徐曉娟+唐云

摘 要：目的 研究開發(fā)注射用埃索美拉唑鈉。篩選制劑處方和工藝，并建立其質(zhì)量控制方法，考察其穩(wěn)定性。方法 對(duì)絡(luò)合劑種類及用量、原輔料加入順序、中間體pH值及穩(wěn)定性、過(guò)濾除菌、灌裝量、凍干工藝及成品水分等進(jìn)行篩選，確定其處方和工藝。對(duì)制劑的性狀、鑒別、堿度、有關(guān)物質(zhì)、水分、異構(gòu)體和含量等項(xiàng)目進(jìn)行研究，建立質(zhì)量控制方法，并考察其配伍穩(wěn)定性及放樣穩(wěn)定性。結(jié)果 通過(guò)處方工藝篩選以及影響因素試驗(yàn)，確定了最佳處方和制備工藝。按照優(yōu)化出來(lái)的最佳處方及工藝，制備3批樣品，并對(duì)其產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果均合格。結(jié)論 該制劑處方合理，制備工藝可行，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性良好。

關(guān)鍵詞：埃索美拉唑鈉 處方工藝 質(zhì)量控制 穩(wěn)定性

中圖分類號(hào)：R965 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2014）12（a）-0206-04

隨著社會(huì)發(fā)展，環(huán)境變遷，人口結(jié)構(gòu)以及人們生活方式的改變，吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等因素引起的消化性潰瘍發(fā)病率逐漸增高，給患者帶來(lái)極大的痛苦，且生活質(zhì)量下降。因此，消化性潰瘍的治療在臨床上越來(lái)越受到關(guān)注?；谝陨显?，開發(fā)生產(chǎn)安全、有效的抗消化性潰瘍藥物已成為目前藥物研究開發(fā)的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。

埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，是全球首個(gè)異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI），通過(guò)特異性的靶向作用機(jī)制減少胃酸分泌，是壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑，埃索美拉唑較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[1～2]。埃索美拉唑?yàn)槿鯄A，在壁細(xì)胞泌酸微管的高酸環(huán)境濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，從而抑制該部位的H+/K+-ATP酶（質(zhì)子泵），對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制[3～8]。埃索美拉唑鈉是埃索美拉唑的鈉鹽，其水溶性較好，但pH依賴性較強(qiáng)，且溶液狀態(tài)下不太穩(wěn)定，適合開發(fā)成凍干制劑。其適用于口服不適用的急性胃或十二指腸潰瘍出血的低?；颊?，我們以上市藥品“注射用埃索美拉唑鈉”為參比制劑，進(jìn)行仿制研究，開發(fā)出適應(yīng)大生產(chǎn)的處方工藝等，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

儀器：Agilent 1200高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司）；pHS-3C型酸度計(jì)（上海雷磁儀器廠）；XP204電子天平（METTLER TOLEDO公司）；聚丙烯過(guò)濾器（0.2μm，Millipore公司）；YB-2型澄明度檢測(cè)儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；Lyo-5冷凍干燥機(jī)（上海東富龍科技有限公司）；V20型卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀（METTLER TOLEDO公司）。

試藥：埃索美拉唑鈉原料藥（江蘇正大豐海制藥有限公司，批號(hào)：20120606）；依地酸二鈉（湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)：20110501）；依地酸鈣鈉（湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)：20110506）；奧美拉唑?qū)φ掌罚ㄖ袊?guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100367-201104，含量100.0%）；耐信（阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：PANG（分：1108023）；其他試劑均為市售分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方用量篩選

參考耐信?粉針處方組成，每支采用1.5 mg依地酸二鈉，我們選用依地酸二鈉、依地酸鈣鈉作為金屬離子絡(luò)合劑，分別采用每支含1.5 mg、1.0 mg以及不含金屬離子絡(luò)合劑樣品，對(duì)各處方藥液中間體、凍干后成品進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行60 ℃高溫及光照（4500±500 Lx）影響因素實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，產(chǎn)品放影響因素60 ℃10天，5個(gè)處方樣品性狀、水分、堿度等指標(biāo)無(wú)明顯變化，最大單雜和總雜較0時(shí)有所增加，但無(wú)明顯差異；光照（4500±500 Lx）10天，5個(gè)處方產(chǎn)品顏色均變?yōu)榈G色，水分、堿度等指標(biāo)無(wú)明顯變化，最大單雜和總雜升高，但無(wú)明顯差異；60℃10天及光照（4500±500Lx）10天，5個(gè)處方不溶性微粒均有所增加，但相同量依地酸二鈉和依地酸鈣鈉的樣品，前者不溶性微粒小于后者；相同絡(luò)合劑，用量加大，不溶性微粒減少，無(wú)絡(luò)合劑樣品不溶性微粒最高。考慮耐信?粉針上市多年，其處方組成安全、有效，結(jié)合處方篩選結(jié)果，最終確定處方與市售處方一致。

