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結(jié)核分枝桿菌聯(lián)合藥敏試驗(yàn)的研究進(jìn)展

2015-01-22 05:16張琳琳楊華肖和平
中國防癆雜志 2015年1期
關(guān)鍵詞:異煙肼利福平棋盤

張琳琳 楊華 肖和平

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·綜述·

結(jié)核分枝桿菌聯(lián)合藥敏試驗(yàn)的研究進(jìn)展

張琳琳 楊華 肖和平

結(jié)核病仍然是威脅全球性的傳染病,隨著耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核分枝桿菌的出現(xiàn),結(jié)核病的控制變得更加困難。為了防止結(jié)核分枝桿菌對某種藥物耐藥,WHO推薦結(jié)核病的治療以幾種不同的藥物聯(lián)合治療為主。對于耐藥結(jié)核病的治療應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果采取個(gè)體化治療方案。目前的藥敏試驗(yàn)大都是針對單藥進(jìn)行的,但是有時(shí)即使單藥藥敏試驗(yàn)結(jié)果是耐藥,臨床中與其他藥物聯(lián)合使用仍有較好的治療效果,這提醒我們幾種藥物聯(lián)合使用可能會(huì)增強(qiáng)其抗菌活性。當(dāng)前存在一線藥物耐藥問題嚴(yán)重以及二線藥物價(jià)格昂貴、毒性大等問題,因此迫切需要我們尋找新的抗結(jié)核化療方案來控制耐藥結(jié)核病的流行。在建立新的化學(xué)方案前,進(jìn)行可量化的重復(fù)實(shí)驗(yàn)來評估方案中幾種藥物的聯(lián)合抗菌活性是十分重要的。

結(jié)核分枝桿菌; 微生物敏感性試驗(yàn)

為了防止結(jié)核分枝桿菌耐藥的發(fā)生,WHO一直推薦抗結(jié)核藥物的聯(lián)合治療。藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)是檢測耐藥與否的最有效方法,臨床醫(yī)生可以根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制訂更趨于合理的抗結(jié)核化學(xué)治療(簡稱“化療”)方案。但是目前的藥敏試驗(yàn)主要是針對單藥檢測而設(shè)計(jì)的,對于評估化療方案的效果尚存缺陷。具體表現(xiàn)在單藥耐藥并不意味著化療方案無效,仍有可能獲得較好的治療效果,這可能與抗結(jié)核藥物的協(xié)同作用有關(guān);方案中所有藥物均敏感也不代表治療效果一定很好,這則可能系聯(lián)合藥物間的拮抗作用所致。因此,建立可量化的重復(fù)實(shí)驗(yàn)評估化療方案中藥物的聯(lián)合抗菌活性是十分重要的[1];聯(lián)合藥敏試驗(yàn)可望解決這一重要需求。聯(lián)合藥敏試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)方法是在國際臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)制定的肉湯稀釋法的基礎(chǔ)上提出的,能夠在特定時(shí)間內(nèi)評估藥物聯(lián)合作用時(shí)的抑菌或殺菌活性[2]。

微生物學(xué)家通常使用棋盤法來評估幾種藥物的聯(lián)合效應(yīng),而肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法或藥敏紙片擴(kuò)散法也可以用來評估藥物的聯(lián)合效應(yīng)[2]。棋盤法可以對幾種藥物聯(lián)合效應(yīng)進(jìn)行體外評估并指導(dǎo)臨床用藥,包括微量棋盤稀釋法、試管棋盤稀釋法(大量稀釋法)和瓊脂棋盤稀釋法3種,其中微量棋盤稀釋法為最常用的聯(lián)合藥敏試驗(yàn)方法[2]。微量棋盤稀釋法常使用96孔無菌微孔板,每種藥物最高從2倍最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)開始倍比稀釋,一般取6~8個(gè)稀釋度[3],通過計(jì)算部分抑菌濃度指數(shù)(fractional inhibitory concentration,F(xiàn)IC),判斷藥物之間的相互作用。2種藥物聯(lián)合藥敏試驗(yàn)的FIC值計(jì)算為:FIC=聯(lián)合MIC[A]/單藥MIC[A]+聯(lián)合MIC[B]/單藥MIC[B], FIC指數(shù)≤0.50定義為協(xié)同,0.50~4.00定義為相加與無關(guān),>4.00定義為拮抗[2]。3種藥物聯(lián)合藥敏試驗(yàn)的FIC值計(jì)算為:FIC=聯(lián)合MIC[A]/單藥MIC[A]+聯(lián)合MIC[B]/單藥MIC[B]+聯(lián)合MIC[C]/單藥MIC[C],F(xiàn)IC指數(shù)≤0.75定義為協(xié)同,0.75~4.00定義為相加與無關(guān),>4.00定義為拮抗(A、B、C分別代表3種不同的抗結(jié)核藥物)[4]。聯(lián)合藥敏試驗(yàn)可適用于以下幾種情況:(1)對藥物之間的協(xié)同作用不清楚;(2)新的化療方案;(3)由于細(xì)菌的耐藥或治療失敗而對藥物協(xié)同性不能確定[2]。本研究主要對聯(lián)合藥敏試驗(yàn)在細(xì)菌耐藥性檢測、尤其是結(jié)核分枝桿菌藥敏檢測中的研究進(jìn)展做一綜述。

