張巧英綜述 李本義審校

1. 紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室（浙江 312000）； 2. 廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科

β-腎上腺素能受體與前列腺癌的研究進(jìn)展

張巧英1綜述 李本義2審校

1. 紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室（浙江 312000）； 2. 廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科

前列腺癌是威脅中老年男性健康的常見(jiàn)腫瘤。隨著人民生活水平的提高和人均壽命的延長(zhǎng)，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率和死亡率有逐年上升的趨勢(shì)。在前列腺癌的早期，去勢(shì)或抗雄激素治療有效，約18個(gè)月后，前列腺癌會(huì)進(jìn)展成為去勢(shì)阻抗型，目前沒(méi)有治愈的療法［1］。近年的研究表明，兒茶酚胺類激素激活腎上腺素能受體（AdR），通過(guò)多種信號(hào)傳導(dǎo)方式和機(jī)制在前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中起作用［2-5］。服用β-腎上腺素能受體阻滯劑的高血壓患者前列腺癌發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和死亡率顯著低于未服用人群［6，7］，因此β-腎上腺素能受體阻滯劑有可能起到輔助治療前列腺癌的作用［8］。本文將就β-腎上腺素能受體在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究現(xiàn)狀做一簡(jiǎn)要綜述。

一、前列腺的神經(jīng)源性調(diào)控

前列腺接受來(lái)自下腹神經(jīng)的交感神經(jīng)支配和來(lái)自盆神經(jīng)的副交感神經(jīng)支配，交感神經(jīng)主要分布于前列腺包膜和間質(zhì)的平滑肌部分，副交感神經(jīng)主要分布于前列腺上皮組織。大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放的遞質(zhì)（腎上腺素、去甲腎上腺素）作用于腎上腺素能受體，而副交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放的遞質(zhì)（乙酰膽堿）作用于膽堿能受體。健全的神經(jīng)支配與前列腺平滑肌收縮功能共同維持前列腺的正常生理功能。

腎上腺素能受體是鳥苷酸結(jié)合蛋白（G 蛋白）偶聯(lián)受體的超家族成員，分為α和β兩類，目前已知α受體包括α1（α1A、α1B、α1D）和α2（α2A、α2B、α2D）兩種亞型，β受體包括β1、β2和β3三種亞型。α1和β2受體調(diào)節(jié)平滑肌張力，α1受體介導(dǎo)前列腺平滑肌收縮，β2受體則介導(dǎo)其松弛［3，9］。去甲腎上腺素激活G蛋白偶聯(lián)的α1受體，升高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，激活蛋白激酶C（PKC）和Rho激酶從而引起前列腺平滑肌細(xì)胞的收縮。β2受體引起平滑肌松弛的作用則主要通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶活化后產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷（cAMP），激活蛋白激酶A（PKA）而引起［3］。以前的研究認(rèn)為α1受體與β2受體是獨(dú)立作用的，但最近有研究表明，刺激α1受體也可以通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體激酶-2/3（GRK2/3）導(dǎo)致β2受體磷酸化，降低其敏感性，使其介導(dǎo)平滑肌松弛的作用下降，加強(qiáng)α1受體調(diào)節(jié)的收縮反應(yīng)［3］。在人工培養(yǎng)的前列腺基質(zhì)細(xì)胞中，β2受體通過(guò)升高cAMP及激活K+通道而抑制β1受體激動(dòng)劑引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，從而使前列腺平滑肌松弛［5］。因此，α1和β2受體在人類前列腺中是相互作用的［3］。除α1和β2受體之外，α2受體也可以通過(guò)觸突前抑制的方式抑制神經(jīng)性去甲腎上腺素的釋放，下調(diào)前列腺的神經(jīng)性收縮，而β1和β3受體可能也有調(diào)節(jié)平滑肌松弛的作用［5，9］。

膽堿能受體分為毒蕈堿型（M型）和煙堿型（N型）兩類，煙堿型受體與前列腺收縮無(wú)關(guān)，毒蕈堿受體有多種亞型，在不同物種有所不同。在人類，M1受體位于上皮細(xì)胞上，M2受體位于基質(zhì)，M1和M3受體位于前列腺癌癥細(xì)胞系。最近的一些研究表明，毒蕈堿的受體可以調(diào)節(jié)正常的、良性的和惡性的前列腺增長(zhǎng)。一氧化氮、血管活性腸多肽和（或）神經(jīng)肽Y在某些前列腺傳入神經(jīng)纖維中與膽堿酯酶和（或）乙酰膽堿共存，在前列腺分泌中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［10］。