2.2 制備工藝

該品為注射用無(wú)菌凍干粉末，生產(chǎn)過(guò)程主要包括藥液配制、無(wú)菌過(guò)濾、灌裝、冷凍干燥等。由于其結(jié)構(gòu)中亞砜基的存在，埃索美拉唑鈉在酸性介質(zhì)中極其敏感。埃索美拉唑鈉水溶液的穩(wěn)定性完全依賴于溶液的pH值，隨pH值的下降降解的程度增加，且低的pH值導(dǎo)致水溶液中埃索美拉唑析出。因此，我們對(duì)制備工藝進(jìn)行了詳細(xì)的研究。

2.2.1 原輔料投入順序

40 mg埃索美拉唑鈉在1.5 mL水溶液中pH值在10.5左右，而依地酸二鈉水溶液的pH在4～6之間。設(shè)計(jì)如下3個(gè)工藝方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察配制過(guò)程中投料順序是否對(duì)樣品穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

結(jié)果顯示，三種工藝，產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯差別，但含量有所差異，工藝2含量正常，工藝1、工藝3含量均偏低。原因在于低pH值導(dǎo)致水溶液中埃索美拉唑游離析出。因此藥液配制過(guò)程中工藝2的投料順序最佳。

2.2.2 中間體pH值研究

我們將依地酸二鈉溶解后，先用1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，然后再加入埃索美拉唑鈉，具體流程如圖2，考察中間體2～3的pH對(duì)成品質(zhì)量的影響。

（1）中間體2 pH值研究。

照?qǐng)D2工藝流程，取注射用水冷卻，平行8份，均加入處方量依地酸二鈉溶解后，一份不調(diào)節(jié)pH值，其余7份分別用1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6、7、8、9、10、11、12，加入主藥溶解，測(cè)定中間體含量。結(jié)果顯示，依地酸二鈉水溶液不調(diào)節(jié)pH或調(diào)節(jié)pH值在8以下時(shí)，加入主藥后，均有少量油狀物析出，藥物含量偏低；pH值在8及以上時(shí)，加入主藥溶解后溶液澄清，含量正常。

隨后，我們將pH值8～12的樣品溶液灌裝后凍干，并將凍干樣品進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，觀察凍干樣品外觀、測(cè)定堿度、水分、有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果顯示，中間體1、2的pH值在8～10時(shí)埃索美拉唑含量下降。因此，暫定配制工藝為，取冷卻后處方量注射用水，加入依地酸二鈉溶解后，調(diào)節(jié)pH為10～12，再加入主藥埃索美拉唑鈉進(jìn)行溶解。endprint

（2）中間體3 pH研究。

照?qǐng)D2工藝流程，取注射用水冷卻，加入依地酸二鈉溶解后，用1 mol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至11，加入主藥溶解后（pH值約10.6），用1 mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0，觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象。結(jié)果表明，中間體3的pH值在9.5及以下時(shí)有無(wú)色透明油狀物析出，我們將pH在10.5及以上的樣品進(jìn)行凍干，并進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，中間體3的pH值在10.5～11.5范圍內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量均符合要求，pH在12時(shí)凍干后堿度不符合要求。因此確定中間體3的pH在10.5～11.5之間。

2.2.3 中間體3穩(wěn)定性研究

在配制過(guò)程中，埃索美拉唑鈉水溶液中間體（即中間體3）穩(wěn)定性直接關(guān)系到成品的質(zhì)量，因此我們對(duì)溶液配制時(shí)溫度、光照及充氮與否、存放時(shí)間等進(jìn)行了考察。將藥液分別置于20 ℃、40 ℃、光照等條件下放置，考察不同時(shí)間點(diǎn)溶液的性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)的變化。結(jié)果顯示，中間體溶液充氮?dú)馀c否，對(duì)溶液的穩(wěn)定性無(wú)明顯影響；中間體溶液20 ℃放置3 h，性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)基本不變，放置6 h時(shí)性狀、pH基本不變，有關(guān)物質(zhì)有所增加；而中間體溶液40 ℃放置過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)明顯升高；光照（4500±500 Lx）1 h與自然光照3 h溶液性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)基本不變。因此，確定灌裝過(guò)程中中間體在20 ℃下保存，且不超過(guò)3 h。

2.2.4 過(guò)濾材料相容性、除菌實(shí)驗(yàn)

我們委托Millipore公司對(duì)本產(chǎn)品進(jìn)行了過(guò)濾材料相容性、除菌實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果我們選用的0.2 μm親水性聚醚砜膜和0.2 μm親水性濾芯過(guò)濾器均符合生產(chǎn)要求，可有效除去不溶物、微生物等。

2.2.5 灌裝量確定

模擬臨床，使用0.9%氯化鈉注射液對(duì)埃索美拉唑鈉凍干粉針成品進(jìn)行復(fù)溶實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有4%損失，為確保臨床劑量準(zhǔn)確，每瓶裝量增加4%以抵消復(fù)溶時(shí)的損失。

