李瑋璟

（暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院胎兒醫(yī)學(xué)科，廣州 510630）

早孕期聯(lián)合篩查標(biāo)記物的臨床價值

李瑋璟

（暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院胎兒醫(yī)學(xué)科，廣州 510630）

隨著醫(yī)學(xué)和超聲技術(shù)的進(jìn)步，早孕期篩查已被國際公認(rèn)為合理有效的染色體異常和早期胎兒結(jié)構(gòu)異常的有效篩查方法。隨著早孕期篩查技術(shù)的逐步完善，越來越多的早孕期篩查標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用。“倒金字塔”［1］的概念被逐漸應(yīng)用于臨床并取得較好的臨床效果。

l 早孕期聯(lián)合篩查標(biāo)記物與染色體異常

20世紀(jì)90年代初研究發(fā)現(xiàn)，唐氏兒早孕期頸后皮膚透明層（nuchal translucency，NT）較正常胎兒增厚，NT作為篩查唐氏有效標(biāo)記（篩查率71%）被引起重視［2］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)21、18、13三體妊娠NT厚度分別為3 mm、4 mm、5 mm和＞6 mm時，篩出率分別是以母親年齡為指征的3倍、18倍、28倍和36倍。45，XO和三倍體篩出率分別是9倍和8倍［3］。同時研究發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征妊娠母親血清HCG升高、 PA P P-A降低［4-6］。1995年一項RADIUS研究［7］發(fā)現(xiàn)沒有經(jīng)過NT測量培訓(xùn)的人員和沒有系統(tǒng)嚴(yán)格審核會導(dǎo)致錯誤結(jié)論進(jìn)而導(dǎo)致健康胎兒被無辜引產(chǎn)。因此，慈善機(jī)構(gòu)英國胎兒醫(yī)學(xué)基金會（Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF）經(jīng)過長時間努力，逐步建立了完善可行的早孕期聯(lián)合篩查（母親血清學(xué)＋母親年齡＋NT）培訓(xùn)體系以對這種有效的篩查方法提供支持和審核。FMF提供免費早孕期聯(lián)合篩查培訓(xùn)課程，并對通過理論和實踐操作考試人員頒發(fā)證書并開發(fā)早孕期聯(lián)合篩查風(fēng)險計算軟件提供給篩查人員用于計算早孕期21、18、13三體風(fēng)險值。篩查風(fēng)險計算軟件的提供使得計算染色體異常風(fēng)險時可以把不同的影響因素綜合加以分析并得以量化，最大的益處在于高風(fēng)險人群如母親高齡或NT增大等單因素經(jīng)過風(fēng)險篩查軟件的計算仍有可能回歸低風(fēng)險人群進(jìn)而顯著降低侵入性檢查率或經(jīng)過進(jìn)一步檢查而診斷為正常胎兒被保留下來，避免由于這些單因素如NT增大而被主觀判定高風(fēng)險終止妊娠案例的發(fā)生。經(jīng)過培訓(xùn)的人員NT＋母親年齡篩查染色體異常篩出率為85%，假陽性5%。因此早孕期11～13＋6周聯(lián)合篩查即母親年齡＋胎兒NT＋母親血清學(xué)（HCG＋ PA P P-A），以其相對準(zhǔn)確的篩出率（89%，假陽性率5%）［8，9］而被全世界接受并作為唐氏綜合征篩查標(biāo)準(zhǔn)加以使用，而20世紀(jì)80年代廣泛使用的中孕期母親血清學(xué)篩查方法逐步轉(zhuǎn)變?yōu)樵袐D錯失早孕期聯(lián)合篩查后的補充。隨后，鼻骨缺如、三尖瓣反流、臍靜脈導(dǎo)管血流阻力等超聲標(biāo)記物因其對染色體異常篩查特異性也被用于早孕期聯(lián)合篩查以提高三體的篩出率，其對唐氏篩查特異性分別為57.1%、65.1%和66.4%［10-12］。這些標(biāo)記物與聯(lián)合篩查結(jié)合把唐氏綜合征篩出率提高到93.8%，假陽性率4.84%［13］。最近更有研究表明［14，15］，NT是篩查21、18、13三體和45，XO最敏感的標(biāo)記物，而NB和TR是三體篩查最特異性的標(biāo)記物但敏感性不高。如果不考慮母親血清學(xué)因素影響，NT＋TR是最敏感的三體雙連超聲標(biāo)記物（78.57%）。丹麥全國范圍一項研究［16］表明，應(yīng)用FMF指定的早孕期風(fēng)險篩查軟件Astraia對357 675次妊娠進(jìn)行8～13＋6周早孕期聯(lián)合篩查并計算風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)NT＋ PA P P-A可以篩出更多比較少見的染色體三體異常和染色體嵌合體異常，如9、8三體。這項研究證明早孕期聯(lián)合篩查方法可以提前至妊娠8周，進(jìn)而可以檢出更多即將流產(chǎn)的染色體三體異常胎兒。這對于那些不明原因流產(chǎn)病例病因的檢查無疑是一大進(jìn)步［16，17］。

