?

長QT間期綜合征的基因易感性和主要發(fā)病機(jī)制

禹子清樊冰

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海200032)

Predisposing Gene and Pathogenesis of Long QT Syndrome

YUZiqingFANBing(DepartmentofCardiology,ZhongshanHospital，F(xiàn)udanUniversity,Shanghai200032,China)

1概述

長QT間期綜合征(long QT syndrome，LQTS)又稱為復(fù)極延遲綜合征(delay repolarization syndrome)，是指心電圖上QT間期延長，伴有T波和(或)U波形態(tài)異常，臨床上表現(xiàn)為室性心律失常、暈厥和猝死的一組綜合征，根據(jù)有無繼發(fā)因素將其分為先天性和獲得性兩大類。先天性LQTS按照每一種亞型及其對應(yīng)基因型所發(fā)現(xiàn)的先后順序以數(shù)字標(biāo)記進(jìn)行命名，命名的先后順序并不代表發(fā)病率高低的排序。

2先天性LQTS的分類及表型-基因型特點

先天性LQTS的表型和基因型多樣，但它們有一些共同特征，例如心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長、多形性室速[典型表現(xiàn)為尖端扭轉(zhuǎn)型室速(torsade de pointes, TdP)]以及心臟性猝死[1-3]。目前已知的先天性長QT綜合征基因突變分別定位于3、4、6、7、11、17、21號染色體上編碼某些離子通道的基因以及編碼某種錨定蛋白和某種小凹蛋白的基因突變[4-6]。先天性LQTS的遺傳方式為常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳。常染色體隱性遺傳者又稱為Jervel and Lange-Niesen綜合征，而常染色體顯性遺傳者又稱為Romano-Ward綜合征。Jervel and Lange-Niesen綜合征是一種少見的常染色體隱性遺傳疾病，是由于編碼慢激活延遲整流鉀離子通道的兩種基因(KCNQ1和KCNE1)發(fā)生純合子突變或者復(fù)合型雜合子突變引起，該病患者伴有的耳聾是其顯著特征[7]。較之常染色體隱性遺傳者，常染色體顯性遺傳的LQTS即Romano-Ward綜合征更為常見。Romano-Ward綜合征是由于多種不同的基因突變引起，其中至少有6種基因與編碼心肌細(xì)胞鉀離子通道相關(guān)。

LQT1、LQT2、LQT3是先天性LQTS最主要的類型，其基因突變位點分別為KCNQ1、KCNH2、SCN5A，這3種類型在臨床確診的LQTS患者中約占75%[8-9]。KCNQ1編碼鉀離子通道Kv7.1(介導(dǎo)IKs電流)的α亞基，它與生理情況下交感神經(jīng)刺激影響鉀離子外流增加有關(guān)，也與心動過速時QT間期的適應(yīng)性改變相關(guān)。LQT1中的KCNQ1雜合子突變是LQTS最常見的基因型，占已知基因型的30%~35%[10]。LQT2是由于編碼HERG通道(介導(dǎo)IKr電流)α亞基的KCNH2基因突變所致。慢激活延遲整流鉀電流(IKs)和快激活延遲整流鉀電流(IKr)是延遲整流鉀電流的兩個主要成分，是決定心室肌非自律性細(xì)胞3期復(fù)極的主要電流。LQT2中，IKr減弱是致病的主要原因，并且主要與鉀通道的結(jié)構(gòu)蛋白在由胞內(nèi)合成到轉(zhuǎn)運至細(xì)胞膜的過程中發(fā)生異常有關(guān)[11]。LQT3中編碼鈉通道NaV1.5[介導(dǎo)晚鈉電流(late INa)]α亞基的基因SCN5A發(fā)生突變，使得復(fù)極時的內(nèi)向鈉電流增加，延長了心室肌細(xì)胞的復(fù)極時間，從而導(dǎo)致QT間期延長[12]。

