劉春翔，孫亞夫

嬰幼兒面部血管瘤發(fā)病機制的研究進展

劉春翔，孫亞夫

面部血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤之一。該腫瘤具有自行消退的特點，但少數(shù)腫瘤由于生長迅速或位于重要器官，壓迫周圍組織，可引起嚴(yán)重的畸形和功能障礙，甚至威脅生命，必須采取積極的治療措施。迄今為止由于嬰幼兒血管瘤的發(fā)病機制尚不十分清楚，尚無一種方法治療所有類型的血管瘤。作者參考了國內(nèi)外相關(guān)文獻和研究進展，對當(dāng)前血管瘤發(fā)病機制的各類學(xué)說進行綜述。

血管瘤；血管內(nèi)皮生長因子；發(fā)病機制

面部血管瘤是嬰幼兒最常見的軟組織良性腫瘤，男女發(fā)病比例1∶3～5，患病率3%～8%,早產(chǎn)兒或低體質(zhì)量新生兒的發(fā)病率可達22%～30%。血管瘤可以發(fā)生在身體各處，發(fā)生口腔頜面部血管瘤約占全身血管瘤的40%。血管瘤以血管內(nèi)皮細(xì)胞增生為特征，大多可自行消退。臨床病程表現(xiàn)為3個階段，即快速增殖期、消退期、消退完成期。一般1歲以內(nèi)為快速增殖期，有時會延長到出生后18個月內(nèi)，隨后逐漸過渡到消退期。消退的跡象是血管瘤由鮮紅色變成暗紅色或紫色，瘤體張力減低，一般從中央開始向周圍逐漸消退，但是仍有40%～50%的血管瘤消退后遺留各種后遺癥，如皮膚色素沉著或減退、毛細(xì)血管擴張，少數(shù)病例可有皮膚松弛、瘢痕或萎縮等。極少數(shù)血管瘤患者由于生長迅速或位于重要部位，壓迫周圍組織，可引起嚴(yán)重的畸形和功能障礙，甚至威脅生命，對于這類血管瘤必須采取積極的治療措施加速其縮小的進程[1]。嬰幼兒血管瘤的發(fā)病機制尚未完全闡明，隨著近年來的研究不斷進展，很多學(xué)者通過對血管瘤的臨床和實驗研究提出自己的學(xué)說。

1 胚胎及干細(xì)胞異常

1.1 嬰幼兒血管瘤胎盤來源學(xué)說 North等[2]在2000年首次發(fā)現(xiàn)嬰幼兒血管瘤均表達胎盤微血管標(biāo)志物——層粘連蛋白、CD32(又稱FcyRⅡ)、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporter，GLUT)-1、Lewis Y抗原(LeY)。除GLUT-1可以表達與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胎盤滋養(yǎng)層外，其余的標(biāo)志物在正常血管內(nèi)皮細(xì)胞均不表達。免疫組化可以通過這些血管形成標(biāo)志物將血管瘤從其他腫瘤中分離出來。Barnés等[3]運用基因芯片技術(shù)對比胎盤和嬰幼兒血管瘤基因轉(zhuǎn)錄情況，發(fā)現(xiàn)其相似性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他組織和其相關(guān)來源的病變組織，證實了胎盤微血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞具有相似的基因表達譜，共同表達如CD32、LeY、GLUT-1。這一證據(jù)有力地支持了該學(xué)說。

1.2 內(nèi)皮祖細(xì)胞來源學(xué)說 Kleinman等[4]研究發(fā)現(xiàn)血管瘤患兒外周血中的內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量明顯高于正常兒童。內(nèi)皮祖細(xì)胞是出生后有助于血管發(fā)展的血管干細(xì)胞，能夠增殖、遷移并分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，與胚胎組織血管化、器官再生、腫瘤血管生成相關(guān)。Kleinman等[4]研究發(fā)現(xiàn)從血管瘤組織中分離出具有表面標(biāo)志的CD34+CD133+的一個內(nèi)皮祖細(xì)胞子集，是正常對照組的15倍，其血管瘤標(biāo)志物CD32、GLUT-1、層粘連蛋白染色均呈陽性。介導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞轉(zhuǎn)運和血管生成的幾種物質(zhì)如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)A和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)-1α在增殖期血管瘤患者的樣本和外周血中均升高[5],這些研究提示了內(nèi)皮祖細(xì)胞可能是血管瘤的細(xì)胞起源。

