蘇晞 張勁林

利用射頻能源進行心房顫動(房顫)導(dǎo)管消融是一項成熟的治療技術(shù)，其療效(尤其對于陣發(fā)性房顫)逐漸得到認可。但與陣發(fā)性室上性心動過速射頻消融相比，其繁瑣的手術(shù)操作、相對漫長的學(xué)習曲線及一定比例的并發(fā)癥限制了該項技術(shù)的推廣。近年來，將冷凍能源及專門設(shè)計的球囊導(dǎo)管應(yīng)用于肺靜脈隔離成為房顫治療領(lǐng)域的一項新技術(shù)，在全世界范圍應(yīng)用近4 萬例［1］，國內(nèi)目前尚處于起步和推廣階段。本文重點對冷凍球囊應(yīng)用進展及臨床評價進行綜述。

1 冷凍球囊進行肺靜脈隔離的有效性與安全性

冷凍球囊消融的能源和射頻消融完全相反，其原理是將裝有液態(tài)制冷劑的球囊導(dǎo)管引入目標消融部位，利用制冷劑降低病變部位溫度，“凍死”細胞組織。研究表明，與射頻能源相比，冷凍消融技術(shù)不破壞正常組織結(jié)構(gòu)，保留了組織細胞的超微結(jié)構(gòu)，同時減少心內(nèi)膜表面的損傷和附壁血栓形成，因而理論上大大減少了血栓形成、肺靜脈狹窄、心房食管瘺的風險［2］。冷凍能源與射頻能源相比另一優(yōu)勢在于:在冷凍消融過程中，球囊導(dǎo)管頭端黏附于消融組織上，不會發(fā)生導(dǎo)管移位，提高了術(shù)中消融安全性。

2013 年JACC 雜志同期連續(xù)刊登了2 項關(guān)于冷凍消融的重要臨床研究結(jié)果。Vogt 等［3］對605 例房顫患者應(yīng)用冷凍球囊隔離肺靜脈后進行了(33.4 ±17.3)個月的長期隨訪，對于隨訪時間超過12 個月的患者，初次消融后有61.6%患者在3 個月空白期后無房顫發(fā)作。這表明冷凍球囊治療房顫的遠期成功率與文獻報道的射頻消融效果相當［4］。STOP-AF 試驗［5］是一項前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究，比較冷凍球囊行肺靜脈隔離與抗心律失常藥物治療陣發(fā)性房顫的安全性和有效性。245 例陣發(fā)性房顫患者隨機分配到冷凍消融組(163 例)和藥物治療組(82 例)，在12 個月的隨訪后，冷凍消融組69.9%患者無房顫復(fù)發(fā)，而藥物治療組僅7.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.001);冷凍消融組3.1%患者發(fā)生肺靜脈狹窄，1 例發(fā)生手術(shù)相關(guān)性卒中事件，11.2%患者發(fā)生膈神經(jīng)麻痹，其中大部分(86.2%)患者于術(shù)后12 個月自行恢復(fù)。該研究證實，對于陣發(fā)性房顫患者，冷凍球囊消融是一種安全有效的治療方式。