一、聯(lián)合藥敏試驗(yàn)在細(xì)菌藥敏檢測中的應(yīng)用

聯(lián)合藥敏試驗(yàn)中最常使用的是微量棋盤稀釋法,用來檢測聯(lián)合用藥對各種耐藥菌(如耐藥金黃色葡萄球菌和耐藥淋球菌等)的體外效應(yīng),并指導(dǎo)臨床用藥。

早在1974年,人們使用棋盤瓊脂稀釋法測定新諾明、甲氧氨芐嘧啶、多黏菌素B每2種藥物聯(lián)合時(shí)及3種藥物聯(lián)合時(shí)對不同的革蘭陰性桿菌的聯(lián)合效應(yīng)[5]。結(jié)果表明,甲氧氨芐嘧啶-多黏菌素的協(xié)同作用要優(yōu)于其他的組合用藥,3種藥聯(lián)合作用時(shí)抗菌效果還會(huì)增加。這一研究為臨床治療革蘭陰性桿菌引起的難治性感染性疾病提供了用藥依據(jù),而且為以后的研究做了鋪墊。

1978年,Berenbaum[6]指出二維棋盤法測定2種藥物的協(xié)同性是可行的,但是測定3種較困難,對4種及以上均不可行。因此在二維棋盤法的基礎(chǔ)上首次提出三維棋盤法的理論操作程序。1980年,Yu等[7]使用三維棋盤法對假單胞菌進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)慶大霉素-羧芐青霉素-利福平聯(lián)合使用時(shí)的平均的部分抑菌濃度指數(shù)為0.32,甲氧氨芐嘧啶-羧芐青霉素-利福平聯(lián)合使用時(shí)的平均的部分抑菌濃度指數(shù)為0.18,對14種臨床假單胞菌株的試驗(yàn)均證實(shí)3種藥物之間具有協(xié)同作用。1980年,Yoon等[8]也使用三維棋盤法對鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)多黏菌素-亞胺培南-利福平聯(lián)合使用具有協(xié)同殺菌效果。這是三維棋盤法首次在普通細(xì)菌耐藥性檢測中的應(yīng)用,并通過數(shù)據(jù)分析證明多藥聯(lián)合可增加殺菌效果。

2012年,Cetin等[9]使用棋盤法和濃度梯度法2種方法測定多黏菌素B、利福平分別與氨芐青霉素-舒巴坦或頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合作用時(shí)抗耐多藥鮑曼不動(dòng)桿菌的聯(lián)合效應(yīng)。該研究表明,利福平+氨芐青霉素-舒巴坦的協(xié)同性在使用棋盤法時(shí)表現(xiàn)為最好,濃度梯度法檢測結(jié)果更多地表現(xiàn)出不相關(guān)性。該研究結(jié)果與之前發(fā)表的關(guān)于這2種方法協(xié)同性的研究結(jié)果相比差異沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然棋盤法為判斷聯(lián)合藥敏抗菌活性的標(biāo)準(zhǔn)方法,但是濃度梯度法的操作方法簡單、且節(jié)省人力,有可能替代棋盤法成為標(biāo)準(zhǔn)方法。但實(shí)際上,2種方法檢測協(xié)同性的結(jié)果不是高度一致,因此在臨床應(yīng)用中有必要將體外檢測結(jié)果結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的數(shù)據(jù)綜合考慮。濃度梯度法與棋盤法的檢測結(jié)果相比仍有一定差距,因此還不能作為一種標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合藥敏試驗(yàn)方法替代棋盤法。