二、β-腎上腺素能受體的分布及作用

β受體主要分布于心臟、血管與肺組織中，介導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)兒茶酚胺的生理學(xué)效應(yīng)。在一些良性疾病及惡性腫瘤中也有β受體的表達(dá)，包括良性前列腺肥大、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和腸易激綜合征等［3，11-13］。

β1受體主要存在于脂肪組織中。通過(guò)分析34例癌癥惡病質(zhì)組織及對(duì)照組織脂肪細(xì)胞中相關(guān)受體的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)β1受體和激素敏感性脂肪酶（HSL）的mRNA表達(dá)在惡病質(zhì)組織都升高了大約50%，而其他受體如β2、β3受體、α2C受體、利鈉肽受體和胰島素受體的mRNA水平在惡病質(zhì)組織中及對(duì)照組織中持平。惡病質(zhì)組織的β1受體蛋白表達(dá)比癌癥對(duì)照組織增加1.5倍，比良性對(duì)照組織增加3倍，免疫熒光檢測(cè)確認(rèn)其為脂肪細(xì)胞膜蛋白。β1受體表達(dá)增加能激活HSL，提高脂肪分解通路的敏感性，高達(dá)大約50%的HSL蛋白表達(dá)的變化可以用β1受體蛋白表達(dá)的變化來(lái)解釋，而且β1受體蛋白質(zhì)水平和脂肪分解速率呈正相關(guān)。HSL是促進(jìn)癌癥惡病質(zhì)脂解作用的主要原因，增加β1受體表達(dá)可以解釋癌癥惡病質(zhì)患者的HSL功能變化，因此，β1受體激活能加強(qiáng)腫瘤惡病質(zhì)的脂類分解作用［13］。

β2受體是前列腺細(xì)胞中最主要的亞型，PC-3和LNCaP細(xì)胞中，超過(guò)95%的β受體結(jié)合活性通過(guò)β2受體介導(dǎo)［14］。免疫組織化學(xué)染色顯示在良性與惡性前列腺組織中β2受體主要存在于上皮中［4，15］，也有報(bào)道稱β2受體只存在于人類前列腺癌組織中［16］。β2受體是介導(dǎo)兒茶酚胺誘導(dǎo)cAMP變化的主要亞型。在前列腺癌LNCaP細(xì)胞中，對(duì)兒茶酚胺的效力等級(jí)次序是特布他林（3.31nM）＞異丙腎上腺素（8.31nM）＞或=非諾特羅（15nM）=腎上腺素（16.2nM）＞去甲腎上腺素（77.5nM）＞BRL-37344（1000nM）＞多巴酚丁胺（1770nM）＞CGP12177（無(wú)效）。選擇性β2受體拮抗劑ICI118551比選擇性β1受體拮抗劑ICI89406能更強(qiáng)有力地抑制異丙腎上腺素的作用［9］。

β3受體主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞和腸神經(jīng)元中，其中黏膜下神經(jīng)元的β3受體陽(yáng)性率為72%，肌間神經(jīng)元的β3受體陽(yáng)性率為3%。在大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，選擇性β3受體激動(dòng)劑CL316243能減輕芥子油引起的內(nèi)臟痛，此效應(yīng)受生長(zhǎng)激素抑制素-2（SST-2）受體拮抗劑阻斷；而人類選擇性β3受體激動(dòng)劑GW427353能促進(jìn)脂肪細(xì)胞釋放SST2來(lái)減輕人類游離結(jié)腸中電刺激誘發(fā)的神經(jīng)性膽堿能收縮，從而減輕疼痛。據(jù)推測(cè)β3受體可能是一種很有前途的降低腸神經(jīng)元過(guò)度興奮的靶點(diǎn)，GW427353可能是腸易激綜合征患者的有效治療藥物［12］。

