李　昆 劉　煒

遲發(fā)型肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床特點分析

李昆 劉煒

目的 分析遲發(fā)型肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）的臨床特點。方法 回顧性分析12例遲發(fā)型HLD患者的臨床癥狀、體征、影像學(xué)結(jié)果及治療方案。結(jié)果 遲發(fā)型HLD患者均有較嚴(yán)重的肝臟損傷及神經(jīng)精神癥狀，部分患者存在腎臟損傷，影像學(xué)檢查提示其肝硬化比例高，顱腦均存在多部位病灶，腦萎縮比例高。經(jīng)治療肝臟損傷及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善不明顯而腎臟損傷改善明顯，影像學(xué)治療前后基本無變化。結(jié)論 遲發(fā)型HLD患者因病程長，銅在靶器官沉積時間長，對其造成較嚴(yán)重器質(zhì)性損傷故治療效果差，腎臟損傷治療效果好考慮其銅沉積時間較肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)短，所受損傷相對較輕。

肝豆?fàn)詈俗冃?臨床特點 治療效果 影像學(xué)特征

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又名Wilson?。╓D），是一種常染色體單基因隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B 基因突變導(dǎo)致血清銅藍(lán)蛋白合成減少以及膽道排銅障礙，蓄積體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害［1］。其好發(fā)于兒童和青少年，少數(shù)遲至成年期，其發(fā)病年齡多在5～35歲，＞40歲發(fā)病者稱為遲發(fā)型HLD［2］。既往文獻(xiàn)對此類患者報道較少，故作者回顧性分析了本院既往診治該類患者的一些臨床特點，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇2006年1月至2014年9月在本院住院治療的HLD患者227例，其中遲發(fā)型患者12例，占5.3%。12例中男9例，女3例；年齡42～68歲，平均年齡（53.4±9.3）歲。

1.2診斷分型標(biāo)準(zhǔn) 遲發(fā)型的定義為患者出現(xiàn)癥狀時年齡＞40歲（非診斷時的年齡）。HLD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》［3］，2008年之前的患者根據(jù)該指南重新診斷。

1.3治療 上述患者均首先予二巰基丙磺酸鈉治療，具體為5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜脈滴注，1次/d，6d為1個療程，2個療程之間休息1～2d，連續(xù)6個療程，之后予青霉胺750mg/d，分3次口服維持治療。同時根據(jù)肝功能損傷情況予谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長素、白蛋白、血漿、前列地爾等藥物護肝支持治療，根據(jù)神經(jīng)精神癥狀酌情選用奧氮平、氯氮平等藥物控制癥狀。

2　結(jié)果

2.1臨床特征 12例患者均可見K-F環(huán)。根據(jù)2008年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》，將HLD分型為肝型、腦型、其他型及混合型［3］，此12例患者均為混合型，其中肝、腦、腎、溶血性貧血四聯(lián)損傷者2例，肝、腦、腎三聯(lián)損傷者4例，肝、腦二聯(lián)損傷者12例。肝功能Child-plugh分級C級7例、B級3例、A級2例，平均積分（10.75±3.19）。神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀中錐體外系癥狀11例（肌張力增高、帕金森綜合征、肢體舞蹈、運動遲緩、手足徐動者、屈曲姿勢、慌張步態(tài)者、構(gòu)音障礙、吞咽困難者），錐體系損傷10例（腱反射活躍或亢進、病理征陽性、假性球麻痹），小腦損傷7例（共濟失調(diào)、行走不穩(wěn)、小腦性語言），精神癥狀及智力障礙7例（亂語、行為紊亂、情感遲鈍或情感失常、幻聽，妄想者、注意力不集中、思維遲鈍、記憶力下降等）。腎臟損傷者4例中均存在血尿、尿β2微球蛋白升高及血尿酸降低；2例存在蛋白尿，1例出現(xiàn)血肌酐，血尿素氮水平升高。

2.2影像學(xué)檢查 12例患者中肝臟MRI明確提示肝硬化者10例，均為小結(jié)節(jié)型肝硬化，脾腫大12例，脂肪肝6例，腹水8例，門靜脈增寬10例。顱腦MRI提示受損部位有豆?fàn)詈耍?2/12）、丘腦（10/12）、中腦（10/12）、橋腦（9/12）、尾狀核（6/12）、齒狀核（6/12）、小腦（7/12）、額葉（8/12）、腦萎縮（10/12），受損部位4～9個，平均（6.5±1.3）個。6例患者出現(xiàn)腎臟超聲影像改變，結(jié)果為皮質(zhì)受累型損傷4例，錐體鈣化型損傷2例［4］。