1.3 血管瘤干細(xì)胞來源學(xué)說 干細(xì)胞是人體中未分化的細(xì)胞，是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下，可以分化成多種功能細(xì)胞，分布在人體很多組織中，并相伴終生。隨著血管瘤與干細(xì)胞研究的不斷深入，血管瘤中存在干細(xì)胞的證據(jù)不斷增多。Boye等[6]研究發(fā)現(xiàn)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞具有單克隆生長的能力、增殖能力以及高遷移能力，提示血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞可能來源于單個干細(xì)胞或祖細(xì)胞。Yu等[5]發(fā)現(xiàn)分離的血管瘤干細(xì)胞具有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相似的表型，有分化成脂肪細(xì)胞的能力，這也解釋了血管瘤消退期脂肪形成的原因。Khan等[7]從嬰幼兒血管瘤組織中分離出CD133+血管瘤干細(xì)胞，并在實驗室小白鼠身上演示了血管瘤形成、增殖、消退的病理過程。以上諸多證據(jù)提示血管瘤干細(xì)胞可能是嬰幼兒血管瘤的來源。

2 激素及分子水平

2.1 雌激素水平異常 血管瘤女性多見。體外實驗研究證明，雌激素與VEGF聯(lián)合可促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[8]，進而形成血管瘤。另有研究證實，在血管瘤中含有雌激素受體，異常的雌激素與血管瘤中的受體結(jié)合可以上調(diào)VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，形成血管瘤[9]。相反雌激素的拮抗劑他莫昔芬能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[10]?；谝陨涎芯看萍に嘏c血管瘤關(guān)系密切，但它們作用的確切機制尚需進一步研究。

2.2 局部低氧分壓與HIF 缺氧已作為血管增殖發(fā)病機制的一個普遍推動因素，無論是系統(tǒng)性還是局部組織缺氧，都刺激了血管內(nèi)皮前體細(xì)胞的異常增殖。流行病學(xué)研究，低出生體質(zhì)量兒和高齡產(chǎn)婦所生的嬰幼兒在血管瘤的人口中占有相當(dāng)高的比例，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病與血管瘤具有相關(guān)性，可以證實缺氧與血管瘤密切相關(guān)[11]。血管瘤組織上的GLUT-1是缺氧的一個重要傳感器并促進葡萄糖轉(zhuǎn)運。Kleinman等[4]在增殖期血管瘤中檢測出HIF-1α。局部缺氧使得HIF-1α升高，而后者通過上調(diào)VEGF使血管內(nèi)皮祖細(xì)胞完成向新生血管的募集、轉(zhuǎn)移和定植。在血管瘤組織中HIF-1α表達上調(diào)是因為血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞大量增殖卻未形成完整的血管管腔，以至于氧供不足，引起組織缺氧，進而導(dǎo)致其表達上調(diào)，引發(fā)一系列的組織損害，如潰瘍等。缺氧的微環(huán)境導(dǎo)致一些反應(yīng)性細(xì)胞因子的表達上調(diào)，除了HIF-1α外，還有間質(zhì)細(xì)胞源性因子-1α和VEGF，均可促進血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的募集和增殖。

2.3 VEGF VEGF及血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)在血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)中起著重要作用。在血管瘤組織中VEGFR-1表達不平衡，VEGFR-2功能活躍[12]。局部低氧使得HIF-1α升高，可以上調(diào)VEGF。因此，在局部低氧分壓條件下VEGF分泌增加，并與位于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR相結(jié)合，這是組織對缺氧的一種代償機制，通過誘導(dǎo)血管生長而增加氧供?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)促血管生成素-1與血管生成素受體Tie-2的相互作用維持了內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，穩(wěn)定了血管壁。任何原因?qū)е碌腣EGF增加均可促進血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生，破壞內(nèi)皮細(xì)胞之間的正常連接，打破血管生成素與受體相互作用的平衡，導(dǎo)致血管瘤的形成。

