陳振輝

臨床研究

發(fā)熱相關(guān)驚厥患兒236例隨訪觀察

陳振輝

目的 總結(jié)發(fā)熱相關(guān)驚厥患兒的臨床特點,提高對相關(guān)疾病的認(rèn)識。方法 對236例發(fā)熱相關(guān)驚厥患兒的臨床資料進(jìn)行隨訪分析。結(jié)果 熱性驚厥197例,肌陣攣-站立不能癲癇2例,嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇2例,熱性驚厥附加癥7例,全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥14例,神經(jīng)系統(tǒng)異常14例,其中1例伴有海馬硬化。12例僅有一級親屬中患熱性驚厥病史。結(jié)論 熱性驚厥是較常見的一種發(fā)熱相關(guān)性驚厥,診斷熱性驚厥需排除其他相關(guān)性疾病,提高對各種發(fā)熱相關(guān)性驚厥的認(rèn)識,對疾病的診斷及預(yù)后的判斷有非常重要的意義。

發(fā)熱； 驚厥； 隨訪； 兒童

驚厥是小兒急診的常見疾病,臨床常與發(fā)熱相關(guān)的驚厥是熱性驚厥(febrile seizures,FS)。熱性驚厥是一種與年齡相關(guān)的發(fā)作性疾病,多數(shù)表現(xiàn)為單純的熱性驚厥,預(yù)后相對良好。熱性驚厥與癲癇及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系較為密切,有2%～7%的FS患者以后發(fā)展為癲癇[1]。無FS病史的兒童癲癇發(fā)病率僅為0.4%[2]。現(xiàn)將236例與發(fā)熱相關(guān)的驚厥患兒進(jìn)行相關(guān)因素分析。目的是提高對各種發(fā)熱相關(guān)疾病的認(rèn)識,以避免臨床的誤診及漏診。早期診斷發(fā)熱相關(guān)的難治性癲癇,對提高癲癇患兒的生存質(zhì)量有一定的積極意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例選自南陽市中心醫(yī)院兒科急診2006-01/2012-12發(fā)熱驚厥患兒,選擇隨訪資料完整的238例,其中男162例,女74例;發(fā)病年齡最小25 d,最大7歲,平均3歲3個月。輔助檢查所有的患兒均完成腦電圖、頭顱影像學(xué)檢查,全血生化,3歲以下患兒行Gesell發(fā)育商評價,3歲以上韋氏智力評價。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)ILAE分類和命名委員會,2001年關(guān)于癲癇綜合征的標(biāo)準(zhǔn)診斷熱性驚厥附加癥(FS+),全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+),肌陣攣-站立不能癲癇(myoclonus-astatic epilepsy,DOOS綜合征),嚴(yán)重肌陣攣癲癇(severe myoclonic epilepsy in infancy，Dravet綜合征)[3]。首次發(fā)作符合小兒熱性驚厥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)熱與驚厥同時存在：發(fā)作前發(fā)熱或發(fā)作后中-高熱；(3)驚厥發(fā)作全面性發(fā)作,多以骨骼肌收縮為主,發(fā)作形式有強(qiáng)直、強(qiáng)直-陣攣、肌陣攣或痙攣發(fā)作。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有電解質(zhì)紊亂者；(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者；(3)急性中毒所致的發(fā)熱驚厥；(4)圍生期異常者及發(fā)病前發(fā)育遲緩者；(5)有代謝性疾病者。

1.5 治療方法 僅有FS發(fā)作者,不用藥物治療。反復(fù)發(fā)作的FS或FS+,伴腦電圖異常者,經(jīng)家屬同意后,口服抗癲癇藥物。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)發(fā)作控制：服藥后無發(fā)作；(2)顯效：發(fā)作次數(shù)減少≥50%；(3)有效：發(fā)作次數(shù)減少≥70%；(4)無效：發(fā)作次數(shù)減少<50%。減停藥物標(biāo)準(zhǔn)：無臨床發(fā)作2年且睡眠腦電圖正常[5]。