在一篇納入了23 項研究的薈萃分析中［6］，共1221 例患者行冷凍消融，肺靜脈隔離率達98.8%。共519 例患者有術(shù)后12 個月隨訪結(jié)果，房顫無復(fù)發(fā)率為72.63%。1349 例術(shù)中膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率為6.38%，絕大多數(shù)自行恢復(fù)，僅0.37%的患者持續(xù)超過1 年。其他少見并發(fā)癥還包括心臟壓塞(0.57%)、血栓栓塞(0.57%)、癥狀性肺靜脈狹窄(0.17%)等。除膈神經(jīng)麻痹外，其余并發(fā)癥的發(fā)生率不高于文獻報道的房顫射頻消融并發(fā)癥發(fā)生率［7-8］。該薈萃分析中無心房食管瘺報道，但隨后世界范圍內(nèi)陸續(xù)已有5 例心房食管瘺報道。Stckigt 等［9］報道了3 例，這3 例來自不同中心，1 例使用第1 代球囊，2 例使用第2 代球囊。3 例均于確診后搶救無效死亡。Fürnkranz 等［10］研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用第2 代冷凍球囊消融后19%患者在內(nèi)窺鏡下可見食管不同程度的損傷。食管內(nèi)溫度低于12 ℃對預(yù)測食管損傷的敏感性達100%。實踐中，射頻消融術(shù)者為減輕食管損傷可以靈活選擇消融位點及控制心房后壁消融功率，而冷凍球囊則是以肺靜脈口全程貼靠良好為前提，反而對食管損傷是一種“全或無”的方式，對不同部位的損傷程度難以調(diào)控。因此，應(yīng)充分認識到心房食管瘺也完全可能出現(xiàn)在冷凍消融術(shù)后。和射頻消融一樣，術(shù)中食管溫度監(jiān)測、術(shù)后食管保護(藥物及飲食)等措施對預(yù)防這一致命并發(fā)癥非常重要。

冷凍消融最常見并發(fā)癥為膈神經(jīng)麻痹，絕大多數(shù)膈神經(jīng)麻痹為可逆性［6］。為了降低膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率，對于所有右側(cè)肺靜脈的消融，應(yīng)在上腔靜脈右膈神經(jīng)走行區(qū)持續(xù)起搏，同時利用X 線影像或腹部跳動感實時監(jiān)測膈神經(jīng)是否受損。筆者的經(jīng)驗是右側(cè)肺靜脈隔離時一旦出現(xiàn)膈肌跳動減弱，而不是消失，需立即停止消融。Lakhani 等［11］用體表特殊設(shè)計電極記錄膈肌運動電位圖，在冷凍消融過程中膈肌未發(fā)生麻痹的患者其運動電位圖振幅均無明顯變化，而發(fā)生膈肌麻痹患者其運動電位圖振幅均下降超過35%，該研究認為記錄膈肌運動電位圖可以更早期更敏感地發(fā)現(xiàn)和預(yù)防膈肌麻痹的發(fā)生。

2 冷凍球囊器械的選擇及進展

應(yīng)用于房顫肺靜脈隔離的冷凍球囊(Arctic Front 導(dǎo)管，美敦力)打破了傳統(tǒng)環(huán)肺靜脈“逐點式消融”的禁錮，通過球囊充氣完全封堵肺靜脈口血流后釋放液化氧化亞氮行冷凍治療，理論上單次消融就可以產(chǎn)生環(huán)形消融徑線，且可以通過置入導(dǎo)管頭端的Achieve 環(huán)狀標測導(dǎo)管實時觀察肺靜脈電位變化，及時判斷肺靜脈隔離的終點。目前，Arctic Front冷凍球囊有23 mm 與28 mm 兩種不同直徑可供選擇。由于冷凍球囊成功隔離肺靜脈的最重要前提是完全阻塞靶肺靜脈血流，因此不難理解，若球囊直徑過小，必然消融徑線偏內(nèi)，所包含的肺前庭組織少而降低手術(shù)成功率，且因為冷凍過深增加了肺靜脈狹窄、膈神經(jīng)麻痹和食管損傷的概率。一項薈萃分析顯示，選用23 mm 球囊相對于28 mm 球囊增加了膈神經(jīng)麻痹的發(fā)生風險(12.37% 比3.53%%，P =0.0001)［6］。在Vogt 等［3］的研究中，為達到滿意的肺靜脈隔離效果，47.7%患者聯(lián)合應(yīng)用了23 mm 和28 mm 球囊，但這明顯增加了手術(shù)成本，尤其在中國患者經(jīng)濟條件有限的情況下更難以實行。筆者所在中心目前已經(jīng)完成冷凍消融術(shù)140 余例，除了早期學(xué)習曲線階段外，基本所有病例均使用28 mm 球囊，肺靜脈隔離率高達99%。因此，“單大球囊”策略可適用于絕大多數(shù)患者的肺靜脈隔離。