2.3治療效果 12例遲發(fā)型HLD患者平均住院時間（64.7±11.6）d，均經(jīng)過6個療程的二巰基丙磺酸鈉驅(qū)銅治療后所有患者24h尿銅排量均低于驅(qū)銅治療前。治療后肝臟Child-plugh評分1例下降2分，2例下降1分，1例升高1分，但分級均無改變。有4例患者治療前后用改良Young量表［5］對其神經(jīng)精神癥狀進行評分對照，1例下降3分，1例升高1分，其余2例無改變，其他患者未用量化指標(biāo)評估神經(jīng)精神癥狀，僅能用病程記錄中的描述性語言反映癥狀變化，其中描述癥狀減輕的僅2例，癥狀加重3例，余者無改變。相對而言腎臟損傷改善較顯著，4例血尿均消失（4/4），1例蛋白尿消失（1/2），3例尿β2微球蛋白恢復(fù)正常（3/4），2例血尿酸恢復(fù)正常（2/4），唯一1例血肌酐及血尿素氮升高者上述指標(biāo)恢復(fù)正常，2例溶血性貧血者均恢復(fù)正常。12例患者出院前均行肝臟及顱腦MRI影像學(xué)復(fù)查，均提示影像學(xué)無明顯改變。4例腎臟損傷者均復(fù)查腎臟超聲，其影像學(xué)均無明顯改變。

3　討論

遲發(fā)型HLD臨床上少見，其發(fā)病率Ferenci等的研究為3.8%［6］，國內(nèi)張永紅等的報道為7%［7］，本資料為5.3%，介于上述兩者之間。從上述結(jié)果初步總結(jié)出遲發(fā)型HLD患者的幾個特征：（1）多臟器受累，腦部受累部位廣泛，本資料患者均出現(xiàn)肝臟和顱腦損傷，1/3患者出現(xiàn)腎臟損傷，MRI檢查提示所有患者均存在多部位顱腦影像學(xué)改變，其原因考慮與銅在組織器官沉積的特點有關(guān)；HLD發(fā)病機制目前認(rèn)為ATP7B基因突變可引發(fā)銅藍(lán)蛋白合成障礙及膽道排銅障礙，導(dǎo)致過量的銅沉積在肝臟、大腦及角膜等全身各處，引發(fā)相應(yīng)組織器官病變［8］，HLD患者從出生即開始了銅沉積的過程。文獻(xiàn)報道，銅沉積過程大體分以下幾個階段［9］：Ⅰ期（肝銅蓄積期）： 自出生至5歲左右，游離銅在肝臟緩慢蓄積，逐漸引起肝細(xì)胞脂肪浸潤和肝小葉增生，大多數(shù)患兒不出現(xiàn)任何臨床癥狀。Ⅱ期a（銅飽和釋放期）：約5～10歲，游離銅在肝內(nèi)蓄積達(dá)飽和狀態(tài)，使肝組織大量壞死同時，向血液釋放出大量銅離子，對紅細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致急性溶血性貧血。部分游離銅向肝以外各組織沉著。Ⅱ期b（肝急性損傷期）：少部分患者肝內(nèi)銅蓄積已達(dá)飽和，但銅向血液轉(zhuǎn)移困難，而游離銅在肝細(xì)胞的細(xì)胞漿內(nèi)大量進入溶酶體內(nèi)，造成肝細(xì)胞大塊壞死，臨床表現(xiàn)急、慢性肝功能衰竭，稱腹型肝豆?fàn)詈俗冃浴＂笃冢X銅蓄積期）：多發(fā)生于＞10歲，肝臟釋放的游離銅向全身各臟器重新分布，主要是腦、腎臟和角膜等組織大量蓄積，引致角膜色素環(huán)和腎小管輕度變性，但臨床常不出現(xiàn)明顯的神經(jīng)精神癥狀。Ⅳ期（神經(jīng)精神期）：此期除發(fā)生肝臟多小葉性壞死后肝硬化外，漸出現(xiàn)以錐體外系癥狀為中心的多種多樣神經(jīng)精神癥狀。Ⅴ期（終末期或治療后緩解期）：通過確切、系統(tǒng)的驅(qū)銅治療，絕大部分患者臨床癥狀可不同程度緩解，另一部分患者，因誤診未治或治療不充分，則遷延不愈，日益加重，產(chǎn)生慢性肝功能衰竭或/及全身僵直、攣縮進入終末期。本資料遲發(fā)型HLD患者按以上銅沉積過程至少均處于Ⅳ期，這與此類患者年齡均較大，銅沉積時間長的情況相符。（2）經(jīng)治療腎臟損傷改善明顯，但肝損傷及神經(jīng)精神損傷改善不明顯：對于遲發(fā)型HLD患者來說銅沉積在肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的時間較長，沉積量相對較大，大多對靶器官造成嚴(yán)重器質(zhì)性損傷，這與此類患者肝硬化比例高，肝臟Child-plugh評分普遍偏高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累部位廣泛的情況吻合。經(jīng)過驅(qū)銅治療短時間內(nèi)可使靶器官內(nèi)沉積之銅明顯減少，甚至降至正常水平，但其功能不可能在短時間內(nèi)恢復(fù)，需要長期維持治療，并配合肝病及神經(jīng)精神科專科治療。相對而言銅對腎臟的偏嗜性明顯不如肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以腎臟損傷為首發(fā)表現(xiàn)的HLD患者極少。本資料中共診斷HLD患者227例，合并腎損傷者25例，比例為11.3%，本資料中所有患者均非腎臟損傷為首發(fā)表現(xiàn)，可能銅沉積于腎臟的時間晚于肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故對腎臟造成的損傷相對較輕。