1.7 隨訪時間 首次驚厥發(fā)作的患兒,就診時間即為開始隨訪時間,如果就診患兒不是首次發(fā)作,那么追問病史明確首次發(fā)作時間,完善病史資料,隨訪時間從首次發(fā)作的時間開始。隨訪結(jié)束時間為患兒最后一次驚厥發(fā)作后2年,或者明確為難治性癲癇綜合征的診斷為止。

1.8 抗癲癇藥物應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)(自擬) (1)復(fù)雜性熱驚厥2次以上；(2)首次發(fā)作為驚厥持續(xù)狀態(tài)；(3)熱性驚厥2次,伴腦電圖有廣泛癲癇波；(4)伴神經(jīng)系統(tǒng)異常；(5)FS+患兒；(6)家屬同意。

1.9 觀察指標(biāo) (1)驚厥發(fā)作的形式、時間、發(fā)作次數(shù)及發(fā)作時的溫度；(2)腦電圖的改變；(3)影像學(xué)的異常；(4)患兒的發(fā)育情況及家族史；(5)患兒服藥的依從性；(6)血生化指標(biāo)的改變情況。

2 結(jié)果

2.1 初次發(fā)作溫度 3例<38 ℃,1例3個月男孩,37.8 ℃時肌陣攣發(fā)作,頭顱核磁髓鞘化落后,反復(fù)發(fā)作4次后口服丙戊酸糖漿,隨訪發(fā)現(xiàn)發(fā)育遲緩,另外1例5個月男孩,體溫37.8 ℃時出現(xiàn)強(qiáng)直發(fā)作,頭顱核磁發(fā)現(xiàn)腦發(fā)育不良,加服苯巴比妥后緩解,第3例為2歲3個月女孩,37.5 ℃時出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作,反復(fù)發(fā)作4次,頭顱核磁共振無異常,其智力發(fā)育正常,其母親幼時有類似病史,家屬不同意服抗癲癇藥物；38～38.5 ℃ 12例,其中有7例神經(jīng)系統(tǒng)異常；>38.5 ℃ 221例。

2.2 初次發(fā)作年齡 25例<3歲；3～6歲209例；>6歲2例,其中1例為顳葉灰質(zhì)移位,發(fā)熱38 ℃時強(qiáng)直發(fā)作,發(fā)作前頭痛明顯,另外1例為大腦前動脈狹窄患兒,體溫38.2 ℃時強(qiáng)直發(fā)作。

2.3 初次發(fā)作形式 肌陣攣發(fā)作9例,強(qiáng)直發(fā)作43例,痙攣發(fā)作1例,強(qiáng)直-陣攣發(fā)作183例,其中2例為強(qiáng)直-陣攣持續(xù)狀態(tài)。

2.4 腦電圖 31例異常。腦電圖一般在驚厥發(fā)作后2周左右完成,以排除驚厥發(fā)作對患兒腦電波的影響。

2.5 發(fā)作次數(shù) 204例<3次,其中有4例在短時間內(nèi)發(fā)作2次后口服抗癲癇藥物止痙；3～6次24例,>6次8例。

2.6 家族史 熱性驚厥家系者14例,僅一級親屬中有熱性驚厥病史有12例。

2.7 發(fā)病后智力發(fā)育情況 發(fā)病后智力發(fā)育遲緩者8例,其中6例在發(fā)病短期內(nèi)發(fā)現(xiàn)伴隨神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常,1例為Dravet綜合征；1例為GEFS+,其臨床表現(xiàn)為38 ℃時出現(xiàn)的強(qiáng)直發(fā)作,4次后轉(zhuǎn)為無熱發(fā)作,發(fā)作形式轉(zhuǎn)為肌陣攣發(fā)作；有發(fā)育倒退者2例,其中有1例Dravet綜合征,1例DOOS綜合征。