由于抗生素的不規(guī)則使用導(dǎo)致耐藥菌的增多,單一藥物控制耐藥菌的能力有限,為了更好地控制感染并防止耐藥菌進(jìn)一步的發(fā)展,聯(lián)合藥敏試驗(yàn)應(yīng)作為一種指導(dǎo)臨床用藥的有效手段進(jìn)行推廣。然而,棋盤法作為標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合藥敏方法,操作繁瑣,耗費(fèi)的人力物力均較大,對于普遍開展還存在一定的困難,盡管其他的聯(lián)合藥敏方法也在應(yīng)運(yùn)而生,但其檢測效果與棋盤法存在一定差距,仍不能替代棋盤法作為一種標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法,迫切需要進(jìn)一步研究。

二、聯(lián)合藥敏檢測在結(jié)核分枝桿菌藥敏檢測中的應(yīng)用

棋盤法作為檢測耐藥菌聯(lián)合效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法,也適用于對耐藥結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行聯(lián)合藥敏試驗(yàn)檢測。這種方法對指導(dǎo)耐藥結(jié)核病的治療起到了一定作用。近些年來,人們使用棋盤法檢測耐藥結(jié)核分枝桿菌聯(lián)合藥敏試驗(yàn)越來越多,并獲得了較好的研究成果。

1992年,Moody[2]提出使用二維棋盤法對2種混合抗結(jié)核藥物的抗菌活性加以研究,以哌拉西林和阿米卡星為例,對二維棋盤法評估2種藥物聯(lián)合效應(yīng)的操作方法及注意事項(xiàng)作了詳細(xì)介紹。二維棋盤法包括微量稀釋法和大量稀釋法,但是后者的準(zhǔn)備工作特別繁瑣,實(shí)際工作中并不推薦使用。評價(jià)抗結(jié)核藥物之間的協(xié)同性與其他抗生素一樣,也是以部分抑菌濃度指數(shù)(FIC)的大小來評估,通過計(jì)算各種濃度作用時(shí)2種藥物的FIC值;根據(jù)FIC值的大小,還可得出2種藥物作用的最佳濃度[2]。

1995年,Cavalieri等[10]使用Bactec 460 TB系統(tǒng)檢測克拉霉素與抗結(jié)核藥物(異煙肼、利福平、乙胺丁醇)混合使用時(shí)的聯(lián)合抗菌活性,該實(shí)驗(yàn)選取12株耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株,對各種藥物在0.5~2.0 μg/ml的各種混合濃度進(jìn)行研究。結(jié)果表明克拉霉素與抗結(jié)核藥物混合使用時(shí)的FIC值均在0.23~0.50之間,即克拉霉素與抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用時(shí)具有協(xié)同作用。因此克拉霉素與抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用可能是一種抗耐藥結(jié)核病的有效治療方案。

1998年,Bergmann等[11]使用大量稀釋棋盤法評估利福平和其他4種藥物(異煙肼、阿米卡星、司帕沙星和克拉霉素)中任一種聯(lián)合使用的抗結(jié)核活性,通過計(jì)算FIC值評估2種藥物之間是否具有協(xié)同作用。該研究分別選取5株結(jié)核分枝桿菌敏感菌株和5株耐藥菌株(至少耐異煙肼和利福平),使用Bactec 460 TB系統(tǒng)來進(jìn)行研究。研究結(jié)果顯示,2種藥物聯(lián)合使用對敏感菌均表現(xiàn)為協(xié)同或不相關(guān),對耐藥菌因菌株不同和聯(lián)合的藥物不同而表現(xiàn)為協(xié)同、不相關(guān)或拮抗。因此,利福平無論與異煙肼還是與二線抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用,是否具有協(xié)同性均取決于聯(lián)合的藥物及所研究的菌株。任何一組聯(lián)合藥物都不會(huì)對所有的結(jié)核分枝桿菌菌株都表現(xiàn)為協(xié)同作用。

2005年,Bhusal等[12]用三維棋盤法對10株結(jié)核分枝桿菌菌株進(jìn)行研究,檢測28種抗結(jié)核藥物分別與異煙肼和利福平聯(lián)合使用時(shí)的殺菌活性。該實(shí)驗(yàn)是在二維棋盤法的基礎(chǔ)上進(jìn)行,將異煙肼和利福平以文獻(xiàn)[2]所述的二維棋盤法操作方法加入96孔微孔板,再將第三種藥物的某一濃度加入二維棋盤法的每個(gè)孔中,每塊微孔板中只加入一種濃度,第三種藥物的濃度分別為其MIC值的1/2、1/4、1/8、1/16、1/32和0。該研究顯示氟喹諾酮類藥物及其他抗結(jié)核藥物(克拉霉素)與異煙肼和利福平聯(lián)合作用時(shí)的抗菌效果較好,為二線抗結(jié)核藥物的選擇及使用提供了依據(jù)。同時(shí)該研究表明異煙肼和利福平聯(lián)合作用時(shí),F(xiàn)IC值在0.94~1.19之間,表明2種藥物之間既無協(xié)同作用,也無拮抗作用,表現(xiàn)為不相關(guān)作用。