除了離子通道結(jié)構(gòu)本身發(fā)生異常外，離子通道的一些附屬結(jié)構(gòu)的編碼基因發(fā)生突變，也可以導(dǎo)致LQTS。心肌細(xì)胞膜表面有一種特化的凹陷結(jié)構(gòu)，稱為細(xì)胞膜穴樣凹陷，小凹蛋白是其特異的結(jié)構(gòu)蛋白。該結(jié)構(gòu)與心肌細(xì)胞的離子通道定位有關(guān)，前文述及的由SCN5A編碼的鈉離子通道就位于細(xì)胞膜穴樣凹陷中。編碼小凹蛋白的基因突變，也可能導(dǎo)致心室肌細(xì)胞復(fù)極時間延長。例如，CAV3基因編碼的小凹蛋白-3具有兩次跨膜的發(fā)卡結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞膜穴樣凹陷的主要成分，該基因突變可導(dǎo)致LQT9的發(fā)生[13]。與LQT10相關(guān)的基因是SCN4B，其編碼的NavB4是心肌細(xì)胞鈉通道的輔助β亞基[14]。電壓門控鈉通道是由一個孔道形的α亞基及與之相關(guān)的一個或多個輔助β亞基構(gòu)成。β亞基突變較α亞基突變對離子通道的影響小，但仍可以導(dǎo)致復(fù)極電流異常。在心電圖表現(xiàn)上，LQT9和LQT10與LQT3的表現(xiàn)相似，這可能是因為CAV3、SCN4B、SNTA1和SCN5A基因突變均可導(dǎo)致late INa功能增強(qiáng)，因而導(dǎo)致它們在表型上的相似[15-16]。其他一些臨床較少見的LQTS類型及相關(guān)突變基因包括：LQT4(ANKB突變)、LQT5 (KCNE1突變)、LQT6(KCNE2突變)、LQT11(AKAP9突變)、LQT13(KCNJ5突變)。此外，有些類型除發(fā)生心律失常外，還有其他的臨床特點，例如，LQT7和LQT8均伴有畸形和功能障礙。Andersen-Tawil綜合征(即LQT7)以骨骼肌周期性麻痹、心律失常(異位搏動頻發(fā))為特點，而TdP的發(fā)生相對較少。這一臨床特點繼發(fā)于KCNJ2失功能突變。KCNJ2位于染色體17q23，其編碼的Kir2.1是一種鉀通道，介導(dǎo)內(nèi)向整流鉀電流Ik1[17]。Timothy綜合征(即LQT8)是一種罕見的先天性疾病，它以多種器官功能異常為特點，包括QT間期延長、致死性心律失常、指(趾)蹼、先心病、免疫功能缺陷、一過性低血糖、認(rèn)知功能障礙、自閉癥等。Timothy綜合征與CACNA1C錯義突變有關(guān)，該基因編碼的CaV1.2是心臟L型鈣通道的α亞基，其變異可導(dǎo)致L型鈣通道的電壓依賴性失活這一特性消失[18]，這就有可能使得平臺期內(nèi)向鈣電流增加，從而導(dǎo)致心室復(fù)極時間延長，增加了心律失常的風(fēng)險。

3獲得性LQTS的特點

獲得性LQTS可由多種原因?qū)е拢绫┞队谀承┛梢鹦氖壹〖?xì)胞動作電位時程延長的藥物[19]，繼發(fā)于心肌病(尤其是擴(kuò)張型心肌病和肥厚型心肌病)、心力衰竭[20]、心動過緩[21]或者電解平衡質(zhì)紊亂[22]。有文獻(xiàn)[23]報道，獲得性LQTS較先天性LQTS更為常見，在某些病例中獲得性LQTS可能與基因易感性有關(guān)。顯著的QT間期延長及TdP不僅存在于先天性LQTS中，也可由環(huán)境中的刺激因素引起，尤其是應(yīng)用某些藥物的情況下。獲得性LQTS的一個重要特點是其不可預(yù)測性，雖然在一些患者身上能發(fā)現(xiàn)LQTS的危險因素，但對另一些患者卻不一定適用，因此這些所謂的危險因素對于某個體發(fā)生獲得性LQTS的預(yù)測價值不大。Roden[23]認(rèn)為，正常情況下，心肌復(fù)極依賴于多種離子通道，這使得心肌細(xì)胞對于外界環(huán)境因素(如致心率失常藥物)本身有一種抵抗作用，即有較強(qiáng)的復(fù)極代償能力。當(dāng)這種代償能力輕度受損(可能是由于某些離子通道病變)時僅表現(xiàn)為亞臨床LQTS，即在一般情況下QT間期在正常范圍，無TdP等心率失常表現(xiàn)。但是，當(dāng)患者暴露于致心率失常藥物作用下時，由于代償能力減退，故可出現(xiàn)LQTS的臨床表現(xiàn)[24]。還有研究[23]認(rèn)為：盡管離子通道基因突變僅在少數(shù)獲得性LQTS患者中被檢出，但相關(guān)數(shù)據(jù)表明，某些之前未知的與LQTS有關(guān)的基因突變可能存在于藥物誘導(dǎo)的QT間期延長及TdP中。因此，即使QTc正常亦不能排除心律失常的風(fēng)險。據(jù)此理論，獲得性LQTS和先天性LQTS應(yīng)統(tǒng)稱為遺傳性LQTS。有法國學(xué)者[25]認(rèn)為，獲得性LQTS不過是先天性LQTS一種較輕的臨床表現(xiàn)，其本質(zhì)都是離子通道病變所致功能減退或喪失；且他發(fā)現(xiàn)獲得性LQTS患者中可有HERG基因(可編碼一種鉀離子通道)錯義突變，并利用膜片鉗技術(shù)證實了復(fù)極鉀離子電流減弱。這表明，獲得性LQTS與先天性LQTS具有共同的特征，這就有利于人們理解aLQTS與cLQTS表型異質(zhì)性的機(jī)制。但由于該研究的樣本量較少，故其所得出的結(jié)論仍有待大樣本的臨床試驗來證實。

