嚴(yán)曉偉

作者單位：100730中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

降膽固醇治療對心血管事件預(yù)防的有效性和用藥的安全性在大量一級和二級預(yù)防的臨床試驗中已經(jīng)得到充分證實，但國內(nèi)在他汀治療方面的誤區(qū)始終未得到充分澄清。醫(yī)生和患者對降膽固醇治療尤其是他汀類藥物安全性方面的顧慮，仍然是中高?；颊叩兔芏戎鞍啄懝檀迹╨ow density lipoprotein cholesterin，LDL-C）未達(dá)標(biāo)的主要原因。本文結(jié)合最新臨床研究結(jié)果，再談降膽固醇治療的安全性，旨在進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生的治療理念，讓更多的患者真正受益于積極的降膽固醇治療。

1 他汀類藥物對肝臟的影響

他汀治療引起肝酶升高發(fā)生率約為0.5%～2%，這是他汀影響肝臟的最常見表現(xiàn)，呈明顯的劑量依賴性。其發(fā)生機(jī)制以及臨床意義仍不明確。研究提示，肝酶升高是肝臟對膽固醇合成受抑制、血膽固醇水平降低的反應(yīng)，并非藥物的肝毒性；僅在體外實驗室劑量的研究中，大劑量他汀可引起肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。因此，他汀引起肝酶升高不超過正常值上限的3倍，不能認(rèn)為是藥物的肝毒性，應(yīng)在密切觀察肝酶變化的同時繼續(xù)治療；如肝酶升高≥正常值上限的3倍，則應(yīng)減量或停用他汀。

對治療前肝酶輕度升高患者，他汀治療組肝酶水平的變化，與未接受他汀治療的患者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[1]，因此治療前肝酶輕度升高與他汀治療后的肝酶變化并無相關(guān)性。在非酒精性脂肪肝患者，他汀類通過降低肝臟膽固醇合成、抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，反而有利于肝酶下降。對丙肝患者的研究顯示，丙肝抗體陽性與他汀類藥物引起的肝酶升高無相關(guān)性，他汀可以安全地用于病情穩(wěn)定的患者。

他汀治療后出現(xiàn)肝酶明顯升高伴急性膽汁淤積的發(fā)生率不到1‰，可能是他汀在既往肝病的基礎(chǔ)上引起的肝臟急性炎癥性改變。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停用他汀類藥物，并采用保肝治療，多數(shù)患者在對癥治療后癥狀緩解，罕見進(jìn)展為急性肝衰竭。他汀治療中出現(xiàn)急性肝衰竭的發(fā)生率不足1/100 000，其發(fā)生與給藥劑量或他汀的種類并無相關(guān)性，主要決定于患者的易感性，其發(fā)生率并不高于急性肝衰竭的自然發(fā)病率[2]。

2012年美國食品和藥物管理局（FDA）更新了對于他汀安全性的公告，取消常規(guī)肝酶監(jiān)測，但仍建議在他汀治療啟動時及出現(xiàn)肝臟損害癥狀時監(jiān)測肝酶。目前認(rèn)為，肝酶升高不超過正常上限3倍的患者，治療前應(yīng)認(rèn)真評估肝臟病變的活動度以及他汀治療的風(fēng)險/效益比，如果利大于弊，且發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險不大，可以在觀察肝酶的同時慎用他汀。但對于活動性肝病患者，一般不建議使用他汀。

2 他汀類藥物的肌肉毒性

他汀的肌肉毒性表現(xiàn)為單純肌肉不適（肌痛、肌無力）、肌肉不適伴肌酶升高或橫紋肌溶解[肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高超過正常上限的10倍]。他汀引起肌肉損傷的機(jī)制并不明了，與藥物的種類、給藥劑量、患者特征、合并用藥等多種因素相關(guān)。他汀抑制膽固醇合成，影響細(xì)胞膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性；他汀使膽固醇合成的中間產(chǎn)物異戊烯腺嘌呤合成減少，影響肌細(xì)胞的修復(fù)過程；甲羥戊酸的合成受抑使輔酶Q10生成減少，影響呼吸鏈能量的產(chǎn)生；他汀還可通過引起細(xì)胞鈣超載、影響細(xì)胞生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中間產(chǎn)物的合成、阻斷氯離子通道從而抑制肌細(xì)胞膜除極化等引起中毒性肌病。

他汀的肌肉毒性呈非線性劑量依賴性。隨著用藥劑量增加，引起肌肉癥狀和肌溶解的發(fā)生率明顯增加。尤其合并以下危險因素時更易發(fā)生，如高齡（≥80歲）、體格瘦小、肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、休克、圍術(shù)期、合并多種用藥、脂溶性他汀聯(lián)合其他經(jīng)Cyp450 3A4代謝的藥物（如貝特類、抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯抗生素）、肌病病史或肌病家族史。在沒有上述危險因素的患者，罕見他汀引起肌溶解。必須強(qiáng)調(diào)的是，他汀引起單純肌肉不適的發(fā)生率與患者對他汀引起肌病的了解程度相關(guān)，而他汀引起橫紋肌溶解的發(fā)生率約0.1‰，大規(guī)模臨床試驗中致死性肌溶解的發(fā)生率約1/10萬[3]。