2 早孕期聯(lián)合篩查標(biāo)記物與多胎妊娠

過去30年生育年齡提高和輔助生育技術(shù)廣泛應(yīng)用直接導(dǎo)致染色體異常、高風(fēng)險多胎妊娠數(shù)量增加。與單胎妊娠相比，多胎妊娠產(chǎn)前診斷相對困難。首先，中孕期母親血清學(xué)篩查方法不適用于多胎妊娠［18］；其次，侵入性產(chǎn)前診斷結(jié)果有時不確定或者導(dǎo)致流產(chǎn)風(fēng)險增高；第三，雙胎之一生長發(fā)育異常導(dǎo)致后續(xù)管理和治療困難增加，比如減胎。眾所周知，雙胎妊娠16周后減胎風(fēng)險明顯高于16周前［19］。因此，早孕期聯(lián)合篩查成為最適用的多胎妊娠產(chǎn)前染色體異常甚至是結(jié)構(gòu)異常的主要方法，同時應(yīng)用FMF提供的風(fēng)險計算軟件可分別計算每個胎兒風(fēng)險值，如果風(fēng)險高于1／50，則應(yīng)進(jìn)行絨毛穿刺確定核型，否則可以等待至16周后進(jìn)行羊水穿刺明確核型［20］。隨著對復(fù)雜雙胎妊娠研究［21-23］深入，單絨雙胎NT差異＞0.6 mm、頭臀徑長度差別＞10 mm以及DV PIV差別成為預(yù)測雙胎輸血綜合征和選擇性宮內(nèi)生長受限的敏感有效的超聲軟指標(biāo)。

3 早孕期聯(lián)合篩查標(biāo)記物與胎兒結(jié)構(gòu)畸形

NT增大與胎兒心臟畸形密切相關(guān)理論早在1999年就被研究證實［24］。隨著早孕期掃描培訓(xùn)規(guī)范化和審核標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格化和程序化，經(jīng)過培訓(xùn)的人員對早孕期心臟掃描成功率逐步提高，早孕期心臟畸形篩出率也逐步提高［25］，如果以NT、DV和TR為胎兒心臟畸形標(biāo)記物，當(dāng)NT超過3.5 mm或DV a波倒置或TR時，心臟畸形檢出率分別是42.9%、39.2%和28.6%。約64.3%心臟畸形病例存在三項標(biāo)記物中任意一項以上，提示3項標(biāo)記物篩查先天性心臟病有很高的敏感性和特異性［25、26］。除NT、TR、DV等心臟畸形標(biāo)記物外，早孕期觀察胎兒鼻后三角（retronasal triangle，RNT）可以篩查胎兒腭裂［27］，RNT篩查胎兒腭裂敏感性為87.5%，特異性99.9%。早孕期胎兒顱內(nèi)透明層（intracranial translucency，IT）篩查可以提高開放性脊柱裂篩出率［28］。一項包含16 164例胎兒數(shù)據(jù)研究表明，早孕期以IT為標(biāo)記物篩查開放性脊柱裂檢出率為100%［29］。其他以NT增大等超聲標(biāo)記物對早孕期胎兒結(jié)構(gòu)畸形篩查研究也在不斷揭示早孕期聯(lián)合篩查的重要性。如NT值大于95百分點時，先天性腦積水、肺發(fā)育不良、小腸狹窄或閉鎖、軟骨發(fā)育不良以及膈疝發(fā)生率增加3倍以上［30］。系列研究表明，以NT為主的早孕期超聲標(biāo)記物篩查不僅是染色體異常篩查重要和主要手段，也是胎兒結(jié)構(gòu)異常篩查重要標(biāo)記物，同時早孕期診斷胎兒結(jié)構(gòu)異常有助于發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常［31］。一項對過去10年發(fā)表的與早孕期胎兒畸形篩查相關(guān)的1203篇文章回顧性綜合分析研究總結(jié)［32］發(fā)現(xiàn)78 002次早孕期篩查，957例胎兒畸形早孕期診斷472例，診斷率51%。檢出率最高為頸部異常92%，肢體、面部和泌尿生殖道畸形檢出率最低（34%），心臟畸形檢出率為53%。多發(fā)畸形檢出率（60%）特異性高于單發(fā)畸形檢出率（40%），陰道和腹部超聲聯(lián)合檢查優(yōu)于單純經(jīng)腹或經(jīng)陰道檢查，高危人群檢出率明顯高于正常人群。

