劉存旭 藍(lán)珂

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艾滋病免疫重建炎性綜合征合并結(jié)核病患者的臨床特點(diǎn)及處理

劉存旭 藍(lán)珂

人類(lèi)獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)患者在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretrovival therapy，HAART)過(guò)程中發(fā)生免疫重建炎性綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)的同時(shí)合并結(jié)核病常見(jiàn)，但臨床缺乏典型特征。為提高認(rèn)識(shí)，本研究收集2009年1月至2011年3月廣西龍?zhí)夺t(yī)院收治的艾滋病患者IRIS合并結(jié)核病42例的臨床資料，以探討其臨床特點(diǎn)及處理措施。

資料和方法

一、一般資料

我院2009年1月至2011年3月因機(jī)會(huì)性感染住院的艾滋病患者121例，男98例，女23例，年齡21～70歲，平均年齡(40.1±12.3)歲。121例患者CD4+T淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱(chēng)“CD4+細(xì)胞”)均低于200個(gè)/μl，其中低于50個(gè)/μl者103例。HAART前經(jīng)檢查排除有現(xiàn)患結(jié)核病的患者，HAART后發(fā)生IRIS 79例，IRIS發(fā)生率為65.3%(79/121)；其中合并結(jié)核病42例，肺部真菌感染11例，肺部細(xì)菌感染11例，耶氏孢子菌肺炎5例，帶狀皰疹7例，巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎3例。結(jié)核病發(fā)生率為34.7%(42/121)，42例均有肺內(nèi)結(jié)核，同時(shí)合并頸淋巴結(jié)結(jié)核6例。42例中男31例，女11例，年齡24～65歲，平均(39.3±10.5)歲；性途徑感染35例，靜脈吸毒感染3例，感染途徑不明4例；農(nóng)民34例，無(wú)業(yè)4例，工人2例，退休2例。42例中誤診為肺部真菌感染13例，細(xì)菌性肺炎10例，肺部腫瘤3例；誤診時(shí)間為2～3周。

二、艾滋病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

人類(lèi)獲得性免疫缺陷病毒(HIV)抗體確認(rèn)試驗(yàn)陽(yáng)性，合并有艾滋病機(jī)會(huì)性感染或CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μl，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《艾滋病診療指南》中的“HIV/AIDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)”[1]。

三、IRIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

IRIS的診斷無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，主要靠臨床診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在HAART過(guò)程中發(fā)生的不典型炎癥反應(yīng)，或者治療相關(guān)的疾病加重，排除機(jī)會(huì)性感染及藥物不良反應(yīng)，伴有CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)上升，血漿HIV RNA載量下降10倍以上。French等[2]制定的標(biāo)準(zhǔn)是目前采用較多且影響力較大的標(biāo)準(zhǔn)。

四、結(jié)核病的診斷

痰涂片或肺泡灌洗液抗酸桿菌涂片陽(yáng)性、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性、支氣管或肺部組織病理結(jié)果證實(shí)為結(jié)核病變，具有以上任何一項(xiàng)可以確診為肺結(jié)核患者[3]。痰菌陰性、組織病理陰性者，可以通過(guò)以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)典型的肺結(jié)核癥狀和胸部X線表現(xiàn)；(2)抗結(jié)核治療有效；(3)排除其他非結(jié)核性肺部疾?。?4)結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗(yàn)(PPD)呈強(qiáng)陽(yáng)性；(5)痰結(jié)核分枝桿菌核酸擴(kuò)增熒光檢測(cè)(PCR探針檢測(cè))陽(yáng)性；(6)肺外組織病理結(jié)果證實(shí)結(jié)核病變。具備1～6中3項(xiàng)可確診[4]。

五、抗HIV治療

1.抗HIV治療方法及IRIS的判斷：采用HAART方法。HAART前所有患者均進(jìn)行針對(duì)結(jié)核病的相關(guān)篩查，排除有現(xiàn)患肺結(jié)核或其他結(jié)核病，發(fā)現(xiàn)其他機(jī)會(huì)性感染者及時(shí)予以感染控制，做好抗病毒治療的依從性教育，確認(rèn)患者依從性良好并簽署抗HIV治療知情同意書(shū)后給予HAART。在啟動(dòng)HAART后患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀時(shí)，需進(jìn)行血常規(guī)、血培養(yǎng)、攝X線胸片或CT掃描等以排除機(jī)會(huì)性感染，同時(shí)排除藥物不良反應(yīng)，檢測(cè)CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)有升高則可以判斷為IRIS(條件所限未能做血漿HIV RNA載量)。

