洪逸銘 杜寶新 楊碧瑩

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元均受損害的神經(jīng)變性疾病，該病患者60%以上在起病3年內(nèi)死亡，約10%生存期可達(dá)8年以上［1］。其中呼吸功能障礙多在ALS確診后數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)，但ALS患者也有約3%以呼吸功能障礙為首發(fā)癥狀［2］。既往有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，延髓部起病和早期呼吸肌受累往往預(yù)示患者生存時(shí)間較短［3－4］。因大多數(shù) ALS患者最終死于呼吸衰竭，故對(duì)ALS患者呼吸功能的認(rèn)識(shí)與研究極具重要性。為此，本文回顧分析了近年相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)ALS患者呼吸功能主要評(píng)估方法以及相應(yīng)對(duì)策進(jìn)行綜述。

1 呼吸功能不全的機(jī)制及表現(xiàn)

ALS呼吸功能障礙是由于支配呼吸肌的神經(jīng)元受累，膈肌和肋間肌萎縮、無(wú)力，肺通氣不足所致，其中膈肌無(wú)力是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一般認(rèn)為，呼吸中樞是由大腦皮質(zhì)、間腦、腦橋、延髓和脊髓等共同調(diào)控，膈肌由頸段（第3～5頸髓）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元支配，而呼吸功能障礙的ALS患者頸髓以及下位腦干（腦橋、延髓）的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元選擇性受累［5］。

呼吸功能不全的臨床癥狀：極度疲勞、食欲減退、活動(dòng)后呼吸困難、端坐呼吸、焦慮、夜間睡眠不安等。體征：胸式呼吸減弱、呼吸頻率＞30次／min、休息時(shí)須輔助肌肉參與呼吸、吸氣時(shí)腹部的矛盾運(yùn)動(dòng)等。由于本病早期起病隱匿，其呼吸功能不全癥狀亦缺乏特異性表現(xiàn)，目前仍有較高的誤診率及診斷延遲率，常常延誤早期治療時(shí)機(jī)。值得注意的是，ALS早期呼吸困難易被誤認(rèn)為由心源性或肺源性疾病引起，故需注意進(jìn)行鑒別。當(dāng)就診出現(xiàn)病程短、進(jìn)展快或平臥后數(shù)分鐘內(nèi)即出現(xiàn)強(qiáng)迫體位的呼吸衰竭者，而既往不存在慢性肺心病變時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮神經(jīng)肌肉疾病，行呼吸肌功能檢查可以起到重要的鑒別作用。

2 呼吸功能的評(píng)估

人體呼吸過(guò)程一般由肺通氣、肺換氣、氣體在血液中運(yùn)輸以及組織換氣4個(gè)環(huán)節(jié)，ALS患者由于支配呼吸肌的神經(jīng)元受累，主要影響肺通氣功能這一環(huán)節(jié)。ALS患者呼吸功能評(píng)價(jià)目前常用的檢測(cè)方法有肺功能、呼吸肌力、膈肌肌電圖等。其中膈肌肌電圖是直接評(píng)價(jià)膈肌疲勞的重要神經(jīng)電生理方法，并可以進(jìn)一步了解病變累及呼吸肌的情況，但因其為有創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用受到很大限制［6］。

2.1 肺功能 此檢查是臨床檢測(cè)呼吸功能最常用的方法，其中肺活量（VC）和用力肺活量（FVC）是反映限制性通氣功能障礙的指標(biāo)。ALS呼吸障礙的早期多表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙［7］。VC是衡量呼吸肌強(qiáng)弱最直接、最簡(jiǎn)單易行的檢查，但其不能靈敏反映呼吸不全情況；FVC是ALS患者生存時(shí)間的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，其明顯下降多提示患者平均壽命縮短以及預(yù)后不良。當(dāng)ALS患者出現(xiàn)FVC明顯下降時(shí)需要采取干預(yù)措施，2012年中國(guó)ALS診斷和治療指南建議FVC＜70%即可使用無(wú)創(chuàng)通氣（NIV）［8］。此外，用力呼氣高峰流量（PEF）和最大通氣量（MVV）可評(píng)估肺通氣功能儲(chǔ)備情況，PEF與患者的努力程度、呼吸肌肉力量有關(guān)，可以間接反映呼吸肌功能；MVV的影響因素涉及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、胸腔與氣道，當(dāng)患者胸廓與肺組織彈性正常、氣道通暢時(shí)，也可以間接反映患者的呼吸肌肉力量。