目前，國內(nèi)采用的Arctic Front 為第1 代冷凍球囊，而歐美國家已經(jīng)開始應(yīng)用第2 代冷凍球囊(Arctic Front Advance)。與第1 代冷凍球囊相比，第2 代冷凍球囊在器械設(shè)計方面的主要改進為球囊表面有效冷源釋放面由帶狀面變?yōu)榘肭蛎?，使得整個球囊遠端均勻制冷，增加了球囊有效冷凍面與肺靜脈口部組織的接觸面積，從而更加有效地完成肺靜脈隔離，提高冷凍療效。Fürnkranz 等［12］比較了兩代球囊的冷凍消融效果。60 例采用第1 代球囊，30 例采用第2代球囊。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第2 代球囊明顯改善肺靜脈電隔離成功率(84% 比51%，P ＜0.001)、縮短手術(shù)時間［(98 ±30)min比(128 ±27)min，P ＜0.001］和透視時間［(13.4 ±5.3)min 比(19.5 ±7.4)min，P =0.001］。Metzner 等［13］報道了第2 代冷凍球囊治療房顫的研究結(jié)果，共入選50 例患者，其中陣發(fā)性房顫36 例，短程持續(xù)房顫(小于3 個月)14 例，均使用28 mm 第2 代單球囊隔離肺靜脈，99%患者肺靜脈隔離成功，僅1 例出現(xiàn)膈神經(jīng)麻痹，術(shù)后12 個月隨訪［平均(440 ±39)d］，80%患者維持穩(wěn)定竇性心律。這一結(jié)果優(yōu)于其他文獻報道的第1 代冷凍球囊治療結(jié)果［3，5］。

當然，第2 代冷凍球囊在提高冷凍效率的同時不可避免地也增加了周圍組織(食管和膈神經(jīng)等)損傷的概率，其安全性仍需關(guān)注，特別是膈神經(jīng)麻痹。Fürnkranz 等［14］研究比較了第1、2 代冷凍球囊膈神經(jīng)麻痹的發(fā)生率及恢復(fù)情況，共360 例患者，第1 代球囊組106 例，第2 代球囊組254 例，兩組患者膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但第2 代球囊膈神經(jīng)麻痹恢復(fù)時間［(259 ±137)d］明顯長于第1 代［(29 ±11)d］;第1 代球囊右下肺靜脈冷凍時無膈神經(jīng)麻痹，而第2 代球囊冷凍右下肺靜脈時膈神經(jīng)麻痹率為4.3%。發(fā)生膈神經(jīng)麻痹患者的冷凍次數(shù)第2 代球囊明顯低于第1 代［(1.1 ±0.4)次比(3.5 ±2.1)次］。