2.8 影像學(xué)檢測 發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)系統(tǒng)異常者14例。其中顳葉灰質(zhì)移位1例；結(jié)節(jié)性硬化1例；腦面部血管瘤1例；海馬硬化1例；腦裂畸形1例；透明隔缺如1例,首發(fā)溫度為38.3 ℃,發(fā)作形式為痙攣發(fā)作；髓鞘化異常2例；腦血管發(fā)育畸形2例,其中1例為7歲男孩,發(fā)熱38.2 ℃強(qiáng)直發(fā)作,反復(fù)發(fā)作3次后,行MRA見大腦前動脈狹窄；大腦局部發(fā)育不良3例,1例Dravet綜合征患兒早期CT無異常,半年后復(fù)查核磁腦萎縮。

2.9 抗癲癇藥物應(yīng)用情況 有32例患兒應(yīng)用抗癲癇藥物治療。其中復(fù)雜性熱性驚厥4例,FS+ 4例,GEFS+ 6例,神經(jīng)系統(tǒng)異常12例,DOOS綜合征2例,Dravet綜合征2例。單藥控制26例,其中應(yīng)用丙戊酸13例,苯巴比妥7例,妥泰2例；聯(lián)合2種抗癲癇藥物者3例,其中1例局部腦發(fā)育異常,2例DOOS患兒；聯(lián)合3種抗癲癇藥物者2例,均為Dravet綜合征患兒。

2.10 癲癇綜合征分類 FS 197例,其中復(fù)雜性FS 6例；DOOS綜合征2例；Dravet綜合征2例；FS+ 7例；GEFS+ 14例。

3 討論

熱性驚厥是由各種顱外因素所致的發(fā)熱誘發(fā)的全面的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作,單純性FS多發(fā)生在3個月至6歲的兒童,24 h內(nèi)無反復(fù)抽搐,復(fù)雜性熱性驚厥可有部分性發(fā)作,24 h內(nèi)抽搐可反復(fù)發(fā)作,抽搐時間較長或伴有驚厥持續(xù)狀態(tài)；熱性驚厥附加癥(FS+)是3個月以前有熱性驚厥的發(fā)作,或者在6歲后仍有發(fā)作,伴或不伴發(fā)熱,同時也可能伴隨其他的發(fā)作形式,比如肌陣攣發(fā)作,失神發(fā)作或失張力發(fā)作；全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS+)是以家族為整體進(jìn)行診斷的癲癇綜合征,表型不一,發(fā)作形式包括FS+及FS。

熱性驚厥的病理基礎(chǔ)至今不明。推測FC的發(fā)生是炎癥過程、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育狀況及遺傳因素相互作用的結(jié)果。有研究表明炎癥因子白細(xì)胞介素1β可降低動物的驚厥閾值,同時未發(fā)育的免疫系統(tǒng)于感染后更易導(dǎo)致免疫病理損害,可能造成驚厥閾值減低,易促使驚厥和驚厥性腦損傷的發(fā)生[6]。同時發(fā)熱時神經(jīng)細(xì)胞的代謝增快,中樞神經(jīng)處于過度興奮的狀態(tài),這些作用于小兒發(fā)育尚不成熟的丘腦,使之強(qiáng)烈放電,并傳至腦的邊緣系統(tǒng)及大腦半球,促使抽搐發(fā)作。

許多人類疾病發(fā)作是由離子通道基因突變引起的。熱性驚厥代表兒童癲癇發(fā)作的最常見的形式,被認(rèn)為是由多個易感基因變異的影響[7]。鈉離子通道在動作電位的產(chǎn)生和擴(kuò)散中起到重要的作用。在鈉電流的突變中的一個自然溫度依賴基因的變異,可能會引起GEFS+家系,甚至是在正常人中的熱性驚厥[8]。但大多數(shù)的相關(guān)的位點,仍有待確定。SCN1A基因是GEFS+家系中突變陽性率最高的基因,也是最重要的癲癇基因[7]。2001年國際抗癲癇聯(lián)盟正式將GEFS+作為一種新的綜合征列入癲癇綜合征分類中。GEFS+是發(fā)熱和癲癇發(fā)作之間的典型的連續(xù)體[9]。本研究中的14例患兒有熱性驚厥家系,其中6例表現(xiàn)為FS+,8例表現(xiàn)為FS。另外12例僅一級親屬中曾患熱性驚厥,考慮可能為新生的突變。