三、β2腎上腺素能受體在前列腺癌中的作用及機(jī)制

近年的臨床研究報(bào)告表明腎上腺素能信號(hào)在前列腺癌形成及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了一定的作用。有報(bào)告回顧性分析了43例前列腺癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)腎上腺素能神經(jīng)纖維密集分布于腫瘤及腫瘤周圍的正常組織中，高風(fēng)險(xiǎn)病人（PSA≥10 ng/mL，Gleason score≥7，stage≥T2b）比低風(fēng)險(xiǎn)病人（PSA＜10 ng/mL，Gleason score＜7， stage T1c or T2a）的分布密度更高，而且密度越高，腫瘤增殖指數(shù)越高，且復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的概率越大。在小鼠移植瘤模型中，同時(shí)阻斷β2和β3受體比單獨(dú)阻斷其中一種受體更顯著地抑制腫瘤的進(jìn)展［8］。在前列腺癌LNCaP細(xì)胞中，用β受體激動(dòng)劑使cAMP濃度升高，能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖［9］。大多數(shù)基因表達(dá)譜研究顯示β2受體 mRNA在前列腺癌中表達(dá)增加［15，17］。眾多文獻(xiàn)都報(bào)道前列腺癌細(xì)胞中β2受體的蛋白質(zhì)表達(dá)水平比良性前列腺細(xì)胞顯著增加［4，15］。另外，前列腺癌患者的雄激素水平與β2受體的活性均明顯增高［18］。

β2受體是前列腺癌中與轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)的兩個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子ERG和EZH2的下游目標(biāo)基因。ERG和EZH2通過(guò)直接調(diào)控其啟動(dòng)子活性或通過(guò)表觀遺傳修飾來(lái)抑制β2受體的基因轉(zhuǎn)錄水平［4］。最近報(bào)道在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，ERG顯示出抑制前列腺腔和神經(jīng)內(nèi)分泌分化的作用［19］，提示ERG可能與癌細(xì)胞的去分化相關(guān)。這印證了β2受體和ERG與分化表型分別呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)這個(gè)假設(shè)。EZH2蛋白具有致瘤性質(zhì)，在前列腺癌及乳腺癌中顯著表達(dá)，但其潛在機(jī)制還不清楚。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)EZH2調(diào)控β2受體啟動(dòng)子，抑制受體的表達(dá)，β2受體超表達(dá)則降低EZH2介導(dǎo)的腫瘤形成。組織微陣列分析表明，β2受體在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中低表達(dá)，在臨床上表現(xiàn)為預(yù)后不良，因此有人認(rèn)為β2受體可以作為判斷前列腺癌預(yù)后及侵襲性的生物學(xué)指標(biāo)［4］。進(jìn)一步研究分析后發(fā)現(xiàn)EZH2通過(guò)抑制β2受體從而誘導(dǎo)前列腺上皮至間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化（EMT），而EMT是致瘤活動(dòng)的關(guān)鍵點(diǎn)，有關(guān)β2受體作為前列腺癌中EZH2致瘤通路的新型關(guān)鍵作用點(diǎn)尚需進(jìn)一步研究［20］。

流行病學(xué)調(diào)查表明使用β-受體阻滯劑能提高抗雄治療前列腺癌患者的生存期。在655例前列腺癌患者中，有263人接受雄激素去勢(shì)治療，β-受體阻滯劑服用組的前列腺癌特異性死亡率明顯降低（HR=0.14，95%CI=0.02-0.85，P=0.032），但對(duì)總體死亡率無(wú)影響，也不影響PSA水平、Gleason評(píng)分、臨床診斷分期等，結(jié)果表明在接受去勢(shì)治療的前列腺癌患者中應(yīng)用β受體阻滯劑有一定的臨床價(jià)值，但需更大人群樣本的研究［7］。

精神心理壓力是繼飲食后的第二種能影響前列腺癌演進(jìn)的環(huán)境因素，前列腺癌患者壓力較大且處于焦慮狀態(tài)，而服用β-受體阻滯劑的男性則患前列腺癌的機(jī)率較低。β2受體是受精神壓力誘導(dǎo)的受體之一，有報(bào)道認(rèn)為其表達(dá)與惡性腫瘤密切相關(guān)。β2受體能通過(guò)增加LNCaP和PC3前列腺癌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平和ERK1/2活性來(lái)提高細(xì)胞的增殖性與惡性［18］。通過(guò)組織培養(yǎng)模型、小鼠前列腺異植瘤模型及臨床研究顯示，用腎上腺素刺激、人為施加精神壓力或來(lái)自手術(shù)的壓力均能激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，刺激β-受體而促進(jìn)前列腺癌發(fā)生與發(fā)展，同時(shí)抑制前列腺癌細(xì)胞的凋亡和老化，加速前列腺癌的發(fā)展，并誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移，其效應(yīng)隨循環(huán)血液中腎上腺素水平的升高而增強(qiáng)。精神壓力對(duì)Hi-Myc轉(zhuǎn)基因老鼠中腫瘤發(fā)展的促進(jìn)作用能被β2受體拮抗劑、PKA抑制劑或BAD突變分子阻斷［1， 2， 6］。