3 射頻消融與冷凍消融選擇策略

冷凍球囊設(shè)計目的是提高肺靜脈隔離效率，其理論上的高效性和安全性不可避免地挑戰(zhàn)了逐點進行的環(huán)肺靜脈射頻消融技術(shù)的地位。到底哪項技術(shù)更具優(yōu)勢?國外已進行了多項臨床研究回答這一問題。Schmidt 等［15］開展的一項多中心、前瞻性注冊研究，比較了射頻消融和冷凍消融治療陣發(fā)性房顫的效果。該研究入選2007 年1 月至2011 年8月德國55 家電生理學(xué)中心共3775 例陣發(fā)性房顫患者，按消融能源分為射頻消融組(2870 例)和冷凍消融組(905 例)，兩組基線臨床參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果顯示，兩組肺靜脈隔離率(射頻組97.6%，冷凍組97.5%)和手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;X 線透視時間和消融時間冷凍組均長于射頻組;總體并發(fā)癥兩組患者相同(射頻組4.6%，冷凍組4.6%)，但膈神經(jīng)麻痹率冷凍組高于射頻組(2.0% 比0.0%，P ＜0.001)，其他并發(fā)癥情況射頻組高于冷凍組(4.6%比2.7%，P ＜0.05)。該研究進行的是第1 代冷凍球囊和非壓力監(jiān)測消融導(dǎo)管的對比，且未給出兩組間長期隨訪房顫復(fù)發(fā)率的差別。Jourda 等［16］對新型壓力監(jiān)測導(dǎo)管和第2 代冷凍球囊治療陣發(fā)性房顫的療效進行了單中心、前瞻性對比研究。共納入150 例患者，均分為壓力監(jiān)測導(dǎo)管射頻消融組和第2 代冷凍球囊組，兩組患者臨床基線指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義;手術(shù)時間射頻組顯著短于冷凍組［(110.7 ±32.5)min 比(134.5 ±48.3)min，P ＜0.001］;X 線透視時間射頻組明顯短于冷凍組［(21.5 ± 8.5)min 比(25.3 ±9.9)min，P ＜0.017］;兩組患者手術(shù)并發(fā)癥情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義;隨訪12 個月，兩組患者房顫復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(14.7%比12.0%，P =0.682)。這項研究可以說是射頻消融和冷凍消融各自領(lǐng)域內(nèi)最先進“武器”效果的正面“PK”。值得注意的是，該研究所在中心術(shù)者有極其豐富的房顫射頻消融和三維標測經(jīng)驗。筆者亦有體會，對于成熟的房顫三維射頻消融術(shù)者，冷凍球囊和壓力導(dǎo)管比較優(yōu)勢并不明顯，但對于未過學(xué)習曲線或不能熟練進行三維標測的術(shù)者，冷凍技術(shù)因其學(xué)習曲線短，操作流程簡單或能凸顯其優(yōu)勢。

目前，在歐洲多家中心進行的The FIRE AND ICE 研究［17］是一項前瞻性、隨機對照、開放、雙盲及非劣性研究，該研究將冷凍消融和射頻消融治療陣發(fā)性房顫的療效及安全性進行全方位對比，相信該研究結(jié)果的揭曉將對陣發(fā)性房顫的治療方式選擇起重要指導(dǎo)作用。

4 冷凍消融治療房顫術(shù)后復(fù)發(fā)

與射頻消融一樣，冷凍球囊治療房顫也要面對術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的問題。Vogt 等［3］對306 例房顫患者的隨訪結(jié)果顯示，冷凍消融術(shù)后12 個月內(nèi)復(fù)發(fā)率是12 個月后復(fù)發(fā)率的2 倍(22.4%比10.6%)。Packer 等［5］報道STOP-AF 試驗結(jié)果亦提示，冷凍消融治療房顫患者術(shù)后12 個月內(nèi)成功率急劇下降。Neumann 等［18］報道163 例陣發(fā)性房顫患者單次冷凍消融治療后隨訪5 年，成功率為53%，而術(shù)后12 個月內(nèi)復(fù)發(fā)明顯，這與射頻消融治療房顫的隨訪結(jié)果相似。該研究表明，左心房內(nèi)徑是預(yù)測冷凍球囊治療陣發(fā)性房顫患者失敗的主要預(yù)測因素，左心房擴大復(fù)發(fā)風險是正?；颊叩?.8 倍。因此，左心房內(nèi)徑值應(yīng)作為篩選冷凍消融治療的重要參數(shù)。

Conte 等［19］對連續(xù)29 例行冷凍消融復(fù)發(fā)的患者行再次射頻消融治療，平均每例患者有(2.45 ±0.7)個肺靜脈恢復(fù)傳導(dǎo)，再次消融后隨訪(20.2 ±10.7)個月，55%患者無復(fù)發(fā)，另有31%患者應(yīng)用消融前無效的抗心律失常藥物可有效控制房顫發(fā)作。僅1 例患者發(fā)生心臟壓塞，說明冷凍消融復(fù)發(fā)患者再次行射頻消融是安全有效的。Pokushalov 等［20］將首次射頻消融后復(fù)發(fā)擬行再次手術(shù)的陣發(fā)性房顫患者，隨機分為再次射頻消融組和冷凍消融組，隨訪12 個月發(fā)現(xiàn)再次射頻組58%患者無房顫復(fù)發(fā)，成功率高于冷凍消融組(43%)，作者認為射頻導(dǎo)管操作靈活，易于到位的特點對尋找及封閉肺靜脈環(huán)上“gap”較冷凍球囊更具優(yōu)勢，因此對復(fù)發(fā)病例應(yīng)首選射頻消融。