SCN1A基因編碼的鈉離子通道α1亞基,是Dravet綜合征和GEFS+共同的致病基因[10]。Dravet綜合征是一種難治的癲癇綜合征,2001年被國際抗癲癇聯(lián)盟歸為癲癇性腦病組。本病多發(fā)病較早,具有明顯的熱敏性,發(fā)作形式以強(qiáng)直-陣攣及肌陣攣為主,其對神經(jīng)系統(tǒng)的影響和發(fā)作的嚴(yán)重程度有關(guān)。起病越早的復(fù)雜性熱性驚厥的患兒,應(yīng)警惕Dravet綜合征的可能性,盡早進(jìn)行SCN1A基因突變篩查。Dravet綜合征的早期診斷有助于指導(dǎo)臨床選擇合適的抗癲癇藥物[11]。本文中的2例Dravet綜合征患兒,1例4個月齡起病,首次發(fā)作溫度38.4 ℃,伴有明顯的熱敏性,發(fā)作為肌陣攣發(fā)作,在2年內(nèi)共反復(fù)抽搐發(fā)作11次,其母親有熱性驚厥病史；另1例6個月齡起病,首次發(fā)作溫度39.2 ℃,發(fā)作為強(qiáng)直-陣攣發(fā)作,隨后為肌陣攣發(fā)作,20 d內(nèi)發(fā)作3次。這2例患兒均逐漸加用3種抗癲癇藥物止抽,但在用藥的過程中,因為反復(fù)抽搐,促使患兒發(fā)育遲緩甚至發(fā)育倒退。

一部分DOOS綜合征患兒以熱性驚厥起病。30%～40%的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史。這是本病預(yù)后不良的危險因素之一[12]。發(fā)熱誘發(fā)抽搐的DOOS綜合征的患兒,起病前生長發(fā)育正常,發(fā)病早期認(rèn)知改善不明顯,腦電圖改變不明顯,發(fā)作形式為強(qiáng)直-陣攣或肌陣攣-失張力等全面性發(fā)作,與簡單熱性驚厥患兒不易區(qū)分,但本病發(fā)病后發(fā)作的頻率明顯偏多,甚至一日內(nèi)發(fā)作10余次,部分以驚厥持續(xù)狀態(tài)起病。本研究中的2例DOOS綜合征患兒,1例5歲發(fā)病,體溫38.9 ℃,發(fā)作為驚厥持續(xù)狀態(tài),反復(fù)的強(qiáng)直-陣攣10余次,后出現(xiàn)肌陣攣-失張力發(fā)作；1例4歲以肌陣攣起病,發(fā)作溫度39 ℃,隨后出現(xiàn)發(fā)熱或無熱的直-陣攣,發(fā)病早期腦電圖僅見部分慢波,病情進(jìn)展后復(fù)查腦電圖均為多導(dǎo)的棘慢波。關(guān)于DOOS綜合征的突變基因,已發(fā)現(xiàn)的有2個編碼鈉離子通道的變異[13]。

部分性癲癇伴熱性驚厥附加癥(PEFS+)是目前發(fā)現(xiàn)與SCN1A基因相關(guān)的另外一種癲癇綜合征。與FS+表現(xiàn)不同的是,本病的非熱性發(fā)作僅表現(xiàn)為部分性發(fā)作或部分繼發(fā)全面性發(fā)作,無其他癇性發(fā)作形式。另據(jù)報道,一些抗癲癇藥物可能會加重發(fā)作[14]。本研究236例患兒中,暫未發(fā)現(xiàn)本病。

