李玲，周華東，王延江

隨著人口老齡化的加劇，好發(fā)于老年人群的癡呆已成為全球的重點(diǎn)公眾健康問題。由于癡呆具有不可逆性，且缺乏有效治療措施，因此將癡呆的防治重點(diǎn)前移，由此探索能預(yù)測癡呆發(fā)生的有效指標(biāo)已成為癡呆早期預(yù)防的關(guān)鍵問題。

老年人群的癡呆類型主要包括血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、混合性癡呆（mixed dementia，MD）及阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD），各型癡呆具有不完全相同的危險(xiǎn)因素，其中CSVD被認(rèn)為與不同類型癡呆均密切相關(guān)[1]。本文將綜述CSVD的MRI表現(xiàn)，及其與癡呆相關(guān)性的研究進(jìn)展，最終探討CSVD的MRI表現(xiàn)對癡呆發(fā)生的預(yù)測作用。

CSVD是一組由于腦內(nèi)小動(dòng)脈異常導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)相似、影像表現(xiàn)相近的腦組織局部病變[2]。解剖學(xué)上，腦內(nèi)小血管病變包括小動(dòng)脈（100～400 μm）及其遠(yuǎn)端分支（＜200 μm）、微動(dòng)脈（＜100 μm）、毛細(xì)血管和小靜脈疾病，但目前認(rèn)為的CSVD主要是指腦小動(dòng)脈及微動(dòng)脈血管病，病變血管的直徑為50～400 μm[3]。目前CSVD的診斷需依賴于神經(jīng)影像學(xué)，其中顱腦MRI對CSVD的診斷靈敏度及準(zhǔn)確性最高[4]，但關(guān)于CSVD的MRI表現(xiàn)尚存在爭議。神經(jīng)影像學(xué)血管性改變報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)組織（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）[1]提出CSVD在顱腦MRI中可表現(xiàn)為腔隙（lacunes）、新發(fā)皮層下小梗死（recent small subcortical infarcts）、腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）及腦萎縮（brain atrophy）。但此后一項(xiàng)針對445例尸檢的研究[5]提出尚無充分證據(jù)證明CSVD與腦萎縮的關(guān)系。故本次綜述暫探討除腦萎縮以外的其他5種CSVD顱腦MRI表現(xiàn)對癡呆的預(yù)測作用。

1 腔隙、新發(fā)皮層下小梗死與癡呆

腔隙源于病理學(xué)描述，原指腦內(nèi)小的空腔，多數(shù)由梗死灶演變而來，影像學(xué)上的腔隙為直徑3～15 mm的囊性病灶，MRI全部序列均呈腦脊液樣信號特征，即在T1加權(quán)像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）像上均呈低信號，T2加權(quán)像呈高信號。新發(fā)皮層下小梗死常被稱為腔隙性梗死（lacunar infarction，LI），MRI的彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）表現(xiàn)為直徑3～20 mm的高信號病灶[1]。腔隙及LI主要分布于豆?fàn)詈?、丘腦、額葉腦白質(zhì)、腦橋、基底節(jié)、內(nèi)囊及尾狀核。影像學(xué)所見的腔隙或LI可伴隨或不伴隨臨床表現(xiàn)，不伴隨臨床表現(xiàn)則認(rèn)為是“無癥狀性”或“靜息性”，伴隨臨床表現(xiàn)時(shí)則稱為腔隙綜合征，常為皮質(zhì)下或腦干小病變相關(guān)的特定癥狀及體征[6]。

關(guān)于腔隙、LI與癡呆關(guān)系的研究多局限于橫斷面研究或LI與認(rèn)知減退的相關(guān)性研究。Kitagawa等[7]在日本大阪進(jìn)行的為期8年的前瞻性研究及Makin等[8]對24項(xiàng)研究的meta分析均明確了LI與癡呆發(fā)生相關(guān)，但腔隙、LI對認(rèn)知的影響與其性質(zhì)及發(fā)生部位有關(guān)?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為靜息性LI患者較癥狀性LI患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知減退，尤其是首診即為多發(fā)靜息性LI[9]，主要原因可能為靜息性LI不易被及時(shí)發(fā)現(xiàn)而錯(cuò)失早期干預(yù)的機(jī)會，且靜息性LI被發(fā)現(xiàn)時(shí)，往往已經(jīng)合并了其他類型CSVD，如WMH、CMB等[10]。關(guān)于癥狀性LI對認(rèn)知的影響，Edwards等[11]納入12項(xiàng)橫斷面研究及5項(xiàng)縱向研究的系統(tǒng)評價(jià)認(rèn)為癥狀性LI對執(zhí)行功能、記憶、語言能力、注意力、視覺空間能力及信息處理速度等均有影響。基底節(jié)區(qū)的LI患者較其他部位的LI患者更易出現(xiàn)認(rèn)知減退，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)速度減慢[12]；因?yàn)榕c其他部位LI患者相比，基底節(jié)區(qū)LI患者的島葉、前扣帶皮層、顳極的灰質(zhì)體積明顯萎縮，破壞了參與學(xué)習(xí)、記憶、信息處理速度的額葉-皮層下環(huán)路[13]。由此可見多發(fā)靜息性或位于基底節(jié)區(qū)的LI或腔隙對認(rèn)知的影響作用較明顯。