2.2.6 凍干工藝篩選

凍干工藝直接影響到制劑的外觀、復(fù)溶速度、水分及穩(wěn)定性。該品共晶點(diǎn)約在-17 ℃，我們選擇兩個(gè)凍干參數(shù)進(jìn)行比較研究（見(jiàn)表1）。

取配制好埃索美拉唑鈉溶液按上述兩凍干工藝進(jìn)行凍干，并對(duì)成品進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示樣品的外觀無(wú)明顯差異，雜質(zhì)、水分無(wú)明顯差異，復(fù)溶、溶液澄清度均良好。工藝1凍干周期明顯短于工藝2。因此，我們選擇凍干周期短的工藝1。

2.2.7 成品水分考察

由于成品的水分對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性可能有影響，因此我們對(duì)成品水分進(jìn)行了考察。通過(guò)改變解析干燥時(shí)間，獲得不同水分的凍干樣品。將各樣品進(jìn)行60 ℃高溫及光照（4500±500 Lx）影響因素實(shí)驗(yàn)，結(jié)果確定成品水分不得過(guò)5%。

2.3 完整的處方工藝

處方組成：每支采用1.56 mg依地酸二鈉、埃索美拉唑鈉44.2 mg

工藝組成：取處方量注射用水，降溫至20 ℃以下，加入依地酸二鈉攪拌溶解，用1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值10～11，加入埃索美拉唑鈉，攪拌溶解，制品全速降至-40 ℃，維持2 h，以10 ℃/h速度升溫至0 ℃，維持真空0.15±0.05 mbar，至水跡線消失，繼續(xù)維持2～4h。以10 ℃/h速度升溫至30 ℃，保溫干燥，當(dāng)壓力升高實(shí)驗(yàn)△P≤0.05 mbar/min，達(dá)到干燥終點(diǎn)。出柜，軋蓋，即得。

3 質(zhì)量控制

該品為埃索美拉唑鈉的無(wú)菌凍干制劑。平均裝量按埃索美拉唑計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的97.0%～109.0%。

3.1 性狀

該品為白色疏松塊狀物或粉末。

3.2 鑒別

按中國(guó)藥典方法鑒別[9]。

3.3 檢查

3.3.1 堿度

pH值應(yīng)為10.0～11.0（中國(guó)藥典2010版二部附錄Ⅵ H）。

3.3.2 溶液澄清度

取該品1瓶，加0.9%氯化鈉溶液5.2 ml溶解后，立即在照度為1000 Lx傘棚燈下檢視，溶液應(yīng)澄清。

3.3.3 異構(gòu)體

照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅤD）測(cè)定。

取該品1瓶，加稀釋劑（pH=11.0磷酸鹽緩沖液）溶解并定量稀釋制成每1 mL中約含埃索美拉唑0.8 mg的溶液，精密量取1 mL，置20 mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液20 ?L注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有對(duì)映異構(gòu)體峰，其峰面積不得大于異構(gòu)體與埃索美拉唑峰面積之和的0.2%。

3.3.4 有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅤD）測(cè)定。

取該品5瓶，分別加流動(dòng)相適量使內(nèi)容物溶解，并移至同一200 mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋制成每1 mL中含埃索美拉唑約1.0 mg的溶液，即得供試品溶液（臨用新制）；精密量取供試品溶液1 mL，置100 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液10 ?L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使埃索美拉唑色譜峰的峰高約為滿量程的20%～25%，再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各10 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。埃索美拉唑峰的相對(duì)保留時(shí)間為1.0，雜質(zhì)G、雜質(zhì)I、雜質(zhì)A、雜質(zhì)H和雜質(zhì)F的相對(duì)保留時(shí)間分別為0.2、0.3、0.5、1.2和1.9，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)I峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1.3倍（1.3%），雜質(zhì)H峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.9倍（0.9%），雜質(zhì)D峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），雜質(zhì)A和雜質(zhì)G峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.3倍（0.3%），雜質(zhì)F按校正后的峰面積計(jì)算（乘以校正因子0.72）不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.1倍（0.1%），其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.2倍（0.2%），雜質(zhì)F的峰面積與其他雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2.6倍（2.6%）。endprint

3.3.5 水分

埃索美拉唑鈉有引濕性，成品的水分對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響，因此照水分測(cè)定法（中國(guó)藥典2010版二部附錄Ⅷ M第一法A）測(cè)定，水分不得過(guò)5.0%。

3.3.6 其他

應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅠB）。

3.4 含量

照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅤD）測(cè)定。

取該品5瓶，分別加稀釋劑（pH=11.0磷酸鹽緩沖液）溶解后轉(zhuǎn)移至同一200 mL量瓶中并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置50 mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌?0 mg于100 mL量瓶中，加甲醇約5 mL使溶解后，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)算埃索美拉唑鈉的含量。