2.4 能夠分泌細(xì)胞因子的間質(zhì)細(xì)胞 血管瘤組織中的肥大細(xì)胞不僅分泌促血管瘤生成作用的因子，如VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子、白介素-8，還能分泌抗血管生成作用的α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素及轉(zhuǎn)化生長因子-β等，發(fā)揮促血管生成和抗血管生成的雙重作用[13]，這提示血管瘤可能發(fā)生于血管生成促進和抑制因子之間的失衡，對于核心調(diào)控因子仍在進一步的研究之中。

2.5 影響細(xì)胞凋亡的基因表達異常 細(xì)胞凋亡又稱程序化細(xì)胞死亡，是一種多步驟、多途徑的細(xì)胞死亡程序，受到多種基因蛋白調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2基因可以抑制或阻斷多種組織細(xì)胞的凋亡，所以Bcl-2又稱為凋亡抑制基因。李紅等[14]和黃鶯等[15]采用不同實驗方法研究了血管瘤增殖期與消退期、增殖期與正常皮膚兩者之間Bcl-2變化情況，證實兩者之間Bcl-2有顯著的不同變化，實驗表明在血管瘤的增殖與消退過程中，Bcl-2起著逐漸活躍的作用。細(xì)胞凋亡是典型的生物學(xué)規(guī)律，是血管瘤自行消退的關(guān)鍵因素，Bcl-2參與血管瘤中細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。Dyduch和Okoń[16]研究發(fā)現(xiàn)凋亡基因Bcl-2、p53與血管瘤消退相關(guān)，提示血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可能是血管瘤消退的原因。對于細(xì)胞凋亡基因功能的調(diào)控機制需要進一步的研究。

2.6 β-腎上腺素受體在血管瘤發(fā)生中的作用機制自從報道普萘洛爾可用于治療血管瘤且產(chǎn)生顯著療效后，其治療血管瘤的臨床試驗大量展開，均取得較好的效果，這使普萘洛爾迅速成為目前治療血管瘤的一線藥物。普萘洛爾是一種非選擇性β-腎上腺素受體(β-adrenoreceptor，β-AR)阻斷劑，可阻斷細(xì)胞膜上的β1、β2受體與配體結(jié)合。劉超等[17]推測普萘洛爾對血管瘤的作用是通過首先阻斷血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞上的β1-AR、β2-AR，進而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且普萘洛爾和β2-AR特異性抑制劑明顯強于β1-AR特異性抑制劑[17]。因此，普萘洛爾誘導(dǎo)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的信號通路可能主要是β2-AR而引發(fā)凋亡信號的。

綜上所述，嬰幼兒血管瘤形成包括來源于內(nèi)皮祖細(xì)胞、胎盤微血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管瘤干細(xì)胞等原始細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞基因突變，以及局部缺氧、雌激素水平異常升高、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子活躍、血管生成素與生成素受體平衡被打破、肥大細(xì)胞分泌血管生成促進和抑制因子之間的失衡、細(xì)胞凋亡通路發(fā)生故障等。

嬰幼兒血管瘤的形成是多種因素相互作用的結(jié)果。在諸多因素中胎兒及分娩過程中缺氧、基因蛋白調(diào)節(jié)失控及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)下各種血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子與抑制因子之間失衡具有重要的臨床意義。相信隨著研究的進一步深入，嬰幼兒血管瘤發(fā)病機制會逐漸明了，也會為嬰幼兒血管瘤的治療提供更安全、更簡單、更有效的好方法。

[1]Storch CH,Hoeger PH.Propranolol for infantile haeman-giomas:insights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol,2010，163(2):269-274.

[2]North PE,Waner M,James CA,et al.Congenital nonprogressive hemangioma:a distinct clinicopathologic entityunlike infantile hemangioma[J].Arch Dermatol,2001,137(12):1607-1620.