β2受體主要通過(guò)G 蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的作用。β2受體是胞膜G蛋白的耦合受體，首先通過(guò)cAMP信號(hào)途徑起作用。配體與β2受體結(jié)合后刺激腺苷酸環(huán)化酶活性，通過(guò)Gαs產(chǎn)生cAMP。在許多前列腺癌細(xì)胞系中已證實(shí)腎上腺素能誘導(dǎo)cAMP［18，21］。大多數(shù)cAMP的影響通過(guò)cAMP依賴蛋白激酶（PKA）介導(dǎo)，使cAMP響應(yīng)元素CREB磷酸化，導(dǎo)致諸如特異性神經(jīng)元烯醇酶/烯醇酶2（ENO2，一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記）和B細(xì)胞/淋巴瘤2（BCL2，編碼一個(gè)抗凋亡蛋白）［22］的表達(dá)。PKA誘導(dǎo)CREB磷酸化可能直接或間接通過(guò)p21-活化的蛋白激酶4（PAK4）和（或）細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）活性實(shí)現(xiàn)。精神壓力也可能通過(guò)BAD（BCL2-associatedagonistof celldeath，BCL2相關(guān)性細(xì)胞死亡激動(dòng)劑）發(fā)生PKA-依賴性磷酸化而提高抗凋亡能力［23］。此外，PKA可能通過(guò)抑制ras同族體成員（RhoA）-Rho-associated PKA（ROCK）途徑導(dǎo)致神經(jīng)突增生［24］。最后，PKA介導(dǎo)腎上腺素能刺激效應(yīng)，通過(guò)PI3K /AKT/ p70S6K / HIF-1α途徑上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平，促進(jìn)HUVEC毛細(xì)管的形成［25］。

但也有研究表明，β2受體的功能與G蛋白無(wú)關(guān)，比如在研究β2受體是否參與調(diào)節(jié)黏著斑重構(gòu)從而促進(jìn)腫瘤遷移的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，β2受體活化后能誘導(dǎo)RhoA的鳥嘌呤核苷酸交換因子p115RhoGEF從細(xì)胞質(zhì)內(nèi)移到細(xì)胞膜上，并與β抑制蛋白-2形成復(fù)合體，同時(shí)RhoA被活化、黏著斑和張力纖維形成增加，說(shuō)明β2受體在細(xì)胞遷移中發(fā)揮重要作用，β抑制蛋白-2可能是G蛋白偶合受體通路之外激活RhoA的關(guān)鍵點(diǎn)［26］。β抑制蛋白-1和-2可以阻斷β2受體與G蛋白偶合。β抑制蛋白還能調(diào)節(jié)活化的β2受體脫敏和胞內(nèi)化。在穩(wěn)定地過(guò)表達(dá)β抑制蛋白-2的LNCaP細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)與β2受體介導(dǎo)的 ERK1/2 活性和細(xì)胞增殖性有關(guān)。另外，β2受體激活后能引起β抑制蛋白-2/ c-Src復(fù)合物的增多，c-Src抑制物則能阻斷這種復(fù)合物的增多并抑制細(xì)胞的增殖，揭示β抑制蛋白-2與精神壓力導(dǎo)致前列腺腫瘤的形成有關(guān)，提供了一個(gè)潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)［18］。另外，有研究發(fā)現(xiàn)在多種人類腫瘤細(xì)胞中，腫瘤遷移促進(jìn)蛋白AGAP2能與β抑制蛋白形成復(fù)合體，提高β2受體在細(xì)胞內(nèi)的回收利用，β2受體激活后AGAP2出現(xiàn)過(guò)表達(dá)，并加強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)ERK激酶的磷酸化，參與腫瘤的演進(jìn)與發(fā)展［27］。

β受體的作用在不同的腫瘤中不盡相同。去甲腎上腺素通過(guò)激活β2受體促進(jìn)乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌細(xì)胞遷徙活動(dòng)；與之相反，胰腺癌細(xì)胞經(jīng)去甲腎上腺素治療卻顯示為遷徙活動(dòng)減少，這個(gè)矛盾的結(jié)果可能與細(xì)胞特異性激活通路的差異有關(guān)［11］。同樣，在前列腺癌中也有不同的結(jié)果。盡管β2受體在惡性腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)是增加的，但它的表達(dá)水平似乎隨著腫瘤的進(jìn)展而下降，在無(wú)瘤生存者中，β2受體與PSA成負(fù)相關(guān)［4］。在轉(zhuǎn)移性前列腺癌，情況更為復(fù)雜，高水平和低水平的β2受體都曾被觀察到［4，15］。大部分文獻(xiàn)報(bào)道前列腺癌β受體活化及表達(dá)增加會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)惡病質(zhì)的發(fā)生等，β受體阻滯劑的使用能降低患癌風(fēng)險(xiǎn)，抑制前列腺癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移［2，6，13，26］，但也有部分文獻(xiàn)報(bào)道得出不同的甚至相反的結(jié)論，如有人分析448例前列腺癌，發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑的使用與患癌危險(xiǎn)性無(wú)關(guān)［7］；EZH2抑制β2受體的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞遷徙能力，β2受體超表達(dá)能阻止腫瘤形成，臨床上β2受體表達(dá)降低與局部腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)［4］。