4 穩(wěn)定性考察

4.1 配伍穩(wěn)定性

根據(jù)注射用埃索美拉唑鈉說(shuō)明書中的使用指導(dǎo)，采用生產(chǎn)規(guī)模樣品（批號(hào)：121018）及市售耐信（批號(hào)：PANG），模擬臨床用藥，考察在12 h內(nèi)，注射用埃索美拉唑鈉與5 mL0.9%氯化鈉溶液和100 mL0.9%氯化鈉溶液配伍后的性狀、堿度、含量、有關(guān)物質(zhì)、可見(jiàn)異物、不溶性微粒及滲透壓等指標(biāo)，總結(jié)配伍后放置過(guò)程中的變化，為臨床用藥提供依據(jù)。結(jié)果顯示，該品與5 ml 0.9%氯化鈉溶液和100 mL 0.9%氯化鈉溶液配伍放置12 h，性狀、堿度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒及滲透壓等指標(biāo)穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，含量基本無(wú)變化。確定自制注射用埃索美拉唑鈉凍干粉配伍使用與市售制劑一致。

4.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)

注射用埃索美拉唑鈉（批號(hào)：121016、121018、121020）穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品均采用中性硼硅玻璃管制注射劑瓶、藥用鍍聚四氟乙烯類膜丁基橡膠塞包裝。通過(guò)40±2 ℃/RH75±5%加速試驗(yàn)6個(gè)月、30±2 ℃/RH65±5%加速6個(gè)月，25±2 ℃/RH 60±10%長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)12個(gè)月考察其穩(wěn)定性。光照條件下，有關(guān)物質(zhì)發(fā)生明顯的變化，因?yàn)榘Ｋ髅览颍ㄢc）對(duì)光照敏感，并結(jié)合原研產(chǎn)品的貯藏要求，該品需遮光、密閉保存；40 ℃加速試驗(yàn)條件下，有關(guān)物質(zhì)發(fā)生明顯變化，而在30 ℃加速試驗(yàn)條件下，有關(guān)物質(zhì)變化較小，結(jié)合原研產(chǎn)品的貯藏要求，該品應(yīng)在30 ℃以下保存。30 ℃加速6月和長(zhǎng)期12月數(shù)據(jù)表明，產(chǎn)品性狀、溶液澄清度、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)、水分、pH值、含量等指標(biāo)符合要求。

5 討論

（1）質(zhì)子泵抑制劑是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種。埃索美拉唑作為奧美拉唑的單一異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑，其治療酸相關(guān)疾病的療效得到了一致認(rèn)可。雖然口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果，但是在某些患者，如：吞咽困難、嘔吐、急性上消化道出血及外科大手術(shù)恢復(fù)期患者，口服成為一種不可行的給藥途徑時(shí)，靜脈給藥途徑就成為必然的選擇。因此，注射用埃索美拉唑鈉適用于需要使用PPI卻無(wú)法口服給藥的患者。

（2）注射用埃索美拉唑鈉為無(wú)菌凍干制劑，需配伍0.9%氯化鈉溶液使用。產(chǎn)品在生產(chǎn)及使用過(guò)程中易引入金屬離子，而金屬離子對(duì)拉唑類藥物的自身氧化具有催化作用，且在配伍后，輸液中金屬離子可能會(huì)使藥物不溶性微粒增加，繼而發(fā)生沉淀，故需加入金屬離子絡(luò)合劑來(lái)控制金屬離子水平。常用的金屬離子絡(luò)合劑有依地酸二鈉、依地酸鈣鈉等，我們篩選結(jié)果發(fā)現(xiàn)依地酸二鈉在抑制不溶性微粒時(shí)效果優(yōu)于依地酸鈣鈉。

（3）注射用埃索美拉唑鈉的配制工藝對(duì)產(chǎn)品的含量有直接的影響，公開的資料及文獻(xiàn)中均未提及該內(nèi)容，我們?cè)谶M(jìn)行固體輔料相容性時(shí)發(fā)現(xiàn)，按標(biāo)準(zhǔn)的含量測(cè)定方法，測(cè)定結(jié)果較正常值低6%左右，經(jīng)配制工藝研究分析，pH值越低，埃索美拉唑鈉越不穩(wěn)定，隨著溶液酸性的增加，不溶于水的游離態(tài)埃索美拉唑（油狀物）析出，導(dǎo)致含量檢測(cè)結(jié)果偏低。我們最終采用配制工藝為：取處方量注射用水，降溫至20 ℃以下，加入依地酸二鈉攪拌溶解，用1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10～11，加入埃索美拉唑鈉，攪拌溶解。

（4）參照進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，在水分項(xiàng)下計(jì)算公式中提到增加4%裝量。經(jīng)分析，增加的4%裝量用于抵消復(fù)溶時(shí)損失。因此模擬臨床，使用0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行復(fù)溶實(shí)驗(yàn)，約有4%的損失，與進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中提到的增加4%裝量一致。我們?cè)谏a(chǎn)投料時(shí)同時(shí)放大主藥、輔料等量，確保每批收率。