[3]Barnés CM,Huang S,Kaipainen A,et al.Evidence by molecular profiling for a placental origin of infantile heman-gioma[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(52):19097-19102.

[4]Kleinman ME,Tepper OM,Capla JM,et al.Increased circulating AC133+ CD34+ endothelial progenitor cells in children with hemangioma[J].Lymph Res Biol,2003,1(4):301-307.

[5]Yu Y,Fuhr J,Boye E,et al.Mesenchymal stem cells and adipogenesis in hemangioma involution[J].Stem Cells,2006,24(6):1605-1612.

[6]Boye E,Yu Y,Paranya G,et al.Clonality and altered behavior of endothelial cells from hemangioma[J].J Clin Invest,2001,107(6):745-752.

[7]Khan ZA,Boscolo E,Picard A,et al.Multipotential stem cells recapitulate human infantile hemangioma in immunodeficient mice[J].J Clin Invest,2008,118(7):2592-2599.

[8]Sun ZY,Yang L,Yi CG,et al.Possibilities and potential roles of estrogen in the pathogenesis of proliferation hemangiomas formation[J].Med Hypotheses,2008,71(2):286-292.

[9]江成鴻,莊福連,許東坡,等.雌激素受體、血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子在小兒血管瘤中的表達及意義[J].中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志,2006,12(5):290-292.

[10]Xiao X,Hong L,Sheng M.Promoting effect of estrogen on the proliferation of hemangioma vascular endothelial cells in vitro[J].J Pediatr Surg,1999,34(11):1603-1605.

[11]Praveen V,Vidavalur R,Rosenkrantz TS,et al.Infantile hemangiomas and retinopathy of prematurity:possible asso-ciation[J].Pediatrics,2009,123(3):e484-e489.

[12]Jinnin M,Medici D,Park L,et al.Suppressed NFAT-dependent VEGFR1 expression and constitutive VEGFR2 signaling in infantile hemangioma[J].Nat Med,2008,14(11):1236-1246[13]Tan ST,Wallis RA,He Y,et al.Mast cells and hemangioma[J].Plast Reconstr Surg,2004,113(3):999-1011.

[14]李紅，張瑞蓮,陜聲國,等.血管瘤組織中Bcl-2的表達及其意義[J].武漢大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2005,26(2)：217-219.

[15]黃鶯,王康敏,李恭才,等.嬰幼兒血管瘤組織中Bcl-2和Bax與細(xì)胞凋亡的研究[J].中華小兒外科雜志，2005,26(3)：116-118.

[16]Dyduch G,Okoń K.Proliferation and apoptosis within the oral mucosa "hemangiomas"[J].Pol J Pathol,2000,51(2):93-96.

[17]劉超,劉少華,王麗麗,等.β腎上腺素受體在嬰幼兒血管瘤發(fā)病機制中作用的探討[J].口腔醫(yī)學(xué)，2011,31(7)：434-435.

The research progress of the pathogenesis in infantile hemangioma

LIUChunxiang1,SUNYafu2

(1.Department of Stomatology, People′s Hospital of Guanxian, Guanxian Shandong 252500, China;2.Department of Stomatology, Qianfo Hill Hospital of Shandong Province, Ji’nan Shandong 250014, China)

Hemangiomas are the most common benign vascular tumors of infancy and childhood. As hemangioma could regress spontaneously, it generally do not require treatment unless proliferation interferes with normal function or gives rise to risk of serious malformation and complications unable to resolve without treatment. So far due to the pathogenesis of hemangioma of the infancy and childhood is not very clear, there is no a way to treat all types of hemangioma. This review is on the reference and research progress of the related literature at home and abroad to summarize the current research progress of the pathogenesis of hemangioma.

Hemangioma; Vascular endothelial growth factor (VEGF); Pathogenesis

252500 山東 冠縣，冠縣人民醫(yī)院口腔科(劉春翔)；250014 山東 濟南，山東省千佛山醫(yī)院口腔科(孫亞夫)

R739.8

A

2095-3097(2015)03-0190-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.03.017

2015-03-31 本文編輯：張在文)