2.HAART的方案：具體方案為：齊多夫定(AZT)或司他夫定(d4T)+拉米夫定(3TC)+奈韋拉平(NVP)或依非韋倫(EFV)。具體用法：AZT 300 mg/次，2次/d，口服，或d4T(用于貧血患者)30 mg/次，2次/d，口服；3TC，300 mg/次，1次/d，口服；NVP，誘導(dǎo)期2周，200 mg/次，1次/d，2周以后改為2次/d，口服，或EFV 600 mg，每晚1次，口服。含NVP方案15例，依非韋倫方案27例?？菇Y(jié)核治療后全部將HAART方案中的NVP改為EFV，以減少致死性肝損傷的危險(xiǎn)。

六、抗結(jié)核治療

治療方案為2HERZ/4HR，即強(qiáng)化期2個(gè)月給予異煙肼(H)0.3 g/次，利福平(R)0.45 g/次，乙胺丁醇(E)0.75 g/次，吡嗪酰胺(Z)1.5 g/次，均1次/d，口服；鞏固期4個(gè)月給予異煙肼、利福平，劑量同強(qiáng)化期，總共6個(gè)月。合并頸淋巴結(jié)結(jié)核患者強(qiáng)化期 3個(gè)月，鞏固期 9個(gè)月，總共 12個(gè)月，藥物劑量及組成與其他結(jié)核病患者治療相同。如治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能異常，則停用抗結(jié)核治療方案中的吡嗪酰胺，改用左氧氟沙星0.2 g/次，2次/d，口服，并進(jìn)行保肝治療。通過(guò)調(diào)整后如果患者反復(fù)出現(xiàn)肝功能損傷，則停用利福平，改為利福布丁，0.15 g/次，1次/d，口服，同時(shí)將HAART方案中的EFV改為克立芝(洛匹那韋利托那韋，Lpv/r)，500 mg/次，2次/d。

七、對(duì)癥支持治療

包括退熱、補(bǔ)液等治療。38 ℃～38.4 ℃之間僅給予補(bǔ)液療法，38.5 ℃以上給予非甾體類(lèi)(如撲熱息痛、消炎痛等)抗炎藥物退熱，給予非甾體類(lèi)藥物及支持治療體溫不退或退而復(fù)升者則應(yīng)用激素治療，如地塞米松5～10 mg/d，靜脈注射，或潑尼松30～60 mg/d，口服，癥狀穩(wěn)定后逐漸減量至停藥，療程2～4周。

八、疾病轉(zhuǎn)歸的判斷

1.IRIS的轉(zhuǎn)歸：好轉(zhuǎn)：在繼續(xù)HAART及抗微生物治療的前提下，停止解熱對(duì)癥處理后，發(fā)熱及其他癥狀未再出現(xiàn)，病變縮小。無(wú)效：IRIS經(jīng)處理后預(yù)后良好，只是當(dāng)發(fā)生累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的IRIS或因IRIS發(fā)生臟器功能障礙時(shí)，被迫中斷HAART，視為無(wú)效。

2.結(jié)核病的轉(zhuǎn)歸：好轉(zhuǎn)：病變較前吸收，空洞縮小或腫大的淋巴結(jié)縮小，痰菌轉(zhuǎn)陰。無(wú)效：病變無(wú)變化，空洞或腫大的淋巴結(jié)未見(jiàn)縮小。惡化：病變較前增多，空洞增大，淋巴結(jié)較前腫大。

結(jié) 果

一、IRIS的發(fā)生情況及表現(xiàn)