（5）生產(chǎn)中常用活性炭除去細(xì)菌內(nèi)毒素，而活性炭在酸性條件下吸附效果相對(duì)較好，堿性條件下易產(chǎn)生脫膠等情況，埃索美拉唑鈉水溶液為堿性，不適合用活性炭。因此，我們?cè)谥苿┻^(guò)程中不加入活性炭，而對(duì)埃索美拉唑鈉原料的細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行了嚴(yán)格的控制，并在灌裝前采用濾膜過(guò)濾，幾批產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)結(jié)果均符合要求。

（6）凍干工藝直接對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，且凍干周期的長(zhǎng)短直接關(guān)系到車間生產(chǎn)能耗，我們對(duì)凍干工藝進(jìn)行了研究，確定采用凍干周期較短的工藝，既保證了產(chǎn)品的質(zhì)量同時(shí)又降低了生產(chǎn)成本。

（7）在輔料相容性時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，在光照條件下，埃索美拉唑鈉與依地酸二鈉混合物顏色由白色變?yōu)辄S色，但制備成凍干制劑放置影響因素時(shí)，光照條件性樣品變色淡綠色，其具體產(chǎn)生機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] 孫潔，張海寧，朱國(guó)卿.埃索美拉唑的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用藥物與臨床，2008，11 （5）：314-315.

[2] 鐘捷.埃索美拉唑-奧美拉唑的左旋異構(gòu)體的藥效及藥代動(dòng)力學(xué)[J].中華消化雜志，2003（5）：306-307.

[3] 顧同進(jìn)，竺越.質(zhì)子泵抑制劑族的新藥-埃索美拉唑[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2006，15（2）：73-75.

[4] 姚光弼.質(zhì)子泵抑制劑的新成員-埃索美拉唑[J].中華消化雜志，2002，22（4）： 233-235.

[5] 于志卿，王美玲，王洪欣.注射用埃索美拉唑鈉[J].齊魯藥事，2005，24（12）： 758-759.

[6] 王靜，侯曉華.埃索美拉唑鈉的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)，2003（2）：125-127.

[7] 陳達(dá)民.比較埃索美拉唑和奧美拉唑?qū)ξ甘彻芊戳鞑“Y狀病人24小時(shí)胃內(nèi)pH的影響[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)（消化系疾病分冊(cè)），2002（4）：248.

[8] 余敏，肖云川，余能，等.埃索美拉唑鈉有關(guān)物質(zhì)中奧美拉唑磺?；锏腍PLC定位分析[J].中國(guó)抗生素雜志，2012，37（10）：773-775.

[9] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.《中國(guó)藥典》2010年版，二部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010，1.endprint

3.3.5 水分

埃索美拉唑鈉有引濕性，成品的水分對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響，因此照水分測(cè)定法（中國(guó)藥典2010版二部附錄Ⅷ M第一法A）測(cè)定，水分不得過(guò)5.0%。

3.3.6 其他

應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅠB）。

3.4 含量

照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅤD）測(cè)定。

取該品5瓶，分別加稀釋劑（pH=11.0磷酸鹽緩沖液）溶解后轉(zhuǎn)移至同一200 mL量瓶中并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置50 mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌?0 mg于100 mL量瓶中，加甲醇約5 mL使溶解后，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)算埃索美拉唑鈉的含量。

4 穩(wěn)定性考察

4.1 配伍穩(wěn)定性

根據(jù)注射用埃索美拉唑鈉說(shuō)明書中的使用指導(dǎo)，采用生產(chǎn)規(guī)模樣品（批號(hào)：121018）及市售耐信（批號(hào)：PANG），模擬臨床用藥，考察在12 h內(nèi)，注射用埃索美拉唑鈉與5 mL0.9%氯化鈉溶液和100 mL0.9%氯化鈉溶液配伍后的性狀、堿度、含量、有關(guān)物質(zhì)、可見(jiàn)異物、不溶性微粒及滲透壓等指標(biāo)，總結(jié)配伍后放置過(guò)程中的變化，為臨床用藥提供依據(jù)。結(jié)果顯示，該品與5 ml 0.9%氯化鈉溶液和100 mL 0.9%氯化鈉溶液配伍放置12 h，性狀、堿度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒及滲透壓等指標(biāo)穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，含量基本無(wú)變化。確定自制注射用埃索美拉唑鈉凍干粉配伍使用與市售制劑一致。

4.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)

