林振平 編譯

(南京醫(yī)科大學衛(wèi)生政策研究中心 210029)

一、引言

老齡人口的不斷增加，慢性病患病率的不斷提高，新藥品的高成本，這些都是造成醫(yī)藥費用上升的因素。醫(yī)藥公司為新藥要求的高價格帶來了更多挑戰(zhàn)。2012年，美國食品與藥品管理局批準的抗癌藥品中，有11/12的藥品價格每年都超過了10萬美元［1］。美國2012年新上市的用以治療遺傳性囊性纖維化疾病的伊娃卡特(Ivacaftor)藥品價格，每位患者達到了37．3萬美元［2］。澳大利亞引進該藥的第五年里，估算花費是6 000萬到1億澳元［3－4］。2013年，治療慢性神經(jīng)疼痛的普瑞巴林(Pregabalin)上市，澳大利亞政府在五年多時間里將為其花費超過4．5億澳元。治療晚期黑色素瘤的易普利姆瑪(Ipilimumab)、治療晚期前列腺癌的阿比特龍(Abiraterone)以及治療晚期乳腺癌的口服長春瑞濱(Oral Vinorelbine)，這三種新型抗癌藥品在四年多時間里的費用將超過4．3億澳元［5］。

由于新藥品的療效、有效性、安全性、成本效益等多種不確定因素，公立或私立保險機構(gòu)很難決定是否提供資金［6］。藥品的這種不確定性促使保險作出對其積極覆蓋的決定，但是隨后的證據(jù)表明，該藥品的有效性或安全性不如預期，從而導致資源浪費(即機會成本)或傷害病人。同樣具有挑戰(zhàn)性的是一種具有突破性的藥品，保險做出了不覆蓋的決定，這可能會妨礙病人接受這種藥品治療。此外，公立或私立保險機構(gòu)往往在利益相關者、醫(yī)藥行業(yè)、消費者組織的共同壓力下，做出是否為新藥品提供資金的決定。

在此背景下，一些國家已經(jīng)為新藥品實施了新的補貼方案，通過與制藥企業(yè)簽訂協(xié)議，密切管理新藥品的使用。這些管理準入?yún)f(xié)議被定義為“制造商和付款人/提供商之間，一項能夠覆蓋或補償?shù)姆咸囟l件的醫(yī)療技術(shù)的協(xié)議。這些管理協(xié)議可以使用多種機制來解決技術(shù)效果的不確定性，以便最大限度的有效利用技術(shù)或限制技術(shù)對預算的影響”［7］。

澳大利亞于1953年建立了國家公共醫(yī)藥保險制度，即藥品福利計劃(Pharmaceutical Benefits Scheme，PBS)。到2011年，藥品福利計劃補貼約4000種藥品。2011年至2012年，藥品福利計劃政府支出費用達到91．937億澳元，占藥品福利計劃處方總費用的83．4%，其余的由患者支付［8］。藥品福利計劃的新藥品目錄是由聯(lián)邦衛(wèi)生部長根據(jù)藥品福利咨詢委員會(Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，PBAC)的建議而決定的，藥品福利咨詢委員會是一個確定新藥品的有效性和成本效益的獨立的專業(yè)機構(gòu)。1993年，澳大利亞是第一個在資助評估過程中引入經(jīng)濟評估且提出明確要求的國家。雖然藥品福利計劃沒有預算上限，藥品福利咨詢委員會建議上市的任何藥品，在前四年里，每年預期費用超過2000萬美元的，必須由內(nèi)閣批準［9］。藥品福利計劃的附表目錄里所列藥品可分為三大類:“不受限制藥品”指沒有限制規(guī)定的治療用藥;“受限制藥品”指規(guī)定了具體用途的治療用藥;“權(quán)威許可藥品”指需要獲得衛(wèi)生署預先許可的治療用藥。藥品使用的限制規(guī)定，可以限制已被認為有效或具有成本效益的藥品的使用，還可以包括用于引發(fā)或繼續(xù)治療的規(guī)則。