4先天性LQTS與獲得LQTS的遺傳性

由于先天性LQTS和獲得性LQTS在臨床表現(xiàn)上有許多重疊，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，前者主要與遺傳有關(guān)，后者主要與環(huán)境暴露因素有關(guān)，但這無法解釋后天因素(如藥物、電解質(zhì)等)作用于人群的差異性，并非應(yīng)用所有相關(guān)藥物或者存在電解質(zhì)紊亂特別是血鉀異常的患者都會發(fā)生QT延長。所以，先天性LQTS和獲得性LQTS可能屬于同一疾病譜，二者均存在基因缺陷，只是基因表達(dá)程度不同，故獲得性LQTS一般情況下不表現(xiàn)為QT延長，僅在環(huán)境誘因下有出現(xiàn)QT延長和發(fā)生潛在室性心律失常的危險，但這一觀點至今尚未被有力證據(jù)證實。文獻(xiàn)[26]報道，非先天性LQTS但具有先天性LQTS相關(guān)位點基因變異(而非基因突變)的人群中，10%~15%的患者易發(fā)生LQTS。另有文獻(xiàn)[27]報道，在芬蘭人中存在4種常見的基因突變(KCNQ1 G589D、IVS7-2A-->G、HERG L552S、R176W)，它們都屬于已知的致先天性LQTS的突變基因。在藥物引起的QTc延長甚至發(fā)生TdP的人群中，攜帶上述突變基因者高達(dá)19%。以上結(jié)論有統(tǒng)計學(xué)意義。但是，也有研究[28]認(rèn)為，與先天性LQTS突變基因相關(guān)的基因變異只能用于解釋少數(shù)的獲得性LQTS的發(fā)病機(jī)制。前文已述及LQT1患者對于交感神經(jīng)刺激較為敏感[29-30]；此外，文獻(xiàn)[31]報道，10%~40%的cLQTS患者靜息狀態(tài)下不表現(xiàn)為QT延長，僅在運動或者交感神經(jīng)刺激的情況下才出現(xiàn)QT延長。由此推斷，有一部分獲得性LQTS是先天性LQTS的一種特殊形式，在特殊情況下可以誘導(dǎo)出典型的先天性LQTS的表型。然而，其他未檢測到已知先天性LQTS相關(guān)突變基因的獲得性LQTS并不能排除存在基因變異的基礎(chǔ)；目前尚未見相關(guān)研究表明運動或交感刺激誘發(fā)的LQTS患者在靜息情況下是否更容易受到環(huán)境因素(如電解質(zhì)異?；蛘吣承┭娱LQT間期的藥物作用)的影響，從而導(dǎo)致QT間期延長甚至出現(xiàn)TdP。盡管尚缺乏證據(jù)，基因突變程度及由此導(dǎo)致的缺陷性離子通道(亞基或者錨定蛋白)表達(dá)差異這一理論可以較好地解釋先天性LQTS和獲得性LQTS的同源性，有可能把二者統(tǒng)一起來，而非簡單劃分為先天性和獲得性。此外，還有文獻(xiàn)[32]報道，目前有15%~20%的LQTS患者無法檢測到已知的LQTS致病基因，因此，尋找新的致LQTS的基因突變位點、繼續(xù)不斷地揭示先天性LQTS和獲得性LQTS之間的基因聯(lián)系仍然是值得繼續(xù)研究的方向。