2 腦白質(zhì)高信號與癡呆

腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）也稱為腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）、腦白質(zhì)改變（white matter changes，WMC）等[1]。WMH是多種不同病因引起的腦室周圍及半卵圓中心區(qū)的腦白質(zhì)彌漫斑點(diǎn)狀或斑片狀缺血改變。根據(jù)病變部位不同，WMH可分為腦室旁白質(zhì)病變（periventricular white matter lesions，PVWML）和深部白質(zhì)病變（deep white matter lesions，DWML），現(xiàn)有的研究認(rèn)為它們可能具有不同的臨床意義，其中PVWML與認(rèn)知功能下降的關(guān)系更密切[14]，但二者常常同時(shí)存在。

WMH與認(rèn)知減退的相關(guān)性已毋庸置疑，WMH導(dǎo)致的認(rèn)知減退主要表現(xiàn)為信息處理速度減慢、執(zhí)行功能障礙，最終進(jìn)展為癡呆[15]。然而關(guān)于WMH與癡呆的相關(guān)性依據(jù)目前主要來自橫斷面研究的結(jié)果，尚缺乏大量的前瞻性研究的證據(jù)。已有的前瞻性研究一致認(rèn)為WMH的進(jìn)展程度及基線時(shí)WMH的嚴(yán)重程度均與癡呆的關(guān)系密切，但僅基線時(shí)重度WMH可作為癡呆發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)[16-17]，因?yàn)楸M管WMH的進(jìn)展與癡呆相關(guān)，但尚無證據(jù)證明減慢WMH的進(jìn)展是否可以預(yù)防認(rèn)知減退[15]。WMH與癡呆相關(guān)的機(jī)制目前尚未完全明確。從病理學(xué)角度而言，WMH為分布于腦室周圍深部白質(zhì)、半卵圓中心、海馬等部位的白質(zhì)纖維脫髓鞘改變，其分布部位正好集中了大量與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)元及神經(jīng)纖維，因此現(xiàn)有的研究多認(rèn)為WMH尤其是PVWML與認(rèn)知功能下降的關(guān)系更密切[14]。有研究認(rèn)為WMH促使AD的發(fā)生可能是因?yàn)閃MH破壞了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，尤其是膽堿能神經(jīng)元[18]。而從分子機(jī)制而言，WMH可能通過增加腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的產(chǎn)生，減少Aβ清除進(jìn)而參與AD的形成[19]。

3 擴(kuò)大的血管周圍間隙與癡呆

血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）是由德國病理學(xué)家Virchow和法國生物學(xué)和組織學(xué)家Robin提出，后被命名為Virchow-Robin腔（VRS），也稱為血管周圍淋巴間隙，屬于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的正常解剖結(jié)構(gòu)，是圍繞著小動(dòng)脈和小靜脈的兩層軟腦膜構(gòu)成的非常狹窄的間隙，起著參與組織間液引流和免疫的功能。當(dāng)PVS擴(kuò)大至一定程度時(shí)在MRI上才能顯現(xiàn)，一般認(rèn)為直徑＜2 mm的PVS為正常解剖結(jié)構(gòu)，超過此范圍即為擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space，EPVS）[20]。EPVS在MRI上表現(xiàn)為邊界清晰的圓形、卵圓形或線形結(jié)構(gòu)，最大直徑＜3 mm，其信號與腦脊液相同，即T1加權(quán)像及FLAIR像上呈低信號，T2加權(quán)像呈高信號，無增強(qiáng)效應(yīng)和占位效應(yīng)，多位于穿支動(dòng)脈供血區(qū)，且常與之伴行[1]。因此EPVS在MRI上易與腔隙混淆，需通過病灶分布位置、大小、形態(tài)以及病灶周邊信號鑒別，值得一提的是腔隙在FLAIR像上可見病灶周圍成環(huán)暈狀高信號，而EPVS無此特征。

目前缺少關(guān)于EPVS與癡呆相關(guān)性的研究，尤其缺乏大樣本的前瞻性研究。已有的研究認(rèn)為基底節(jié)區(qū)EPVS與認(rèn)知功能減退或癡呆的發(fā)生相關(guān)[21]，但EPVS往往與WMH、LI等其他類型CSVD共存[22]，且出現(xiàn)較晚，因此現(xiàn)有的證據(jù)尚不能支持EPVS可以單獨(dú)起到預(yù)測癡呆發(fā)生的作用。