2012年,Rey-Jurado等[13]使用三維棋盤法對比標(biāo)準(zhǔn)方案中3種藥物異煙肼-利福平-乙胺丁醇或者氧氟沙星-利福平-乙胺丁醇2種方案的抗結(jié)核活性。該研究選取11株敏感菌株和12株耐藥菌株(耐異煙肼和鏈霉素),每種藥物選取5個(gè)濃度,高于MIC值、等于MIC值及分別倍比稀釋MIC值3次的濃度。結(jié)果表明,異煙肼-利福平-乙胺丁醇在耐異煙肼菌株表現(xiàn)為協(xié)同作用,在對異煙肼敏感的菌株卻不表現(xiàn)協(xié)同作用。氧氟沙星-利福平-乙胺丁醇組合方案在對異煙肼敏感和耐藥的菌株均表現(xiàn)出協(xié)同作用。該研究表明,3種藥聯(lián)合方案對耐藥菌均可表現(xiàn)為協(xié)同作用,而且含氧氟沙星的方案表現(xiàn)出更好的協(xié)同效果,進(jìn)一步提示體外評估3種藥物的聯(lián)合抗菌活性對于確定新的抗結(jié)核方案與評價(jià)新藥的聯(lián)合抗菌活性是非常重要的。

2013年,Caleffi-Ferracioli 等[14]為評估氟喹諾酮類藥物與常規(guī)抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用的抑菌效果,對20株結(jié)核分枝桿菌(9株敏感、10株耐藥和標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv)在體外進(jìn)行聯(lián)合藥敏檢測,分別使用經(jīng)典二維棋盤法及在二維棋盤法基礎(chǔ)上使用偶氮間苯四酚(resazurin)作為指示劑的方法來判斷結(jié)核分枝桿菌的生長情況。2種方法均顯示乙胺丁醇與左氧氟沙星聯(lián)合作用時(shí)具有協(xié)同作用,異煙肼與左氧氟沙星聯(lián)合作用時(shí)沒有協(xié)同性。通過統(tǒng)計(jì)分析證明兩種方法之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是由于比色法操作簡單,對設(shè)備及操作人員的要求低,因此這種方法受到越來越多的重視。

2013年,Rey-Jurado等[4]使用三維棋盤法對結(jié)核分枝桿菌敏感株和耐藥株進(jìn)行研究,檢測利奈唑胺-左氧氟沙星-阿米卡星、利奈唑胺-左氧氟沙星-乙胺丁醇及左氧氟沙星-阿米卡星-乙胺丁醇3種方案的抑菌或殺菌活性,并比較這3種方案的抗菌效果與一線抗結(jié)核方案異煙肼-利福平-乙胺丁醇抗結(jié)核分枝桿菌敏感株的效果。結(jié)果顯示任何3種藥物聯(lián)合作用時(shí)的FIC值均在1.5~3.0之間,即任何3種方案各藥物之間都沒有相關(guān)性。且二線抗結(jié)核方案和一線抗結(jié)核方案顯示同樣的結(jié)果。

聯(lián)合藥敏試驗(yàn)研究抗結(jié)核藥物的聯(lián)合抗菌活性已經(jīng)歷了20多年的時(shí)間,科學(xué)家們克服了許多難題,使聯(lián)合藥敏試驗(yàn)的操作方法趨于簡單,評估效果趨于準(zhǔn)確,并研究了多種聯(lián)合藥敏方法,為臨床提供了各種可靠數(shù)據(jù),如新的組合方案及新藥的開發(fā)等。但是棋盤法對于敏感結(jié)核分枝桿菌的研究較多的表現(xiàn)為不相關(guān)性,對耐藥結(jié)核分枝桿菌的研究可表現(xiàn)為協(xié)同作用或拮抗作用。棋盤法可作為一種標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合藥敏方法評估抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用時(shí)的協(xié)同性大小,并為臨床抗耐藥結(jié)核病藥物的選擇提供依據(jù),但仍需要進(jìn)一步完善。