5離子通道變異與心室復(fù)極離散度增加

先天性LQTS和獲得性LQTS致心律失常的基礎(chǔ)是心室肌細(xì)胞復(fù)極向量的空間離散度增加。心室不應(yīng)期的空間離散度增加可以表現(xiàn)為以下幾種形式：跨壁離散度、跨間隔離散度以及心尖至心底的復(fù)極離散度增加[33]。不同心肌細(xì)胞復(fù)極離散度的差異決定了心室肌固有的復(fù)極電位異質(zhì)性；而凈復(fù)極電流減少可致后除極和延遲后除極，出現(xiàn)異位搏動介導(dǎo)的觸發(fā)活動，二者共同構(gòu)成了尖端扭轉(zhuǎn)型室速形成的基礎(chǔ)和觸發(fā)因素[34]。近年來，利用血管灌注左心室楔形模型[35]來研究LQT1、LQT2、LQT3已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。經(jīng)上述模型證實，LQT1、LQT2、LQT3中M細(xì)胞動作電位時程優(yōu)勢性延長導(dǎo)致了QT間期增加和跨壁離散度增加，這就有利于自發(fā)性或刺激性尖端扭轉(zhuǎn)型室速的形成[36-37]。

心室復(fù)極向量的空間離散度尤其是跨壁復(fù)極離散度是構(gòu)成離子通道疾病所致的致死性心律失常的根本原因[33]。心室肌細(xì)胞主要由M細(xì)胞、心室內(nèi)膜細(xì)胞和心室外膜細(xì)胞3種細(xì)胞構(gòu)成，在LQTS中的跨壁離散度增加多繼發(fā)于M細(xì)胞的動作電位時程延長。

M細(xì)胞發(fā)現(xiàn)于1990年，主要位于心臟前壁的心內(nèi)膜下至中層心肌間，在乳頭肌、肌小梁、室間隔的深部也有M細(xì)胞的分布[38]。在心室率緩慢時或延長心肌細(xì)胞APD藥物的作用下，M細(xì)胞動作電位時程較心外膜及心內(nèi)膜細(xì)胞顯著延長。自左心室各層酶解分離出的M細(xì)胞顯示，在較慢的頻率刺激下(30次/min)，復(fù)極程度達(dá)90%時的APD(APD90)之間差異可大于200 ms。而在完整的心臟中，APD90之間的差異(離散度)則減少至25~55ms，這可能是因為在完整心臟中不同類型心肌細(xì)胞間電活動的相互作用抵消了部分差異性。從心外膜向心內(nèi)膜的APD逐漸緩慢增加，而心外膜至心外膜下的APD增加卻十分迅速，這可能是因為該區(qū)域組織的電阻增加較明顯以及該區(qū)域表達(dá)細(xì)胞間隙連接蛋白-43(connexin43，Cx43)的表達(dá)減少所致[39-40]。Cx43是構(gòu)成心肌細(xì)胞縫隙連接的基本蛋白質(zhì)，其表達(dá)異質(zhì)性可能與跨壁離散度增加和心室折返的發(fā)生相關(guān)。有動物實驗[40]表明，Cx43的表達(dá)異質(zhì)性與心臟跨壁電生理異質(zhì)性相關(guān)，從而構(gòu)成了跨壁電生理異質(zhì)性依賴的心律失常的發(fā)病基礎(chǔ)。Cx43是維持APD跨壁梯度的重要因素，最大的跨壁APD梯度出現(xiàn)在Cx43表達(dá)最低的區(qū)域。傳導(dǎo)減慢引起APD增加歸因于局部Cx43解耦聯(lián)，而非既往認(rèn)為的細(xì)胞興奮性降低。有研究[41]表明心外膜細(xì)胞的Cx43表達(dá)顯著低于M細(xì)胞及心內(nèi)膜細(xì)胞，Cx43介導(dǎo)的電耦聯(lián)差異與固有APD異質(zhì)性共同造成心室肌細(xì)胞的跨壁復(fù)極離散度。與心外膜和心內(nèi)膜細(xì)胞相比，M細(xì)胞的動作電位時程延長主要與late INa和鈉鈣交換電流(INa-Ca)有關(guān)[42]，而IKs的作用相對較小[43]。這些離子水平的機(jī)制使得M細(xì)胞容易受到多種藥物的影響[24]。阻斷IKr或IKs以及增加鈣通道電流ICa或late INa，可以使M細(xì)胞的動作電位時程較內(nèi)膜及外膜細(xì)胞明顯延長。