4 腦微出血與癡呆

腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）是由于微小血管壁嚴(yán)重?fù)p害時(shí)血液通過血管壁漏出，形成以腦實(shí)質(zhì)含鐵血黃素沉積為主要特征的亞臨床損害[23]。CMB在顱腦MRI的T2加權(quán)像梯度回波序列（Gradient-Recall Echo，GRE）及磁敏感加權(quán)成像序列（susceptibility weighted imaging，SWI）表現(xiàn)為小范圍（通常直徑為2～5 mm，最大不超過10 mm）的圓形或卵圓形黑色信號病灶，周圍無水腫現(xiàn)象[1]。目前推薦SWI作為CMB標(biāo)準(zhǔn)檢測序列[24-25]。不同部位的CMB可能具有不同的臨床意義。分布于皮質(zhì)軟腦膜、皮質(zhì)及灰白質(zhì)交界處的CMB稱為腦葉微出血（lobar microbleeds，LMB），與腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相關(guān)；而分布于基底節(jié)、丘腦、腦干及小腦的CBM常與高血壓病相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示CBM在正常老年人群中檢出率約為10%，而在癡呆患者人群中檢出率可達(dá)60%，其中LMB在癡呆人群中檢出率超過40%，因此CMB，尤其是LMB與癡呆顯著相關(guān)[26-27]。隨著影像學(xué)的發(fā)展，腦內(nèi)Aβ水平可通過正電子發(fā)射斷層掃描-匹茲堡復(fù)合物B（positron emission computed tomography-11C pittsburgh compound B，PET-PiB）評估，Yates等[28]通過PET-PiB檢測LMB患者的腦內(nèi)Aβ水平發(fā)現(xiàn)，LMB患者腦內(nèi)也有較高的Aβ水平，且多腦葉分布性LMB患者的Aβ檢出率明顯高于單腦葉分布性LMB患者；隨后Goos等[29]通過檢測CMB患者的腦脊液Aβ水平進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論。由此Aβ沉積作為共同病理過程介導(dǎo)了CMB與AD的相關(guān)性。2011年AD研究協(xié)會圓桌會議工作組推薦在淀粉樣蛋白修飾療法治療AD患者的臨床試驗(yàn)前和進(jìn)行中將顱腦MRISWI檢查提示存在＞4個(gè)CMB病灶的患者排除[30]，盡管這個(gè)截?cái)嘀档脑O(shè)定尚缺乏足夠證據(jù)，但此推薦明確了CMB與AD的密切相關(guān)性。

綜上所述，CSVD的5種MRI表現(xiàn)若單獨(dú)存在，則多發(fā)靜息性或位于基底節(jié)區(qū)的LI或腔隙、重度WMH、多腦葉分布性LMB均可作為預(yù)測癡呆發(fā)生的有效指標(biāo)。但實(shí)際上CSVD的多種MRI表現(xiàn)形式往往共存，目前僅有極少數(shù)研究綜合分析了CSVD的各種MRI表現(xiàn)與認(rèn)知減退的關(guān)系，認(rèn)為多種病變（包括EPVS）的累積與認(rèn)知減退相關(guān)，病變越多則預(yù)示著認(rèn)知功能的不良后果[31]。此研究結(jié)果雖明確了各種CSVD病變對認(rèn)知影響的累積效應(yīng)，但并未明確各項(xiàng)CSVD病變在認(rèn)知減退或癡呆發(fā)生中的作用效力。我們設(shè)想未來的研究可對各種CSVD病變進(jìn)行評分并加權(quán)后以計(jì)算CSVD總分，并通過大樣本前瞻性研究探討預(yù)測癡呆發(fā)生的CSVD分?jǐn)?shù)閾值，由此可能使CSVD對癡呆的預(yù)測作用更加準(zhǔn)確及并廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。盡管如此，現(xiàn)有的研究均已明確了CSVD的MRI表現(xiàn)對癡呆的早期預(yù)測作用，故我們認(rèn)為對已存在認(rèn)知功能減退或具有多種血管危險(xiǎn)因素的患者行包含F(xiàn)LAIR、DWI及SWI序列的顱腦MRI檢查，可篩查癡呆高危人群以進(jìn)行早期預(yù)防。

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【點(diǎn)睛】

通過綜述CSVD顱腦MRI表現(xiàn)與癡呆相關(guān)性的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)多發(fā)靜息性或位于基底節(jié)區(qū)的LI或腔隙、重度WMH、多腦葉分布性LMB均可作為預(yù)測癡呆發(fā)生的有效指標(biāo)