另一方面，東方人群對降脂治療肌肉毒性的耐受能力顯著低于西方人群。HPS2研究顯示，辛伐他汀40 mg與煙酸合用，中國患者橫紋肌溶解的發(fā)生率是歐洲患者的10倍[4]。因此，東方人群更適合接受中等強(qiáng)度的他汀治療。對無癥狀的血CK輕度增高可以密切隨訪，并積極排除其他可能引起血CK升高的原因（如體力活動、風(fēng)濕免疫?。粚Τ霈F(xiàn)肌肉癥狀的患者，應(yīng)注意有無尿色變深，并常規(guī)測定血CK水平，如CK正常且患者能夠耐受，可以繼續(xù)服藥，定期復(fù)查；如CK≥正常上限的5倍應(yīng)停藥。如發(fā)生嚴(yán)重橫紋肌溶解、急性腎功能衰竭，在停藥同時應(yīng)積極對癥治療，必要時予血液透析治療。

3 他汀治療與新發(fā)糖尿病

JUPITER試驗[5]在高敏C反應(yīng)蛋白升高、基線LDL-C平均水平108 mg/dl的患者，采用瑞舒伐他汀將LDL-C降低至55 mg/dl，心血管主要終點和全因死亡顯著降低，但治療組和安慰劑對照組新發(fā)糖尿病的比例分別為3.0%和2.4%（P=0.01）。由此引起人們對他汀治療后糖尿病發(fā)病風(fēng)險的關(guān)注。Sattar等[6]的薈萃分析顯示，他汀長期治療引起新發(fā)糖尿病增加9% ～12%。進(jìn)一步分析表明，他汀誘發(fā)的糖尿病與患者年齡呈顯著的正相關(guān)，而與他汀的種類無顯著相關(guān)，脂溶性和水溶性他汀治療使糖尿病發(fā)病的危險分別增加10%和8%。Sattar等[6]的分析還顯示，225例高危心血管病患者接受他汀治療4年，增加1例新發(fā)糖尿病的發(fā)生，同時減少5.4例心肌梗死或冠心病死亡的發(fā)生，如果同時考慮他汀治療對卒中和血運重建的有益影響，每增加1例新發(fā)糖尿病的同時，大約減少9例心腦血管聯(lián)合終點的發(fā)生。

他汀引起糖尿病的機(jī)制尚不明確?？赡艿臋C(jī)制有：膽固醇代謝的中間產(chǎn)物如類異戊二烯和輔酶Q10的合成受抑，而類異戊二烯通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運子4的表達(dá)增加組織對葡萄糖的攝取，輔酶Q10參與胰島β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素過程中能量的供應(yīng)；有研究顯示，他汀還抑制細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)運子4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜；他汀治療通過抑制脂肪細(xì)胞分化促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生和進(jìn)展等。

2012年美國FDA建議修改他汀說明書，增加他汀治療升高空腹血糖和糖化血紅蛋白水平的聲明，聲明指出，他汀增加新發(fā)糖尿病是他汀的類效應(yīng)，與他汀降脂療效和他汀種類無關(guān)；同時指出，盡管他汀治療存在對糖代謝的潛在不良影響，但同時強(qiáng)調(diào)“他汀的心血管獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越引起糖尿病發(fā)病增加的微小風(fēng)險”。

鑒于LDL-C在動脈粥樣硬化發(fā)生中的作用，以及降低LDL-C所帶來的明確心腦血管獲益，LDL-C是目前調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，各國指南均推薦根據(jù)患者的危險分層采用分級的LDL-C治療目標(biāo)，并強(qiáng)調(diào)對不同心血管危險度的患者均應(yīng)使LDL-C水平達(dá)標(biāo)。綜上所述，無論針對何種危險程度的患者，在LDL-C水平達(dá)標(biāo)之前，不應(yīng)該因為顧忌他汀治療的糖尿病風(fēng)險而影響他汀類藥物的使用以及LDL-C水平的達(dá)標(biāo)。

4 他汀治療與認(rèn)知功能改變

多年來，美國FDA一直關(guān)注他汀對認(rèn)知功能損害的報道，F(xiàn)DA回顧了記錄有他汀所致不良反應(yīng)報告的數(shù)據(jù)庫以及包括認(rèn)知功能評估的他汀臨床試驗，顯示有關(guān)失憶、健忘和思維混亂的報道見于幾乎所有他汀治療的過程中和各個年齡組。2012年美國FDA建議更改多個他汀說明書中有關(guān)他汀影響認(rèn)知功能的聲明，指出使用他汀可能增加認(rèn)知功能減退的發(fā)生率。盡管如此，很多學(xué)者認(rèn)為FDA的這一建議缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，僅依據(jù)回顧性隊列研究、小型臨床試驗和病例報道，而在大規(guī)模臨床試驗中并未得到證實。