心臟的跨壁電活動異質(zhì)性決定了心電圖上復(fù)極波的形狀。心外膜細(xì)胞、心內(nèi)膜細(xì)胞及M細(xì)胞這3種構(gòu)成心肌的主要細(xì)胞在復(fù)極時程上的差異性共同決定了心電圖中T波的形態(tài)。3種細(xì)胞在2、3相復(fù)極時程上的差異導(dǎo)致兩個方向相反的電壓梯度產(chǎn)生，即自M細(xì)胞分別向內(nèi)膜和外膜兩側(cè)復(fù)極[44]。一般情況下，心電圖上T波直立是因為心外膜復(fù)極最早而M細(xì)胞復(fù)極最晚。心內(nèi)膜居中，故M細(xì)胞電勢降落相對內(nèi)外膜滯后，可形成自中間向兩邊的復(fù)極電流。心外膜復(fù)極末時刻與T波波峰出現(xiàn)時刻同步，M細(xì)胞復(fù)極結(jié)束與T波結(jié)尾同步。由此可見，QT間期主要由M細(xì)胞的動作電位時程所決定，而心外膜動作電位時程決定了Q波起始至T波波峰的間期[33]。LQTS相關(guān)的TdP的發(fā)生和發(fā)展與跨壁復(fù)極離散度增加有關(guān)，可由基線時心臟本身的電活動異質(zhì)性引起，也可由藥物通過影響凈復(fù)極電流引起。雖然在心室復(fù)極時抑制鉀離子外流或增加鈉離子或鈣離子內(nèi)流的藥物都可以使得QT間期延長，但是并非QT間期延長就一定意味著跨壁復(fù)極離散度增加。如果心臟的M細(xì)胞和內(nèi)、外膜細(xì)胞復(fù)極時動作電位變化程度一致，就不會引起TDR增加和異常局部電流的產(chǎn)生，甚至有研究[45]表明，胺碘酮雖然可以延長QT間期，卻可以減少心室復(fù)極時的跨壁離散度。藥理學(xué)和心臟電生理學(xué)研究表明，某些藥物主要使M細(xì)胞復(fù)極IKr減少或者late INa增加，并使其動作電位時程顯著延長，而其對于心外膜和心內(nèi)膜細(xì)胞的動作電位延長不如M細(xì)胞明顯，故由此產(chǎn)生差異性電流，并最終引起心室復(fù)極離散度增加。此時易發(fā)生期前收縮，并形成局部折返電流(II相折返)，進(jìn)一步可發(fā)展為TdP。

綜上所述，LQTS是一類與基因突變高度相關(guān)的疾病，過去認(rèn)為先天性LQTS和獲得性LQTS是兩種疾病，但其潛在的基因相關(guān)性表明他們可能具有共同的發(fā)病基礎(chǔ)。離子通道及其附屬結(jié)構(gòu)的缺陷是LQTS相關(guān)突變基因表達(dá)的結(jié)果，其直接導(dǎo)致心室肌細(xì)胞復(fù)極電流發(fā)生不均勻變化并構(gòu)成了跨壁復(fù)極離散度增加的基質(zhì)，心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長，而實質(zhì)上是心肌細(xì)胞復(fù)極時電活動的不均一，為尖端扭轉(zhuǎn)型室速的形成提供了條件。

參考文獻(xiàn)

[1]Goldenberg I, Zareba W, Moss A J. Long QT Syndrome[J]. Curr Probl Cardiol, 2008,33(11):629-694.

[2]Sauer AJ, Moss AJ, McNitt S, et al. Long QT syndrome in adults[J]. J Am Coll Cardiol, 2007,49(3):329-337.