2.2 呼吸肌力檢查 最大吸氣壓（MIP）和最大呼氣壓（MEP）是通常應(yīng)用于評(píng)價(jià)患者呼吸肌肌力下降的指標(biāo)，對(duì)呼吸功能評(píng)判具有重要參考意義。其中MIP可以反映患者呼吸肌收縮引起的胸腔壓變化，MIP＜30%預(yù)計(jì)值時(shí)容易出現(xiàn)呼吸衰竭。另有學(xué)者認(rèn)為FVC、MIP和MEP是綜合預(yù)測(cè)ALS患者1年生存率的最佳指標(biāo)組合［9］。

2.3 鼻腔吸氣壓（sniff nasal pressure，SNP） 由于FVC、MIP檢查時(shí)均要求患者用力吸氣，測(cè)定值受患者的努力程度和用力方式的影響，而行SNP檢查可避免此類缺點(diǎn)。Fitting等［10］發(fā)現(xiàn)SNP對(duì)輕至中度呼吸肌力下降敏感，可以較FVC、MIP更早期提示呼吸肌疲勞。不過(guò)，SNP雖然具有很好的可行性，可避免因面肌無(wú)力導(dǎo)致的誤差，但是其準(zhǔn)確性易受鼻腔因素影響。

2.4 夜間血氧監(jiān)測(cè)和血?dú)夥治?隨著呼吸功能的進(jìn)一步惡化，ALS患者發(fā)生夜間通氣不足事件，這往往是呼吸功能惡化的重要反應(yīng)。當(dāng)ALS患者存在夜間呼吸不暢或睡眠不安甚至端坐呼吸時(shí)應(yīng)給予血氧監(jiān)測(cè)。睡眠血氧定量法研究顯示，針對(duì)血氧飽和度至少連續(xù)5min低于88%的一般患者，推薦使用無(wú)創(chuàng)通氣指征［11］，而且此指征對(duì)ALS患者亦適用。

2.5 多導(dǎo)睡眠圖（polysomnogram，PSG） PSG運(yùn)用于睡眠狀況的評(píng)析，可客觀地量化患者睡眠的質(zhì)與量。有報(bào)道指出，伴有慢性CO2潴留的ALS患者睡眠障礙均較重［7］。當(dāng)患者有白天嗜睡、極度疲勞、夜晚失眠等主訴時(shí)，應(yīng)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖檢查。

上述各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)各有優(yōu)缺點(diǎn)，臨床上通過(guò)合理監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，在一定程度上有助于評(píng)估ALS患者呼吸功能情況以及作為治療后療效評(píng)判的重要參考。此外，臨床上存在部分患者出現(xiàn)呼吸功能不全表現(xiàn)而其肺功能檢查未見(jiàn)異常，抑或檢查時(shí)肺功能及呼吸肌力下降而患者呼吸功能不全表現(xiàn)并不明顯，表明兩者并非簡(jiǎn)單線性關(guān)系，對(duì)此可以嘗試篩選出合理組合式指標(biāo)或積極尋求敏感度、特異性更好的新指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。

3 針對(duì)呼吸功能不全的對(duì)策

ALS一旦確診即應(yīng)警惕呼吸衰竭的發(fā)生［12］。當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸功能不全時(shí)，可采取的對(duì)策包括氣道管理、營(yíng)養(yǎng)支持、無(wú)創(chuàng)通氣、機(jī)械通氣、膈肌起搏和功能鍛煉等。按病情輕重程度，大致可分三個(gè)階段治療：首先，考慮采用簡(jiǎn)單的措施減輕呼吸困難，防止肺部感染；其次，使用無(wú)創(chuàng)通氣緩解呼吸困難；最后，考慮使用有創(chuàng)通氣。

當(dāng)ALS患者出現(xiàn)急性呼吸道感染時(shí)，氣道分泌物增多常導(dǎo)致呼吸道堵塞，從而出現(xiàn)惡心、恐慌等不適，此時(shí)需緊急住院和氣管插管，有時(shí)會(huì)因氣管造口術(shù)而導(dǎo)致意外死亡［13］。因此，預(yù)防呼吸道感染、保持氣道暢通、感染時(shí)抗生素合理選用及對(duì)患者及其家屬的溝通與交代病情在此階段尤為重要。若患者氣道存在過(guò)多的分泌物時(shí)可選用阿米替林、東莨菪堿對(duì)癥治療。當(dāng)這些一線藥物使用無(wú)效時(shí)，肉毒桿菌毒素注射到唾液腺可能是有一定療效的［14］，但此藥物應(yīng)謹(jǐn)慎推薦給存在嚴(yán)重延髓性麻痹的患者使用，因其可提高發(fā)生吞咽困難風(fēng)險(xiǎn)［15］。