PROSPER研究前瞻性設(shè)計并觀察了普伐他汀（40 mg/d）長期治療對老年認(rèn)知功能的影響[7]。該研究共入選5 804名74～82歲的老年受試者，每9個月評估1次認(rèn)知功能（采用斯特魯色詞檢驗、字母數(shù)字代碼檢驗、圖片即時和延遲測試等標(biāo)準(zhǔn)評估方法），平均隨訪42個月。結(jié)果顯示，隨時間推移，患者認(rèn)知功能減退的程度在普伐他汀治療組和安慰劑組并無差異。并且，普伐他汀組發(fā)生失憶或思維混亂等不良事件并不多于安慰劑組。在2015歐洲心臟病學(xué)會年會上公布的對IMPROVE IT研究的后續(xù)分析顯示，在平均隨訪長達(dá)7年過程中，治療后LDL-C水平在30 mg/dl以下、30 ～ 49 mg/dl、50 ～ 69 mg/dl和≥70 mg/dl的患者，其認(rèn)知功能受損/異常的發(fā)生率分別為2.1%、2.5%、2.9%和2.3%（P=0.97）。

總之，在現(xiàn)階段他汀廣泛應(yīng)用的情況下，有必要關(guān)注長期的降低膽固醇對認(rèn)知功能的影響。但從現(xiàn)有證據(jù)看，降膽固醇治療與認(rèn)知功能改變的相關(guān)性并不明確，至少不應(yīng)該作為影響他汀治療的理由之一，尤其是在心血管事件發(fā)病的高?；颊摺?/p>

5 他汀治療與癌癥發(fā)病

PROSPER試驗前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，證實普伐他汀40 mg的長期治療顯著降低心血管聯(lián)合終點（危險比0.85，P=0.014），而新發(fā)癌癥的發(fā)生率在普伐他汀組較安慰劑組顯著增加（危險比1.25，P=0.020），癌癥死亡的發(fā)生率呈增加趨勢（危險比1.28，95%CI：0.97 ～1.68，P=0.081）。

此后，幾項大規(guī)模的薈萃分析針對他汀治療對腫瘤發(fā)病和死亡的影響進(jìn)行了深入的分析。膽固醇治療試驗協(xié)作組[8]對26項隨機(jī)臨床試驗、約17萬例患者的薈萃分析顯示，無論常規(guī)還是強(qiáng)化他汀長期治療均不增加癌癥的發(fā)病或死亡風(fēng)險，即使在LDL-C降低至2 mmol/L以下的患者也未顯示癌癥風(fēng)險增加。Hippisely等的一項前瞻性、開放性、隊列研究（2010年），納入了英國368家全科醫(yī)院的2 004 692例患者，結(jié)果顯示各種他汀治療都與胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、腎癌、乳腺癌或前列腺癌發(fā)病的風(fēng)險無顯著相關(guān)性。IMPROVE IT試驗[9]對18 144例急性冠狀動脈綜合征患者隨訪7年，在強(qiáng)化他汀治療的基礎(chǔ)上患者隨機(jī)分組接受依折麥布或安慰劑治療。治療組和安慰劑組LDL-C平均水平分別為69.5 mg/dl和53.7 mg/dl，隨訪中累計的癌癥病死率在依折麥布和安慰劑治療組均為10.2%（P=0.57）。

僅PROSPER試驗提示他汀與腫瘤發(fā)病之間的相關(guān)性，但在絕大多數(shù)隨機(jī)、雙盲的臨床試驗和隨后的大規(guī)模薈萃分析中均未得到證實。因此，根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果可以基本否定他汀治療的致腫瘤作用。但目前的大規(guī)模臨床試驗仍然在關(guān)注將LDL-C進(jìn)一步降低的情況下對腫瘤發(fā)病的影響，尤其PCSK9抑制劑治療使LDL-C的平均水平長期維持至50 mg/dl以下的安全性，仍需要在未來長期的臨床試驗中得到證實。

6 小結(jié)

長期以來，降膽固醇治療的安全性被過分強(qiáng)調(diào)。相對于治療帶來的顯著心腦血管獲益，現(xiàn)有的以他汀為主的降膽固醇藥物，在中等強(qiáng)度治療劑量下對絕大多數(shù)患者來說不良反應(yīng)發(fā)生率低，藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見，具有很高的安全性。臨床上應(yīng)著重強(qiáng)調(diào)治療使不同危險分層患者的LDL-C達(dá)標(biāo)。只是在高齡、嚴(yán)重肝腎功能不全、多種合并用藥、肌病病史及家族史或他汀聯(lián)合煙酸/貝特的患者，應(yīng)注意選擇合適的他汀并避免大劑量給藥。