[3]Wedekind H, Burde D, Zumhagen S, et al. QT interval prolongation and risk for cardiac events in genotyped LQTS-index children[J]. Eur J Pediatr, 2009,168(9):1107-1115.

[4]Sand PG, Luettich A, Kleinjung T, et al. An Examination of KCNE1 Mutations and Common Variants in Chronic Tinnitus[J]. Genes (Basel), 2010,1(1):23-37.

[5]Verma R, Ghosh JK. Structural and functional changes in a synthetic S5 segment of KvLQT1 channel as a result of a conserved amino acid substitution that occurs in LQT1 syndrome of human[J]. Biochim Biophys Acta, 2010,1798(3):461-470.

[6]Shi RM, Qiang H, Zhang YM, et al. Site-directed mutagenesis and protein expression of SCN5A gene associated with congenital long QT syndrome[J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi, 2013,15(3):223-226.

[7]Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L, et al. The Jervell and Lange-Nielsen syndrome: natural history, molecular basis, and clinical outcome[J]. Circulation, 2006,113(6):783-790.

[8]Schwartz PJ, Ackerman MJ, George AJ, et al. Impact of genetics on the clinical management of channelopathies[J]. J Am Coll Cardiol, 2013,62(3):169-180.

[9]Mathias A, Moss AJ, Lopes CM, et al. Prognostic implications of mutation-specific QTc standard deviation in congenital long QT syndrome[J]. Heart Rhythm, 2013,10(5):720-725.

[10]Moss AJ, Shimizu W, Wilde AA, et al. Clinical aspects of type-1 long-QT syndrome by location, coding type, and biophysical function of mutations involving the KCNQ1 gene[J]. Circulation, 2007,115(19):2481-2489.

[11]Anderson CL, Delisle BP, Anson BD, et al. Most LQT2 mutations reduce Kv11.1 (hERG) current by a class 2 (trafficking-deficient) mechanism[J]. Circulation, 2006,113(3):365-373.

[12]Remme CA. Cardiac sodium channelopathy associated with SCN5A mutations: electrophysiological, molecular and genetic aspects[J]. J Physiol, 2013,591(Pt 17):4099-4116.

[13]Vatta M, Ackerman MJ, Ye B, et al. Mutant caveolin-3 induces persistent late sodium current and is associated with long-QT syndrome[J]. Circulation, 2006,114(20):2104-2112.

[14]Medeiros-Domingo A, Kaku T, Tester DJ, et al. SCN4B-encoded sodium channel beta4 subunit in congenital long-QT syndrome[J]. Circulation, 2007,116(2):134-142.

[15]Medeiros-Domingo A, Kaku T, Tester DJ, et al. SCN4B-encoded sodium channel beta4 subunit in congenital long-QT syndrome[J]. Circulation, 2007,116(2):134-142.

[16]Ueda K, Valdivia C, Medeiros-Domingo A, et al. Syntrophin mutation associated with long QT syndrome through activation of the nNOS-SCN5A macromolecular complex[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008,105(27):9355-9360.

[17]Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, et al. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome[J]. Cell, 2001,105(4):511-519.

[18]Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, et al. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism[J]. Cell, 2004,119(1):19-31.

[19]Lehtonen A, Fodstad H, Laitinen-Forsblom P, et al. Further evidence of inherited long QT syndrome gene mutations in antiarrhythmic drug-associated torsades de pointes[J]. Heart Rhythm, 2007,4(5):603-607.

[20]Maltsev VA, Silverman N, Sabbah HN, et al. Chronic heart failure slows late sodium current in human and canine ventricular myocytes: implications for repolarization variability[J]. Eur J Heart Fail, 2007,9(3):219-227.

[21]Diness TG, Yeh YH, Qi XY, et al. Antiarrhythmic properties of a rapid delayed-rectifier current activator in rabbit models of acquired long QT syndrome[J]. Cardiovasc Res, 2008,79(1):61-69.

[22]Burchfield JS, Xie M, Hill JA. Pathological ventricular remodeling: mechanisms: part 1 of 2[J]. Circulation, 2013,128(4):388-400.

[23]Roden DM. Long QT syndrome: reduced repolarization reserve and the genetic link[J]. J Intern Med, 2006,259(1):59-69.

[24]Konstantopoulou A, Tsikrikas S, Asvestas D, et al. Mechanisms of drug-induced proarrhythmia in clinical practice[J]. World J Cardiol, 2013,5(6):175-185.