但一般熱性驚厥與特發(fā)性全面性癲癇有關(guān)的FS可能有著不同的遺傳學(xué)病因。張洪偉等[15]對34例熱性驚厥患兒行基因檢測,均未發(fā)現(xiàn)SCN1A基因外顯子的缺失或者重復(fù),考慮SCN1A突變可能不是一般熱性驚厥的病因。充分說明了表型的異質(zhì)性與遺傳的異質(zhì)性是發(fā)熱相關(guān)性驚厥的主要特點。

單純的熱性驚厥不推薦常規(guī)的影像學(xué)、腦電圖及實驗室檢測。對于合并大腦發(fā)育異常及有腦損害的患兒,發(fā)熱僅僅是抽搐的誘因,嚴(yán)格意義上不能歸為熱性驚厥,真正的疾病診斷是原發(fā)病引起的繼發(fā)性癲癇。熱性驚厥抽搐后會引起腦電圖出現(xiàn)慢波,這些要結(jié)合患兒的癥狀與體征,考慮是否有癲癇的危險因素,與真正的癲癇波區(qū)別開來。文獻(xiàn)報道[16],驚厥發(fā)作的年齡越小,引起驚厥發(fā)作的溫度越高,發(fā)作的次數(shù)越多,腦電圖癲癇波發(fā)放率越高,這些對于病史不清楚的患兒預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

單純的熱性驚厥發(fā)熱一般不會引起嚴(yán)重的腦損傷,但頻繁的發(fā)作會導(dǎo)致患兒海馬硬化和顳葉癲癇發(fā)作[17]。本研究中有1例發(fā)現(xiàn)有海馬硬化,為4歲男孩,強(qiáng)直發(fā)作4次后出現(xiàn)無熱發(fā)作,頭顱核磁發(fā)現(xiàn)海馬硬化。

目前,對于熱性驚厥患兒用抗癲癇藥物的標(biāo)準(zhǔn)仍未建立。本研究236例患兒考慮部分抗癲癇藥物對認(rèn)知及肝功能的影響,另外部分家屬對抗癲癇藥物的認(rèn)知有限,加用抗癲癇藥物的有32例。

總之,熱性驚厥的診斷,從某種意義上說是一個排除診斷。在初次的熱性驚厥發(fā)作時,需明確患兒的發(fā)病溫度及發(fā)作形式外,圍生期因素、發(fā)育情況、家族史及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育狀況對其真正的診斷都有不同程度的影響,同時對患兒的隨訪有助于進(jìn)一步明確疾病發(fā)展的方向,盡量不漏診或者誤診。在臨床的工作中,了解各種發(fā)熱相關(guān)性驚厥,對疾病的診斷及預(yù)后的判斷有非常重要的意義。

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(本文編輯：張小冬)

Followup and observation on 236 cases of fever-related convulsion

CHENZhenhui.

Nanyangmunicipalcentralhospital,Nanyang473000,China.

Objective To summarize the clinical characteristics of children with convulsions associated with fever, and to improve the knowledge of related diseases.Methods The clinical data of 236 cases of febrile convulsion was followed up and analysed.Results There were 197 cases of febrile seizures,2 cases of myoclonus-astatic epilepsy,2 cases of severe myoclonic epilepsy in infancy,7 cases of febrile seizures plus,14 cases of generalized epilepsy with febrile seizures plus,14 cases of nervous system abnormalities with one case complicated with hippocampal sclerosis.There were 12 cases with a family convulsions history only existing in first-degree relatives.Conclusion Febrile seizures is one of the more common convulsions associated with fever. Diagnosis of febrile seizures need to rule out other diseases.We should enhance the understanding of various convulsions associated with fever, which is very important to the diagnosis of the disease and judge ment of the prognosis.

fever; convulsion; follow-up; children

473000 河南 南陽,南陽市中心醫(yī)院兒六科；450001 鄭州，鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生教研室

陳振輝(1979-),女,主治醫(yī)師。研究方向：小兒神經(jīng)系統(tǒng)的疾病診療。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.05.016

R720.597

B

1674-3865(2015)05-0452-04

2015-02-13)