注射用埃索美拉唑鈉（批號(hào)：121016、121018、121020）穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品均采用中性硼硅玻璃管制注射劑瓶、藥用鍍聚四氟乙烯類膜丁基橡膠塞包裝。通過(guò)40±2 ℃/RH75±5%加速試驗(yàn)6個(gè)月、30±2 ℃/RH65±5%加速6個(gè)月，25±2 ℃/RH 60±10%長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)12個(gè)月考察其穩(wěn)定性。光照條件下，有關(guān)物質(zhì)發(fā)生明顯的變化，因?yàn)榘Ｋ髅览颍ㄢc）對(duì)光照敏感，并結(jié)合原研產(chǎn)品的貯藏要求，該品需遮光、密閉保存；40 ℃加速試驗(yàn)條件下，有關(guān)物質(zhì)發(fā)生明顯變化，而在30 ℃加速試驗(yàn)條件下，有關(guān)物質(zhì)變化較小，結(jié)合原研產(chǎn)品的貯藏要求，該品應(yīng)在30 ℃以下保存。30 ℃加速6月和長(zhǎng)期12月數(shù)據(jù)表明，產(chǎn)品性狀、溶液澄清度、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)、水分、pH值、含量等指標(biāo)符合要求。

5 討論

（1）質(zhì)子泵抑制劑是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種。埃索美拉唑作為奧美拉唑的單一異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑，其治療酸相關(guān)疾病的療效得到了一致認(rèn)可。雖然口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果，但是在某些患者，如：吞咽困難、嘔吐、急性上消化道出血及外科大手術(shù)恢復(fù)期患者，口服成為一種不可行的給藥途徑時(shí)，靜脈給藥途徑就成為必然的選擇。因此，注射用埃索美拉唑鈉適用于需要使用PPI卻無(wú)法口服給藥的患者。

（2）注射用埃索美拉唑鈉為無(wú)菌凍干制劑，需配伍0.9%氯化鈉溶液使用。產(chǎn)品在生產(chǎn)及使用過(guò)程中易引入金屬離子，而金屬離子對(duì)拉唑類藥物的自身氧化具有催化作用，且在配伍后，輸液中金屬離子可能會(huì)使藥物不溶性微粒增加，繼而發(fā)生沉淀，故需加入金屬離子絡(luò)合劑來(lái)控制金屬離子水平。常用的金屬離子絡(luò)合劑有依地酸二鈉、依地酸鈣鈉等，我們篩選結(jié)果發(fā)現(xiàn)依地酸二鈉在抑制不溶性微粒時(shí)效果優(yōu)于依地酸鈣鈉。

（3）注射用埃索美拉唑鈉的配制工藝對(duì)產(chǎn)品的含量有直接的影響，公開的資料及文獻(xiàn)中均未提及該內(nèi)容，我們?cè)谶M(jìn)行固體輔料相容性時(shí)發(fā)現(xiàn)，按標(biāo)準(zhǔn)的含量測(cè)定方法，測(cè)定結(jié)果較正常值低6%左右，經(jīng)配制工藝研究分析，pH值越低，埃索美拉唑鈉越不穩(wěn)定，隨著溶液酸性的增加，不溶于水的游離態(tài)埃索美拉唑（油狀物）析出，導(dǎo)致含量檢測(cè)結(jié)果偏低。我們最終采用配制工藝為：取處方量注射用水，降溫至20 ℃以下，加入依地酸二鈉攪拌溶解，用1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10～11，加入埃索美拉唑鈉，攪拌溶解。

（4）參照進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，在水分項(xiàng)下計(jì)算公式中提到增加4%裝量。經(jīng)分析，增加的4%裝量用于抵消復(fù)溶時(shí)損失。因此模擬臨床，使用0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行復(fù)溶實(shí)驗(yàn)，約有4%的損失，與進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中提到的增加4%裝量一致。我們?cè)谏a(chǎn)投料時(shí)同時(shí)放大主藥、輔料等量，確保每批收率。

（5）生產(chǎn)中常用活性炭除去細(xì)菌內(nèi)毒素，而活性炭在酸性條件下吸附效果相對(duì)較好，堿性條件下易產(chǎn)生脫膠等情況，埃索美拉唑鈉水溶液為堿性，不適合用活性炭。因此，我們?cè)谥苿┻^(guò)程中不加入活性炭，而對(duì)埃索美拉唑鈉原料的細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行了嚴(yán)格的控制，并在灌裝前采用濾膜過(guò)濾，幾批產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)結(jié)果均符合要求。

（6）凍干工藝直接對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，且凍干周期的長(zhǎng)短直接關(guān)系到車間生產(chǎn)能耗，我們對(duì)凍干工藝進(jìn)行了研究，確定采用凍干周期較短的工藝，既保證了產(chǎn)品的質(zhì)量同時(shí)又降低了生產(chǎn)成本。

（7）在輔料相容性時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，在光照條件下，埃索美拉唑鈉與依地酸二鈉混合物顏色由白色變?yōu)辄S色，但制備成凍干制劑放置影響因素時(shí)，光照條件性樣品變色淡綠色，其具體產(chǎn)生機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] 孫潔，張海寧，朱國(guó)卿.埃索美拉唑的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用藥物與臨床，2008，11 （5）：314-315.