三、存在的問題及展望

近幾十年來WHO推薦幾種抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用,可更有效的治療結(jié)核病[14]。目前雖然新的抗結(jié)核藥物的研發(fā)是非常有必要的,但是很少有藥物進(jìn)入到臨床研發(fā)階段[15]。對抗結(jié)核藥物進(jìn)行體外藥敏檢測是制定抗結(jié)核方案的第一步[4]。盡管臨床上存在不同的抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用,但是尚無抗結(jié)核藥物的體外聯(lián)合效應(yīng)的研究,而這種效應(yīng)可通過聯(lián)合藥敏棋盤法來研究[4]。聯(lián)合藥敏棋盤法提供了可量化及可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,用來評估抗結(jié)核化療方案包括二線抗結(jié)核藥物組合方案及新開發(fā)藥物組合方案的聯(lián)合抗菌活性,為結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病的治療提供理論依據(jù),從而有助于控制結(jié)核病的流行。然而,由于聯(lián)合藥敏試驗(yàn)中交叉藥敏濃度的配制次數(shù)是成指數(shù)增加的,目前多數(shù)體外聯(lián)合藥敏的研究只包含2種抗結(jié)核藥物,3種或3種以上藥物聯(lián)合藥敏實(shí)驗(yàn)的研究報(bào)道相對較少[16-19]。由于抗結(jié)核化療方案一般包括至少3種藥物,因此,包含3種藥物的聯(lián)合藥敏試驗(yàn)方法更為實(shí)用[4],急需進(jìn)一步研究。

棋盤法通過計(jì)算FIC值的大小判斷藥物之間的協(xié)同性,可為聯(lián)合用藥的抗菌活性檢測提供準(zhǔn)確的結(jié)果,已成為聯(lián)合藥敏試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)[20],可為抗結(jié)核化療方案的制定提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。但由于結(jié)核分枝桿菌體外生長需時(shí)較長,所以該方法相對復(fù)雜、費(fèi)時(shí),研發(fā)新的針對結(jié)核分枝桿菌的聯(lián)合藥敏試驗(yàn)檢測方法成為迫切需要解決的問題[21]。此外,棋盤法已經(jīng)對于標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案中異煙肼、利福平、乙胺丁醇的聯(lián)合作用已被研究,來判斷標(biāo)準(zhǔn)方案中除了吡嗪酰胺之外的3種藥物之間的聯(lián)合效應(yīng)。吡嗪酰胺未被研究是由于其在體外呈酸性[22]。

綜上所述,聯(lián)合藥敏試驗(yàn)主要用于評判抗普通耐藥菌藥物及抗耐藥結(jié)核分枝桿菌藥物之間的協(xié)同作用,從而指導(dǎo)臨床用藥方案的選擇。該方法在普通細(xì)菌感染以及結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病聯(lián)合藥敏檢測方面已取得了一定的成就,對于臨床選藥也起到一定的作用,但是操作方法繁瑣,評估方法復(fù)雜,導(dǎo)致對于聯(lián)合效用的評估存在一定誤差,因此還需要更進(jìn)一步完善,在動(dòng)物模型和臨床實(shí)踐中的評估和應(yīng)用也需要盡快開展,以驗(yàn)證其可信度,真正實(shí)現(xiàn)其指導(dǎo)臨床用藥的應(yīng)用價(jià)值。

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(本文編輯:王然 薛愛華)

The progress of combined drug susceptibility test withMycobacteriumtuberculosis

ZHANG Lin-lin*, YANG Hua, XIAO He-ping.

*The Department of Clinical Medicine, School of Medicine, Suzhou University, Jiangsu 215123,China

Corresponding author: XIAO He-ping, Email: xiaoheping_sars@163.com

Tuberculosis remains a threat to global pandemic, it becomes more difficult to control TB due to the emergence of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Preventing the resis-tance to a paticular drug, WHO has recommended the combined modality therapy with several drugs as the main method in the treatment of TB. Individualized treatment plan, based on the drug susceptibility results, should be taken in the treatment of drug-resistant TB. So far, the drug susceptibility test is mostly carried out for monotherapy. However, in some cases, even the single drug susceptibility results are resistant, the combined modality therapy still performances better therapeutic effect,which reminds us that the combination of several drugs used in treatment may enhance its antibacterial activity. At present, because of the severe drug resistance of first-line drugs and the shortcoming of second-line drugs (such as price,toxicity and so on), we urgently need to find a new anti-TB chemotherapy to control the prevalence of drug-resistant. Before creating a new chemistry program, it is important to conduct quantified experiments repeatedly to evaluate the antimicrobial activity of the combined modality therapy.

Mycobacterium tuberculosis; Microbial sensitivity tests

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.016

“十二五”國家科技重大專項(xiàng)(2013ZX10003009)

215123 蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系(張琳琳);上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科(楊華、肖和平)

肖和平,Email:xiaoheping_sars@163.com

2014-11-19)

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