Fürnkranz 等［21］對26 例復(fù)發(fā)患者共97 支肺靜脈進行分析。各個肺靜脈恢復(fù)傳導(dǎo)情況如下:右下肺靜脈79%，左下肺靜脈79%%，左上肺靜脈63%，右上肺靜脈46%。下肺靜脈恢復(fù)比例(前壁85%，后壁77%)明顯高于上肺靜脈(前壁42%，后壁31%)，肺靜脈前壁最易恢復(fù)部位為左肺靜脈前壁和心耳間的嵴部(81%)。Ghosh 等［22］對連續(xù)51 例冷凍消融術(shù)后復(fù)發(fā)患者再次射頻消融進行評估，199 支肺靜脈中有91 支恢復(fù)傳導(dǎo)，其中最?；謴?fù)部位為右下肺靜脈前壁、左肺靜脈前壁和心耳間的嵴部，對首次冷凍消融相關(guān)參數(shù)進行多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，球囊復(fù)溫時間(ballon warming time)、肺靜脈直徑大小和肺靜脈堵塞積分是肺靜脈恢復(fù)傳導(dǎo)的獨立預(yù)測因子，其中球囊復(fù)溫時間是最重要的預(yù)測因素，球囊復(fù)溫時間延長不僅是有效冷凍的標志，本身也能夠加強冷凍損傷效果。筆者所在中心也發(fā)現(xiàn)，在冷凍消融復(fù)發(fā)患者中，最常見的肺靜脈“gap”位于右下肺靜脈;右下肺靜脈冷凍可以根據(jù)肺靜脈具體解剖特點選擇“曲棍球式”“下拉式”或“大環(huán)式”操作技巧。盡管如此，右下肺靜脈隔離目前依然是冷凍球囊技術(shù)的難點和薄弱環(huán)節(jié)。

5 冷凍消融技術(shù)的局限性

目前，冷凍消融的主要局限在于適應(yīng)證偏窄，由于冷凍球囊導(dǎo)管是專門針對肺靜脈解剖結(jié)構(gòu)而設(shè)計，主要用于肺靜脈隔離。對合并有典型心房撲動、非肺靜脈起源觸發(fā)灶(如上腔靜脈、冠狀靜脈竇口等)的陣發(fā)性房顫患者，只能采用其他消融導(dǎo)管進行消融，這將額外增加手術(shù)成本和患者負擔。由于球囊難以像常規(guī)消融導(dǎo)管一樣完成逐點成線的線性消融和碎裂電位消融，所以不適宜行心房基質(zhì)改良，對于持續(xù)性房顫及部分陣發(fā)性房顫單獨使用冷凍消融療效有限。Jackson 等［23］對200 例冷凍消融治療房顫患者隨訪12 個月顯示，陣發(fā)性房顫成功率顯著高于持續(xù)性房顫(70% 比59%)。另一項研究對63 例房顫患者行冷凍消融隨訪2 年結(jié)果亦顯示持續(xù)性房顫成功率顯著低于陣發(fā)性房顫(36.4%比72.2%，P=0.012)［24］。因此，筆者認為目前階段冷凍消融主要適應(yīng)證還是針對陣發(fā)性房顫患者。

6 結(jié)語

冷凍消融技術(shù)具有操作簡單，學(xué)習曲線短，術(shù)中患者痛苦小及安全性高等優(yōu)點，在國內(nèi)有較光明的應(yīng)用前景。相比于醫(yī)療大中心成熟的射頻消融技術(shù)，冷凍消融未來更適合在基層醫(yī)院推廣，越來越多的國內(nèi)醫(yī)院已開始嘗試該項技術(shù)。相信隨著技術(shù)的成熟和推廣，冷凍消融將承擔起中國房顫消融技術(shù)的普及任務(wù)。但同時也要開展針對中國患者的相關(guān)臨床研究，包括遠期安全性、療效、風險效益比等方面的評價。

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