1 楊健.肝豆?fàn)詈俗冃缘难芯窟M展（一）.海南醫(yī)學(xué)，2013，24（69）：892～898.

2 Roberts EA，Schilsky ML.Division Gastroenterology and Nutrition.A practice guideline on Wilson disease.Hepatology，2003，37：1475～1492.

3 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)遺傳病學(xué)組.肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南.中華神經(jīng)科雜志，2008，41（8）：566～569.

4 常麗娜，徐允鵬.超聲診斷肝豆?fàn)詈俗冃阅I臟損害的臨床價值.安徽醫(yī)學(xué)，2010，31（8）：941.

5 周香雪，李洵樺，黃海威，等.肝豆?fàn)詈俗冃陨窠?jīng)癥狀評價量表-改良Young量表.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2011，37（3）：171～175.

6 Ferenci P，Czonkowska A，Merla U，etal.Late-onset Wilson’s disease. Ga-stroenterology，2007，132（4）：1294～1298.

7 張永紅，楊旭，唐曉鵬，等.遲發(fā)型肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床特點和治療轉(zhuǎn)歸. 中南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2009，34（1）：40～44.

8 Tao TY，Gitlin JD.Hepatic copper metabolism：insights from genetic disease.Hepatology，2003，37（6）：1241～1247.

9 藍(lán)秀健，李瑩瑩，葉敏忠，等.肝豆?fàn)詈俗冃灾械纳窠?jīng)系統(tǒng)變性與銅毒性的綜述.中山大學(xué)學(xué)報論叢，2007，27（3）：182～187.

Objective To analyse the clinical features of Late-onset hepatolenticular degeneration.Methods Retrospective analysing the clinical symptoms、signs、image status and therapeutic methods of 12 cases of Late-onset hepatolenticular degeneration.Results 12 cases of Lateonset hepatolenticular degeneration showed symptoms of serious injury of liver、nervous system，parts suffered injury of kidney.Image data showed high proportion of hepatic cirrhosis、lobar atrophy and muti-focus injury of brain.Except kidney，injury of liver and nervous system had little response to treatment，image status too. Conclusions Cases of Late-onset hepatolenticular degeneration’s duration of illness is long enough to make copper do serious and hard-recoverable damage to the target organ which accumulating in，which result in little response to treatment. The term of process of copper accumulating in kidney is shorter than liver and nervous systerm，which results in relative recoverable damage and better response to treatment.

hepatolenticular degeneration Clinical status Effect of therapy Image status

310023 杭州市西溪醫(yī)院