有效的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)呼吸功能間接起保護(hù)和支持作用。ALS患者伴隨嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)會(huì)加重呼吸肌無(wú)力，進(jìn)而危及其生命?；颊唧w重降低可縮短其存活時(shí)間，如存在營(yíng)養(yǎng)不良則可以使其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加7.7倍［16］。經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）的有效運(yùn)用可降低吸入性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，防止呼吸功能進(jìn)一步加重。對(duì)于PEG時(shí)機(jī)的選擇，原則上宜早不宜遲，但尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則，并且需要醫(yī)師和患者、家屬充分溝通。當(dāng)患者有明顯吞咽困難、體重下降、脫水或存在嗆咳誤吸風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)盡早行PEG。一般認(rèn)為快速的體重下降是PEG置放的關(guān)鍵指征，通常體重下降超過(guò)平時(shí)的10%或BMI＜18.5kg／m2時(shí)要考慮PEG支持治療。

在無(wú)創(chuàng)通氣中，雙水平間歇正壓通氣（bi－level positive airway pressure，BiPAP）是運(yùn)用最多的醫(yī)療措施，其可以減少患者的疲勞度和糾正低氧狀態(tài)，從而改善患者肺功能情況。研究顯示BiPAP可以延長(zhǎng)ALS患者的存活時(shí)間，減緩呼吸功能惡化速度［17］。另外，針對(duì)ALS患者本身存在能量消耗異常高的情況，NIV的使用［18］在一定程度上有益于患者減少能量消耗。2012年中國(guó)ALS診斷和治療指南中提及NIV的指征包括：端坐呼吸、SNP＜40cmH2O、MIP＜60cmH2O、夜間血氧飽和度降低或FVC＜70%［8］。

當(dāng)ALS病情進(jìn)展，NIV不能維持血氧飽和度＞90%，二氧化碳分壓＞50mmHg，分泌物過(guò)多無(wú)法排出時(shí)，患者不耐受NIV，F(xiàn)VC＜50%或呼吸困難癥狀持續(xù)時(shí)，可考慮選擇有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。有創(chuàng)通氣的恰當(dāng)使用對(duì)ALS患者病情的進(jìn)一步惡化有延緩作用。有學(xué)者對(duì)1149例ALS患者進(jìn)行各項(xiàng)醫(yī)療干預(yù)后進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示同時(shí)接受利魯唑（2－氨基三氟甲氧基苯并噻唑）和氣管切開(kāi)術(shù)的患者具有最長(zhǎng)的生存期［19］。

膈肌起搏（diaphragm pacing，DP）對(duì)膈肌呼吸有著重要的影響，但此方法目前研究尚不成熟，未在臨床展開(kāi)使用。Onders等［20］通過(guò)腹腔鏡對(duì)ALS患者隔膜行電極植入，從起始階段直至死亡行呼吸功能檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)DP可使膈肌運(yùn)動(dòng)幅度增大，增加肌肉的厚度，延緩FVC下降；其又在對(duì)27例ALS患者的研究中［21］得出植入DP的患者81%呼吸功能有改善。DP的運(yùn)用對(duì)ALS患者呼吸功能有著積極作用，隨后獲美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)。但對(duì)于活動(dòng)受限的ALS患者，DP可提高靜脈栓塞的發(fā)病率［22］。由于DP仍在研究階段，其植入的恰當(dāng)時(shí)機(jī)，還需進(jìn)一步深入探討。

呼吸肌訓(xùn)練：Nardin等［23］提出通過(guò)合理的膈肌訓(xùn)練來(lái)調(diào)節(jié)自身呼吸的方法，旨在提高呼吸肌肉的力量和效率。該研究表明只有半數(shù)受試者通過(guò)膈膜訓(xùn)練能夠成功地改變他們的呼吸模式。Pinto等［24］對(duì)26例ALS患者分實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組實(shí)施特定的吸氣肌訓(xùn)練（對(duì)照組采取安慰訓(xùn)練），結(jié)果表明兩個(gè)患者群體沒(méi)有明顯的區(qū)別。此方法目前處于初步研究階段，還需進(jìn)一步觀察探討。

綜上可見(jiàn)，盡管大多數(shù)ALS患者最終死于呼吸衰竭或肺部感染，而且目前尚無(wú)有效的治愈方法，但是，通過(guò)近年來(lái)對(duì)ALS患者呼吸功能評(píng)估方法的不懈研究，以及營(yíng)養(yǎng)支持、氣道管理、防治感染、NIV、機(jī)械通氣、DP和功能鍛煉等干預(yù)措施的提出，均對(duì)ALS患者延長(zhǎng)存活期具有重要的臨床意義。當(dāng)然，現(xiàn)有的檢測(cè)、評(píng)估手段和治療仍存在不足，這仍需在今后的研究中深入探索，以期對(duì)ALS患者呼吸功能不全的認(rèn)識(shí)與干預(yù)取得更好的突破。

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