[25]Chevalier P, Rodriguez C, Bontemps L, et al. Non-invasive testing of acquired long QT syndrome: evidence for multiple arrhythmogenic substrates[J]. Cardiovasc Res, 2001,50(2):386-398.

[26]Yang P, Kanki H, Drolet B, et al. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes[J]. Circulation, 2002,105(16):1943-1948.

[27]Lehtonen A, Fodstad H, Laitinen-Forsblom P, et al. Further evidence of inherited long QT syndrome gene mutations in antiarrhythmic drug-associated torsades de pointes[J]. Heart Rhythm, 2007,4(5):603-607.

[28]Paulussen AD, Gilissen RA, Armstrong M, et al. Genetic variations of KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, and KCNE2 in drug-induced long QT syndrome patients[J]. J Mol Med (Berl), 2004,82(3):182-188.

[29]Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX, et al. The M cell: its contribution to the ECG and to normal and abnormal electrical function of the heart[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 1999,10(8):1124-1152.

[30]Letsas KP, Charalampous C, Korantzopoulos P, et al. Novel indexes of heterogeneity of ventricular repolarization in subjects with early repolarization pattern[J]. Europace, 2012,14(6):877-881.

[31]Varro A, Papp JG. Low penetrance, subclinical congenital LQTS: concealed LQTS or silent LQTS?[J]. Cardiovasc Res, 2006,70(3):404-406.

[32]Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA)[J]. Heart Rhythm, 2011,8(8):1308-1339.

[33]Antzelevitch C. Heterogeneity and cardiac arrhythmias: an overview[J]. Heart Rhythm, 2007,4(7):964-972.

[34]Belardinelli L, Antzelevitch C, Vos MA. Assessing predictors of drug-induced torsade de pointes[J]. Trends Pharmacol Sci, 2003,24(12):619-625.

[35]Shimizu W, Antzelevitch C. Effects of a K(+) channel opener to reduce transmural dispersion of repolarization and prevent torsade de pointes in LQT1, LQT2, and LQT3 models of the long-QT syndrome[J]. Circulation, 2000,102(6):706-712.

[36]Gao Y, Xue X, Hu D, et al. Inhibition of late sodium current by mexiletine: a novel pharmotherapeutical approach in timothy syndrome[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2013,6(3):614-622.

[37]Ueda N, Zipes DP, Wu J. Prior ischemia enhances arrhythmogenicity in isolated canine ventricular wedge model of long QT 3[J]. Cardiovasc Res, 2004,63(1):69-76.

[38]Anyukhovsky EP, Sosunov EA, Gainullin RZ, et al. The controversial M cell[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 1999,10(2):244-260.

[39]Yan GX, Shimizu W, Antzelevitch C. Characteristics and distribution of M cells in arterially perfused canine left ventricular wedge preparations[J]. Circulation, 1998,98(18):1921-1927.

[40]Bacova B, Radosinska J, Viczenczova C, et al. Up-regulation of myocardial connexin-43 in spontaneously hypertensive rats fed red palm oil is most likely implicated in its anti-arrhythmic effects[J]. Can J Physiol Pharmacol, 2012,90(9):1235-1245.

[41]Yamada KA, Kanter EM, Green KG, et al. Transmural distribution of connexins in rodent hearts[J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2004,15(6):710-715.

[42]Xiong W, Tian Y, DiSilvestre D, et al. Transmural heterogeneity of Na+-Ca2+exchange: evidence for differential expression in normal and failing hearts[J]. Circ Res, 2005,97(3):207-209.

[43]Aiba T, Shimizu W, Inagaki M, et al. Cellular and ionic mechanism for drug-induced long QT syndrome and effectiveness of verapamil[J]. J Am Coll Cardiol, 2005,45(2):300-307.

[44]Horigome H, Ishikawa Y, Shiono J, et al. Detection of extra components of T wave by independent component analysis in congenital long-QT syndrome[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2011,4(4):456-464.

[45]Moro S, Ferreiro M, Celestino D, et al. In vitro effects of acute amiodarone and dronedarone on epicardial, endocardial, and M cells of the canine ventricle[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2007,12(4):314-321.

基金項目：上海市科學(xué)技術(shù)委員會醫(yī)學(xué)重點課題(編號：12411952202)

中圖分類號R 54.7

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A