綜上所述，NT等早孕期聯(lián)合篩查標(biāo)記物是染色體異常、胎兒結(jié)構(gòu)異常、基因綜合征以及流產(chǎn)和胎死宮內(nèi)高風(fēng)險的主要標(biāo)記物。發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)記物后，孕婦應(yīng)被轉(zhuǎn)送至胎兒醫(yī)學(xué)?？撇?yīng)用風(fēng)險評估軟件進(jìn)行詳細(xì)風(fēng)險評估和咨詢，進(jìn)行進(jìn)一步關(guān)于核型和微陣列aCGH檢測，進(jìn)行詳細(xì)的針對胎兒心臟和與標(biāo)記物相關(guān)的結(jié)構(gòu)異常的早孕期和中孕期篩查。對于后續(xù)檢查未發(fā)現(xiàn)異常的標(biāo)記物陽性的胎兒預(yù)后是非常樂觀的［33］。但是盡管隨著早孕期標(biāo)記物逐漸被認(rèn)識和超聲機(jī)器分辨率提高，超過50%的胎兒畸形可以在14周前診斷。但早孕期篩查胎兒結(jié)構(gòu)假陽性率較高（3%～4%）［34］，尤其對于心臟畸形胎兒，應(yīng)在15周后進(jìn)行復(fù)查。同時應(yīng)告知孕婦胎兒結(jié)構(gòu)異?？赡芾^續(xù)加重但也可能隨著妊娠而出現(xiàn)改善。因此，無論高危還是低危孕婦，都應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的早孕期聯(lián)合篩查和詳細(xì)的胎兒結(jié)構(gòu)掃查，尤其對于肥胖婦女，中孕期或多胎妊娠時難以清楚觀察胎兒，而早孕期經(jīng)腹和經(jīng)陰道聯(lián)合檢查是觀察此類孕婦胎兒結(jié)構(gòu)的最佳時期和方法。

［1］Nicolaides KH.Turning the pyramid of prenatal care［J］.Fetal Diagn Ther，2011，29：183-196.

［2］Nicolaides KH，Azar G，Byrne D，et al.Fetal nuchal translucency：ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy［J］.Br Med J，1992，304：867-869.

［3］Pandya P P，Kondylios A，Hilbert L，et al.Chromosomal defects and outcome in 1015 fetus with increased nuchal translucency［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，1995，5：15-19.

［4］Wald N，Stone R，Cuckle H，et al.First-trimester concentrations of pregnancy associated plasma protein 14 in Down’s syndrome［J］.Br Med J，1992，305：28-36.

［5］Aitken DA，McCaw G，Crossley JA，et al.First-trimester biochemical screening for fetal chromosomal abnormalities and neural tube defects［J］. Prenat Diag，1993，13：681-689.

［6］Brizot ML，Snijders RJM，Butler J，et al.Maternal serum hCG and fetal nuchal translucency thickness for the preiction of fetal trisomies in the first trimester of pregnancy［J］.Br J Obstet Gynecol，1995，102：127-132.

［7］Hafner E，Schuchter K， Philipp K.Screening for chromosomal abnormalities in an unselected population by fetal nuchal translucency［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，1995，6：330-333.

［8］Spencer K，Souter V，Tul N，et al.A screening program for trisomy 21 at 10-14 weeks using fetal nuchal translucency，maternal serum free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，1999，13：231-237.

［9］Wald NJ，Hackshaw AK.Combining ultrasound and biochemistry in first-trimester screening for Down’s syndrome［J］. Prenat Diagn，1997，17：821-829.

［10］Cicero S，Longo D，Rembouskos G，et al.Absent nasal bone at 11-14 weeks of gestation and chromosomal defects［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2003，22：31-35.

［11］Faiola S，Tsoi E，Huggon IC，et al.Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with tricuspid regurgitation at the 11 to 13＋6-week scan［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2005，26：22-27.

［12］Maiz N，Valencia C，Kagan KO，et al.Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21，18 and 13 and Turner syndrome at 11-13 weeks of gestation［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2009，33：512-517.

［13］Ghaffari SR，Tahmasebpour AR，Jamal A，et al.First-trimester screening for chromosomal abnormalities by integrated application of nuchal translucency，nasal bone，tricuspid regurgitation and ductus venosus flow combined with maternal serum free beta-hCG and PA P P-A：a 5-year prospective study［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2012，39：528-524.