121例患者HAART后發(fā)生IRIS 79例，發(fā)生時(shí)間為(30.5±19.6)d，表現(xiàn)為HAART后前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，其中32例體溫在38.1 ℃～40 ℃之間，發(fā)熱呈持續(xù)性或無(wú)明顯規(guī)律，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)，伴氣促5例，皮膚皰疹7例，視物模糊3例。合并結(jié)核病的42例患者中，伴有輕微結(jié)核中毒癥狀12例(28.6%)，偶發(fā)咳嗽11例(26.2%)，合并頸淋巴結(jié)腫大6例(14.3%)，HAART后發(fā)生結(jié)核病的平均時(shí)間為(27.2±22.8)d。

二、肺部影像學(xué)表現(xiàn)

20例行胸部X線及肺部CT檢查，22例行肺部CT檢查。肺部表現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大15例(35.7%)，結(jié)節(jié)狀病變17例(40.5%)，出現(xiàn)空洞8例(19.0%)，滲出性病變2例；病變累及1個(gè)肺段20例，兩個(gè)肺段13例，3個(gè)肺段9例。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

42例痰結(jié)核分枝桿菌涂片陽(yáng)性5例，培養(yǎng)陽(yáng)性8例，結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))陽(yáng)性4例。13例通過(guò)細(xì)菌學(xué)診斷，6例通過(guò)頸淋巴結(jié)組織病理證實(shí)結(jié)核病變，其余23例根據(jù)前述診斷標(biāo)準(zhǔn)給予診斷[4]。HAART前CD4+細(xì)胞平均(24.3±22.5)個(gè)/μl，發(fā)生IRIS后測(cè)得 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)(40.8±52.3)個(gè)/μl。

四、治療轉(zhuǎn)歸

發(fā)生IRIS后繼續(xù)給予HAART，診斷結(jié)核病后加用抗結(jié)核藥物，同時(shí)進(jìn)行退熱、支持治療。10例發(fā)生不同程度的過(guò)敏性皮炎，6例治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能異常，調(diào)整抗結(jié)核藥物并進(jìn)行抗過(guò)敏及保肝治療后肝功能好轉(zhuǎn)，另有1例因嚴(yán)重肝功能損傷而放棄治療。34例患者使用激素，均獲得病情好轉(zhuǎn)并穩(wěn)定，逐漸將激素減量并停用后未再出現(xiàn)發(fā)熱。41例患者IRIS和結(jié)核病均好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)率為97.6%(41/42)。

討 論

艾滋病患者由于免疫功能長(zhǎng)期受到抑制，易發(fā)生各種機(jī)會(huì)性感染。免疫重建是解除抑制的一種方法，HAART是免疫重建的有效措施。通過(guò)HAART可以使CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，減少機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生。然而一些患者在HAART后，在CD4+細(xì)胞升高的同時(shí)，卻矛盾地出現(xiàn)病情反復(fù)、惡化、甚至危及生命，這種矛盾的現(xiàn)象稱(chēng)為IRIS或免疫重建綜合征(immune reconstitution syndrome, IRS)或免疫重建疾病(immune reconstitution inflammation disease, IRD)。多發(fā)生在HAART后的前3個(gè)月內(nèi)，與記憶T細(xì)胞的恢復(fù)有關(guān)[5]。