[2] 鐘捷.埃索美拉唑-奧美拉唑的左旋異構(gòu)體的藥效及藥代動(dòng)力學(xué)[J].中華消化雜志，2003（5）：306-307.

[3] 顧同進(jìn)，竺越.質(zhì)子泵抑制劑族的新藥-埃索美拉唑[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2006，15（2）：73-75.

[4] 姚光弼.質(zhì)子泵抑制劑的新成員-埃索美拉唑[J].中華消化雜志，2002，22（4）： 233-235.

[5] 于志卿，王美玲，王洪欣.注射用埃索美拉唑鈉[J].齊魯藥事，2005，24（12）： 758-759.

[6] 王靜，侯曉華.埃索美拉唑鈉的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)，2003（2）：125-127.

[7] 陳達(dá)民.比較埃索美拉唑和奧美拉唑?qū)ξ甘彻芊戳鞑“Y狀病人24小時(shí)胃內(nèi)pH的影響[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)（消化系疾病分冊(cè)），2002（4）：248.

[8] 余敏，肖云川，余能，等.埃索美拉唑鈉有關(guān)物質(zhì)中奧美拉唑磺?；锏腍PLC定位分析[J].中國(guó)抗生素雜志，2012，37（10）：773-775.

[9] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.《中國(guó)藥典》2010年版，二部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010，1.endprint

3.3.5 水分

埃索美拉唑鈉有引濕性，成品的水分對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響，因此照水分測(cè)定法（中國(guó)藥典2010版二部附錄Ⅷ M第一法A）測(cè)定，水分不得過(guò)5.0%。

3.3.6 其他

應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅠB）。

3.4 含量

照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅤD）測(cè)定。

取該品5瓶，分別加稀釋劑（pH=11.0磷酸鹽緩沖液）溶解后轉(zhuǎn)移至同一200 mL量瓶中并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置50 mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密稱取奧美拉唑?qū)φ掌?0 mg于100 mL量瓶中，加甲醇約5 mL使溶解后，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)算埃索美拉唑鈉的含量。

4 穩(wěn)定性考察

4.1 配伍穩(wěn)定性

根據(jù)注射用埃索美拉唑鈉說(shuō)明書中的使用指導(dǎo)，采用生產(chǎn)規(guī)模樣品（批號(hào)：121018）及市售耐信（批號(hào)：PANG），模擬臨床用藥，考察在12 h內(nèi)，注射用埃索美拉唑鈉與5 mL0.9%氯化鈉溶液和100 mL0.9%氯化鈉溶液配伍后的性狀、堿度、含量、有關(guān)物質(zhì)、可見(jiàn)異物、不溶性微粒及滲透壓等指標(biāo)，總結(jié)配伍后放置過(guò)程中的變化，為臨床用藥提供依據(jù)。結(jié)果顯示，該品與5 ml 0.9%氯化鈉溶液和100 mL 0.9%氯化鈉溶液配伍放置12 h，性狀、堿度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒及滲透壓等指標(biāo)穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，含量基本無(wú)變化。確定自制注射用埃索美拉唑鈉凍干粉配伍使用與市售制劑一致。

4.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)

注射用埃索美拉唑鈉（批號(hào)：121016、121018、121020）穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品均采用中性硼硅玻璃管制注射劑瓶、藥用鍍聚四氟乙烯類膜丁基橡膠塞包裝。通過(guò)40±2 ℃/RH75±5%加速試驗(yàn)6個(gè)月、30±2 ℃/RH65±5%加速6個(gè)月，25±2 ℃/RH 60±10%長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)12個(gè)月考察其穩(wěn)定性。光照條件下，有關(guān)物質(zhì)發(fā)生明顯的變化，因?yàn)榘Ｋ髅览颍ㄢc）對(duì)光照敏感，并結(jié)合原研產(chǎn)品的貯藏要求，該品需遮光、密閉保存；40 ℃加速試驗(yàn)條件下，有關(guān)物質(zhì)發(fā)生明顯變化，而在30 ℃加速試驗(yàn)條件下，有關(guān)物質(zhì)變化較小，結(jié)合原研產(chǎn)品的貯藏要求，該品應(yīng)在30 ℃以下保存。30 ℃加速6月和長(zhǎng)期12月數(shù)據(jù)表明，產(chǎn)品性狀、溶液澄清度、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)、水分、pH值、含量等指標(biāo)符合要求。

5 討論

（1）質(zhì)子泵抑制劑是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種。埃索美拉唑作為奧美拉唑的單一異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑，其治療酸相關(guān)疾病的療效得到了一致認(rèn)可。雖然口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果，但是在某些患者，如：吞咽困難、嘔吐、急性上消化道出血及外科大手術(shù)恢復(fù)期患者，口服成為一種不可行的給藥途徑時(shí)，靜脈給藥途徑就成為必然的選擇。因此，注射用埃索美拉唑鈉適用于需要使用PPI卻無(wú)法口服給藥的患者。