［14］Chanprapaph P，Dulyakasem C， Phattanchindakun B.Sensitivity of multiple first trimester sonomarkers in fetal aneuploidy detection［J］.J Perinat Med，2015，43（3）：359-365.

［15］李瑋璟、閆瑞玲、張永良，等.妊娠早期超聲多指標(biāo)篩查胎兒染色體異常的臨床價值［J］.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志.2013，2（16）：82-85.

［16］T?rring N， Petersen OB，Becher N，et al.Danish Clinical Genetics Study Group.First trimester screening for other trisomies than trisomy 21，18，and 13［J］. Prenat Diagn，2015，［Epub ahead of print］.

［17］史珊珊、查慶兵、潘觀玉，等.間期核熒光原位雜交在稽留流產(chǎn)病因診斷中的應(yīng)用［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志.2013，21（8）：40-42.

［18］Snijders RJM，Jonson S，Sebire NJ，et al.First-trimester ultrasound screening for chromosomal Defects［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，1996，7：216-226.

［19］Evans ML，Goldberg JD，Dommergues M，et al.Efficacy of second-trimester selective termination for fetal abnormalities：international collaborative experience among the world’s largest centers［J］.Am J Obstet Gynecol，1994，171：90-94.

［20］Sebire NJ，Noble PL， Psarra A，et al.Fetal karyotyping in twin pregnancies：selection of technique by measurement of fetal nuchal translucency thickness［J］.Br J Obstet Gynecol，1996，103（9）：887-890.

［21］Lewi L，Lewi P，Diemert A，et al.The role of ultrasound examination in the first trimester and at 16 weeks’gestation to predict fetal complications in monochorionic diamniotic twin pregnancies［J］.Am J Obstet Gynecol，2008，199：493.e1-7.

［22］Kagan KO，Gazzoni A，Sepulveda-Gonzalez G，et al.Discordance in nuchal translucency thickness in the prediction of severe twin-to-twin transfusion syndrome［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2007，29（5）：527-532.

［23］Maiz N，Nicolaides KH.Ductus Venosus in the First Trimester：Contribution to Screening of Chromosomal，Cardiac Defects and Monochorionic Twin Complications［J］.Fetal Diagn Ther，2010，28：65-71.

［24］Hyett J， Perdu M，Sharland G，et al.Using fetal nuchal translucency to screen for major congenital cardiac defects at 10-14 weeks of gestation：population based cohort study［J］.BMJ，1999，318：81-85.

［25］向靜文，李瑋璟，閆瑞玲，等.早孕期超聲篩查胎兒心臟畸形臨床價值的探討.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志.2015.［Epub ahead of print］

［26］Clur SA，Bilardo CM.Early detection of fetal cardiac abnormalities：how effective is it and how should we manage these patients？［J］. Prenat Diagn，2014，34（13）：1235-1245.

［27］Li WJ，Wang XQ，Yan RL，et al.Clinical Significance of First-Trimester Screening of the Retronasal Triangle for I-dentification of Primary Cleft Palate.Fetal Diagn Ther，2015 Jan 22.［Epub ahead of print］

［28］Chaoui R，Benoit B，Heling KS，et al. Prospective detection of open spina bifida at 11-13 weeks by assessing intracranial translucency and posterior brain［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2011，38（6）：722-726.

［29］Chen FC，Gerhardt J，Entezami M，et al.Detection of Spina Bifida by First Trimester Screening-Results of the Prospective Multicenter Berlin IT-Study［J］.Ultraschall Med，2015 Apr 14.［Epub ahead of print］

［30］Baer RJ，Norton ME，Shaw GM，et al.Risk of selected structural abnormalities in infants after increased nuchal translucency measurement［J］.Am JObstet Gynecol，2014， 211（6）：675.e1-19.

［31］潘觀玉，史珊珊，查慶兵，等.孕婦早孕期超聲聯(lián)合篩查聯(lián)合絨毛染色體核型分析的臨床應(yīng)用［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志.2014，12：55-58.

［32］Rossi AC， Prefumo F.Accuracy of ultrasonography at 11-14 weeks of gestation for detection of fetal structural anomalies：a systematic review［J］.Obstet Gynecol，2013，122（6）：1160-1167.

［33］Bakker M， Pajkrt E，Bilardo CM.Increased nuchal translucency with normal karyotype and anomaly scan：what next？［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2014，28（3）：355-366.

［34］Van Mieghem T，Hindryckx A，Van Calsteren K.Early fetal anatomy screening：who，what，when and why？［J］.Curr Opin Obstet Gynecol，2015，27（2）：143-150.

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2015-04-12）

編輯：孫琦

10.13470／j.cnki.cjpd.2015.02.002