林巖松

●述 評(píng)

如何規(guī)范開展131Ⅰ治療

林巖松

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、濾泡癌（FTC）占甲狀腺癌的90%以上，被稱為分化型甲狀腺癌（DTC），這是由于它們?cè)谝欢ǔ潭壬媳Ａ袅思谞钕贋V泡細(xì)胞的功能，如鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）的表達(dá)及攝碘的能力、分泌甲狀腺球蛋白（Tg）的能力、依賴于促甲狀腺激素（TSH）生長(zhǎng)的方式等，這使放射性碘（131Ⅰ）治療、采用Tg監(jiān)測(cè)病情變化以及通過抑制TSH來抑制DTC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移成為可能。

1 131Ⅰ治療DTC的含義

131Ⅰ治療DTC包含兩個(gè)層次：一是采用131Ⅰ清除DTC術(shù)后殘留的甲狀腺組織，簡(jiǎn)稱“清甲”;二是采用131Ⅰ清除手術(shù)不能切除的DTC轉(zhuǎn)移灶，簡(jiǎn)稱“清灶”。

清甲的意義包括以下幾點(diǎn)。①利于術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)，131Ⅰ可清除手術(shù)殘留或無法切除的甲狀腺組織，這樣有利于對(duì)DTC患者進(jìn)行血清Tg監(jiān)測(cè)，并提高131Ⅰ全身顯像診斷攝碘性DTC轉(zhuǎn)移灶的敏感性。②清甲是清灶治療的基礎(chǔ)，有利于術(shù)后131Ⅰ清灶治療。殘余的正常甲狀腺組織對(duì)131Ⅰ攝取要高于DTC病灶，清甲的完成有助于DTC轉(zhuǎn)移灶更有效地?cái)z碘。③有利于DTC術(shù)后的再分期。清甲后的131Ⅰ全身顯像及融合顯像可發(fā)現(xiàn)部分?jǐn)z131Ⅰ的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，并因此改變了DTC的分期和風(fēng)險(xiǎn)分層，為后續(xù)131Ⅰ清灶治療及隨訪計(jì)劃提供指導(dǎo)。④輔助治療潛在的DTC病灶。DTC常具有雙側(cè)、微小多灶性生長(zhǎng)趨勢(shì)、局部潛伏及發(fā)展期長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。清甲治療對(duì)術(shù)后可能殘存的癌細(xì)胞有清除作用，這些情形包括如隱匿于術(shù)后殘留甲狀腺組織中的微小癌病灶、已侵襲到甲狀腺以外的隱匿轉(zhuǎn)移灶、或因病情不允許、或手術(shù)無法切除的潛在DTC病灶等。

2 131Ⅰ治療適應(yīng)證

有關(guān)131Ⅰ治療的適應(yīng)證選擇一直是爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。人們注意到，雖然DTC發(fā)病率逐年增高，但其死亡率始終無明顯變化，因此，在DTC的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中更關(guān)注其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）指南在2009年開始提出DTC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的概念，該分層主要納入了病灶大小、病理亞型、包膜及血管侵犯程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、131Ⅰ治療后顯像等權(quán)重因素。隨著近年來研究證據(jù)的增多，應(yīng)指出在ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的權(quán)重因素之外，患者的一般特征（如年齡、性別）、初始手術(shù)、131Ⅰ治療、TSH抑制治療及腫瘤病理特征和分子特征如BRAF、TERT突變等多種因素均影響著DTC的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有助于制定甲狀腺癌術(shù)后131Ⅰ治療決策，以往該評(píng)估僅從病理學(xué)等靜止性特征判斷風(fēng)險(xiǎn)分層，近年來更趨于強(qiáng)調(diào)結(jié)合分子病理特征（如術(shù)后Tg監(jiān)測(cè)、BRAF、TERT等）及各種治療干預(yù)后的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估等，其中的中高?；颊呒词?31Ⅰ治療的適應(yīng)證。研究顯示，131Ⅰ治療可使高危風(fēng)險(xiǎn)的患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低，而低?；颊邉t無明顯獲益。

在131Ⅰ治療劑量的選擇方面，結(jié)合2012年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Eng J Med）上的兩篇多種新臨床試驗(yàn)及相關(guān)薈萃分析結(jié)果，在非高危患者中更趨于使用低劑量（30mCi）預(yù)防性治療，即用最小的輻射代價(jià)達(dá)到預(yù)防及方便隨診的目的。

3 碘抵抗性DTC

DTC患者即使出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者長(zhǎng)期疾病特異性生存（DSS）率仍可達(dá)23%～37.5%。轉(zhuǎn)移性DTC預(yù)后受復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶大小和多少、干預(yù)治療手段以及轉(zhuǎn)移灶攝碘特征和分子特征等多種因素影響，其中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶不攝碘是患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）10.44]。

手術(shù)無法切除或切除困難而病灶又不攝碘的碘抵抗性DTC（RAIR-DTC）由于治療手段匱乏，病情進(jìn)展快、預(yù)后差，是臨床實(shí)踐面臨的最大困難。通常在TSH＞30μIU/ml刺激狀態(tài)并無外源性碘負(fù)荷干擾的情況下，出現(xiàn)以下情況之一即可判定RAIR-DTC：轉(zhuǎn)移灶在成功清甲后的首次131Ⅰ治療中即表現(xiàn)不攝碘致其無法從后續(xù)131Ⅰ治療中獲益;攝碘性轉(zhuǎn)移灶逐漸出現(xiàn)不攝碘現(xiàn)象并出現(xiàn)病情進(jìn)展;部分轉(zhuǎn)移灶攝碘而部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘且可被氟脫氧葡萄糖（FDG）-正電子發(fā)射體層攝影（PET）或CT等影像學(xué)手段所顯示；攝碘轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)131Ⅰ多次治療后雖然保持?jǐn)z碘能力但仍出現(xiàn)病情進(jìn)展。

RAIR-DTC的誘導(dǎo)分化治療及化療效果欠佳。在開展的多個(gè)MEK抑制劑的臨床試驗(yàn)中，已完成Ⅲ期試驗(yàn)并達(dá)研究終點(diǎn)的用于進(jìn)展性RAIR-DTC的藥物有索拉非尼和樂伐替尼。索拉非尼是RAIR-DTC分子靶向治療領(lǐng)域內(nèi)首個(gè)完成全球多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)其用于進(jìn)展期RAIR-DTC，隨后又在歐洲和日本獲批用于晚期或轉(zhuǎn)移性進(jìn)展期RAIR-DTC這一新適應(yīng)證。

（本文摘自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2014-12-25第40卷48期總第1433期B14版）

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