（2）注射用埃索美拉唑鈉為無(wú)菌凍干制劑，需配伍0.9%氯化鈉溶液使用。產(chǎn)品在生產(chǎn)及使用過(guò)程中易引入金屬離子，而金屬離子對(duì)拉唑類藥物的自身氧化具有催化作用，且在配伍后，輸液中金屬離子可能會(huì)使藥物不溶性微粒增加，繼而發(fā)生沉淀，故需加入金屬離子絡(luò)合劑來(lái)控制金屬離子水平。常用的金屬離子絡(luò)合劑有依地酸二鈉、依地酸鈣鈉等，我們篩選結(jié)果發(fā)現(xiàn)依地酸二鈉在抑制不溶性微粒時(shí)效果優(yōu)于依地酸鈣鈉。

（3）注射用埃索美拉唑鈉的配制工藝對(duì)產(chǎn)品的含量有直接的影響，公開的資料及文獻(xiàn)中均未提及該內(nèi)容，我們?cè)谶M(jìn)行固體輔料相容性時(shí)發(fā)現(xiàn)，按標(biāo)準(zhǔn)的含量測(cè)定方法，測(cè)定結(jié)果較正常值低6%左右，經(jīng)配制工藝研究分析，pH值越低，埃索美拉唑鈉越不穩(wěn)定，隨著溶液酸性的增加，不溶于水的游離態(tài)埃索美拉唑（油狀物）析出，導(dǎo)致含量檢測(cè)結(jié)果偏低。我們最終采用配制工藝為：取處方量注射用水，降溫至20 ℃以下，加入依地酸二鈉攪拌溶解，用1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10～11，加入埃索美拉唑鈉，攪拌溶解。

（4）參照進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，在水分項(xiàng)下計(jì)算公式中提到增加4%裝量。經(jīng)分析，增加的4%裝量用于抵消復(fù)溶時(shí)損失。因此模擬臨床，使用0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行復(fù)溶實(shí)驗(yàn)，約有4%的損失，與進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中提到的增加4%裝量一致。我們?cè)谏a(chǎn)投料時(shí)同時(shí)放大主藥、輔料等量，確保每批收率。

（5）生產(chǎn)中常用活性炭除去細(xì)菌內(nèi)毒素，而活性炭在酸性條件下吸附效果相對(duì)較好，堿性條件下易產(chǎn)生脫膠等情況，埃索美拉唑鈉水溶液為堿性，不適合用活性炭。因此，我們?cè)谥苿┻^(guò)程中不加入活性炭，而對(duì)埃索美拉唑鈉原料的細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行了嚴(yán)格的控制，并在灌裝前采用濾膜過(guò)濾，幾批產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)結(jié)果均符合要求。

（6）凍干工藝直接對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，且凍干周期的長(zhǎng)短直接關(guān)系到車間生產(chǎn)能耗，我們對(duì)凍干工藝進(jìn)行了研究，確定采用凍干周期較短的工藝，既保證了產(chǎn)品的質(zhì)量同時(shí)又降低了生產(chǎn)成本。

（7）在輔料相容性時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，在光照條件下，埃索美拉唑鈉與依地酸二鈉混合物顏色由白色變?yōu)辄S色，但制備成凍干制劑放置影響因素時(shí)，光照條件性樣品變色淡綠色，其具體產(chǎn)生機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] 孫潔，張海寧，朱國(guó)卿.埃索美拉唑的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用藥物與臨床，2008，11 （5）：314-315.

[2] 鐘捷.埃索美拉唑-奧美拉唑的左旋異構(gòu)體的藥效及藥代動(dòng)力學(xué)[J].中華消化雜志，2003（5）：306-307.

[3] 顧同進(jìn)，竺越.質(zhì)子泵抑制劑族的新藥-埃索美拉唑[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2006，15（2）：73-75.

[4] 姚光弼.質(zhì)子泵抑制劑的新成員-埃索美拉唑[J].中華消化雜志，2002，22（4）： 233-235.

[5] 于志卿，王美玲，王洪欣.注射用埃索美拉唑鈉[J].齊魯藥事，2005，24（12）： 758-759.

[6] 王靜，侯曉華.埃索美拉唑鈉的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)，2003（2）：125-127.

[7] 陳達(dá)民.比較埃索美拉唑和奧美拉唑?qū)ξ甘彻芊戳鞑“Y狀病人24小時(shí)胃內(nèi)pH的影響[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)（消化系疾病分冊(cè)），2002（4）：248.

[8] 余敏，肖云川，余能，等.埃索美拉唑鈉有關(guān)物質(zhì)中奧美拉唑磺?；锏腍PLC定位分析[J].中國(guó)抗生素雜志，2012，37（10）：773-775.

[9] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.《中國(guó)藥典》2010年版，二部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010，1.endprint