四、小結(jié)和展望

總之，β受體在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用，但其作用機(jī)制還不完全清楚，有待于進(jìn)一步的研究。臨床證據(jù)表明，使用β受體阻滯劑對(duì)前列腺癌有一定的抑制作用，而β受體阻滯劑是臨床上廣泛應(yīng)用的藥物，具有良好的耐受性。因此，β受體阻滯劑很有潛力作為一種新型的輔助藥物，降低前列腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并抑制前列腺癌進(jìn)展，提高患者的生存期。

致謝：本課題由國(guó)家自然科學(xué)基金資助課題（面上項(xiàng)目#8117247）項(xiàng)目資助

受體， 腎上腺素能β； 前列腺腫瘤； 神經(jīng)

1 Hassan S， Karpova Y， Flores A， et al. PLoS One 2013；8（11）: e78175

2 Kulik G. Asian J Androl 2013； 15（3）: 362-363

3 Hennenberg M， Strittmatter F， Walther S， et al. BJU Int 2011； 108（6）: 922-928

4 Yu J， Cao Q， Mehra R， et al. Cancer Cell 2007； 12（5）: 419-431

5 Haynes JM. Eur J Pharmacol 2007； 570（1-3）: 18-26

6 Hassan S， Karpova Y， Baiz D， et al. J Clin Invest 2013；123（2）: 874-886

7 Grytli HH， Fagerland MW， Foss? SD， et al. Prostate 2013；73（3）: 250-260

8 Magnon C， Hall SJ， Lin J， et al. Science 2013； 341（6142）: 1236361

9 Nagmani R， Pasco DS， Salas RD， et al. Biochem Pharmacol 2003； 65（9）: 1489-1494

10 Ventura S， Pennefather J， Mitchelson F. Pharmacol Ther 2002； 94（1-2）: 93-112

11 Stock AM， Powe DG， Hahn SA， et al. Exp Cell Res 2013；319（12）: 1744-1758

12 Schemann M， Hafsi N， Michel K， et al. Gastroenterology 2010； 138（1）: 266-274

13 Cao DX， Wu GH， Yang ZA， et al. Cancer Sci 2010；101（7）: 1639-1645

14 Ramos-Jimenez J， et al. Biochem Pharmacol 2007； 73（6）: 814-823

15 Ramberg H， Eide T， Krobert KA， et al. Prostate 2008；68（10）: 1133-1142

16 Palm D， Lang K， Niggemann B，et al. Int J Cancer 2006；118（11）: 2744-2749

17 Cerami E， Gao J， Dogrusoz U， et al. Cancer Discov 2012； 2（5）: 401-404

18 Zhang P， He X， Tan J， et al. Oncol Rep 2011； 26（6）: 1471-1477

19 Mounir Z， Lin F， Lin VG， et al. Oncogene 2015； 34（29）: 3815-3825

20 Thompson TC. Cancer Cell 2007； 12（5）: 405-407

21 Kasbohm EA， Guo R， Yowell CW， et al. J Biol Chem 2005； 280（12）: 11583-11589

22 Park MH， Lee HS， Lee CS， et al. Oncogene 2013； 32（19）: 2475-2482

23 Sastry KS， Karpova Y， Prokopovich S， et al. J Biol Chem 2007； 282（19）: 14094-14100

24 Wells CM， Whale AD， Parsons M， et al. J Cell Sci 2010；123（Pt 10）: 1663-1673

25 Park SY， Kang JH， Jeong KJ， et al. Int J Cancer 2011；128（10）: 2306-2316

26 Ma X， Zhao Y， Daaka Y， et al. J Biol Chem 2012； 287（23）: 18925-18936

27 Wu Y， Zhao Y， Ma X， et al. Biochem J 2013； 452（3）: 411-421

（2015-05-21收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.09.016

R737.25