免疫功能正常的人群中，潛伏感染者占1/3[6]，當(dāng)合并HIV感染后，發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核病的可能性比未感染HIV者高30～50倍[7]。艾滋病在HAART后發(fā)生IRIS合并結(jié)核病發(fā)生率較高[8-9]，本研究79例IRIS中合并結(jié)核病42例，占53.2%(42/79)。合并結(jié)核病發(fā)生率高可能的原因?yàn)閺V西的住院艾滋病患者大多CD4+細(xì)胞在50個(gè)/μl以下，免疫功能極度低下。因此，潛伏在體內(nèi)的病原體多，尤其是結(jié)核分枝桿菌。因此，IRIS發(fā)生率高，合并結(jié)核病患者多。臨床醫(yī)生在診治艾滋病患者時(shí)，常規(guī)進(jìn)行結(jié)核病的篩查。然而對(duì)于CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者，結(jié)核分枝桿菌感染的形式多為隱匿性感染[10]，臨床無(wú)癥狀，肺部影像檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，常規(guī)方法篩查難以發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核。當(dāng)啟動(dòng)HAART后，由于免疫反應(yīng)的增強(qiáng)促發(fā)了針對(duì)體內(nèi)存在的結(jié)核分枝桿菌的大量免疫反應(yīng)，而此時(shí)患者又缺乏正常免疫調(diào)節(jié)，因而出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)。本組結(jié)核病患者發(fā)生于免疫重建過(guò)程中，有以下臨床表現(xiàn)：(1)所有患者出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，主要表現(xiàn)為中高熱，無(wú)明顯規(guī)律，無(wú)寒戰(zhàn)、畏寒，發(fā)熱時(shí)體溫雖較高，但不適感較輕；(2)結(jié)核中毒癥狀較輕，呼吸道癥狀少，少數(shù)患者表現(xiàn)為偶發(fā)的咳嗽、干咳，可能與肺部病灶性質(zhì)主要以結(jié)節(jié)病灶為主，而滲出性病灶少，因此患者呼吸道癥狀少；(3)肺內(nèi)病灶以結(jié)節(jié)性病灶、縱隔、肺門(mén)淋巴結(jié)腫大多見(jiàn)，可見(jiàn)空洞性病灶，播散性病灶少見(jiàn)，病變范圍多以肺段為主，病變部位兩上肺多見(jiàn)，其次為下肺。結(jié)節(jié)樣病灶的形成可能與免疫重建有關(guān)[11]；(4)痰菌陽(yáng)性率低，本組為19.0%(8/42)，可能與呼吸道癥狀少，或雖有呼吸道癥狀但以干咳為主，痰量少，痰標(biāo)本不易留取有關(guān)，與其他研究一致[12]；(5)PPD試驗(yàn)陽(yáng)性率低，本組42例患者做了PPD試驗(yàn)，陽(yáng)性4例(9.5%)，均為HAART后轉(zhuǎn)陽(yáng)者，且CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)>200個(gè)/μl，表明HAART后CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)雖然增加，但PPD試驗(yàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)率低，對(duì)結(jié)核病的診斷幫助不大。尤其是CD4+T細(xì)胞<200個(gè)/μl的患者，PPD試驗(yàn)對(duì)結(jié)核病的診斷更缺乏意義[13]。可見(jiàn)，IRIS并發(fā)結(jié)核病的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，診斷較為困難，除非有明確的病原學(xué)結(jié)果，否則難以及時(shí)診斷。本組23例均通過(guò)診斷性治療有效而確診。

IRIS的發(fā)生并非抗HIV治療失敗，而是免疫功能得到重建的表現(xiàn)。因此合并結(jié)核病時(shí)，通常不需停止HAART，需加用抗結(jié)核藥物治療，但要注意調(diào)整HAART藥物以減輕對(duì)肝臟的毒性作用[14]。關(guān)于抗結(jié)核治療，本研究采用標(biāo)準(zhǔn)的短程化療方案即2HERZ/4HR(合并頸淋巴結(jié)結(jié)核采用3HERZ/9HR方案)，仍能收到較好的效果。糖皮質(zhì)激素的使用在IRIS中仍存在爭(zhēng)議，因其具有抗炎、抗毒素、抗休克、免疫抑制劑作用[15]等被廣泛應(yīng)用于臨床，但由于其免疫抑制作用，在免疫缺陷的艾滋病治療中被視為禁忌。然而IRIS是由于恢復(fù)了的免疫功能對(duì)病原體的過(guò)度免疫反應(yīng)而發(fā)生，使用糖皮質(zhì)激素減輕免疫反應(yīng)可使患者癥狀緩解，從而增加患者治療艾滋病的信心，提高他們的依從性。本組除了發(fā)生藥物過(guò)敏的10例使用糖皮質(zhì)激素外，其他有24例因持續(xù)發(fā)熱，使用其他對(duì)癥措施對(duì)癥處理無(wú)效后改用糖皮質(zhì)激素治療，有效率達(dá)90%以上。可見(jiàn)，糖皮質(zhì)激素對(duì)提高患者HAART的依從性具有重要作用，但使用的療程、時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.021

545005 柳州，廣西龍?zhí)夺t(yī)院感染性疾病科

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2014-09-24)