澳大利亞實施管理準入?yún)f(xié)議已經(jīng)持續(xù)數(shù)年。2010年5月，澳大利亞政府與澳大利亞藥品峰值制藥行業(yè)組織簽署了一份諒解備忘錄，介紹一種新型管理準入?yún)f(xié)議。備忘錄聚焦于2007年開始實施的價格改革政策，還包括藥品準入計劃的規(guī)定。備忘錄第26和27條是藥品福利咨詢委員會建議藥品福利計劃覆蓋藥品的價格，此價格由現(xiàn)有證據(jù)證明是合理的，或等待提交更為確鑿的成本效益證據(jù)，以支持高價藥品的上市［10］。為了支持這一進程，澳大利亞衛(wèi)生部公布了一個框架，以介紹管理準入?yún)f(xié)議的構(gòu)成［11］。該框架規(guī)定，當贊助商所提出的藥品有較高的臨床應用需要時，可考慮提交一份管理準入計劃?？蚣苓€規(guī)定，新的臨床數(shù)據(jù)應解決藥品臨床療效和價值不確定等相關問題，否則這將影響最初的正面建議?；陔S機對照試驗的管理準入計劃帶有提交最初計劃時試驗方案的有效性。該框架還指出，其他不是隨機對照試驗水平的證據(jù)可能是合適的，例如經(jīng)濟分析中以證明成本補償為目的的數(shù)據(jù)收集。

本文將總結(jié)澳大利亞過去和最近的藥品管理準入?yún)f(xié)議的經(jīng)驗。

二、方法

許多術(shù)語被用于描述各種類型的管理準入?yún)f(xié)議，但已提出分類的一個共同特點是基于結(jié)果的協(xié)議和非基于結(jié)果的協(xié)議的區(qū)別［12－14］。在本文中，我們采用了一種改編的分類法，它源自于卡爾森［12］、費拉里奧和卡諾瓦［14］提出的一種適用于澳大利亞的簡單分類法(見圖1)。非基于結(jié)果的協(xié)議通常是財務性的，旨在控制成本，而不考慮健康結(jié)果。它們包括量價協(xié)議、折扣、價格上限方案或劑量上限方案?；诮Y(jié)果的協(xié)議定義為“醫(yī)療服務付費者和醫(yī)療產(chǎn)品制造者之間的協(xié)議，協(xié)議在價格、水平或補償性質(zhì)上是依賴于臨床終點或中間終點的未來措施，這些措施最終關系到病人的生命質(zhì)量和生存數(shù)量”［12］。基于結(jié)果的協(xié)議被認為是患者層面的，包含保證結(jié)果的計劃(例如，在藥品達不到預期結(jié)果時的折扣或報銷)，或包含附加條件的延續(xù)計劃。在群體水平上，證據(jù)發(fā)展覆蓋計劃定義為“鏈接醫(yī)療技術(shù)、治療方法的資金支持與系統(tǒng)的數(shù)據(jù)收集和分析要求的，使用這些數(shù)據(jù)以改進衛(wèi)生政策或臨床決策為目的的任何政策機制”［15］。

圖1 管理準入?yún)f(xié)議類型

我們收集了澳大利亞實施的非基于結(jié)果協(xié)議和基于結(jié)果協(xié)議的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)來源于澳大利亞政府網(wǎng)站，包括藥品福利附表(2013年2月版)在內(nèi)的有用文檔資料，這些資料提供了由澳大利亞政府補貼的藥品詳細信息［16］。數(shù)據(jù)來源于藥品福利定價管理局公布的治療相關性表格(2012年10月版)，這些表格提供了治療組之間的藥品治療對比關系和價格比較的信息［17］。提供資助但不是藥品(如營養(yǎng)品)和不在藥品福利計劃目錄內(nèi)的藥品，在本次分析中都沒有考慮進來。我們編排了有“特別定價安排”的所有藥品清單，采用世界衛(wèi)生組織的解剖治療化學分類系統(tǒng)，將藥品分成不同的治療組［18］。

為了確認藥品是已納入管理準入計劃的藥品，我們查閱了由藥品福利咨詢委員會編制的成果和公共總結(jié)性文件，時間是2010年7月即諒解備忘錄簽訂后至2013年4月［19］。我們還通過科學數(shù)據(jù)庫(Web of Science)全面查閱了同行評議的管理準入?yún)f(xié)議文獻及相關網(wǎng)站的相關文獻。

三、結(jié)果

1．非基于結(jié)果的協(xié)議

澳大利亞非基于結(jié)果協(xié)議采取量價安排形式，它包括銷售量超過預定數(shù)量的降價，或者償還的費用超過規(guī)定的年度補貼上限的退稅安排。由于藥品福利計劃估算藥品總體的使用量或費用的不確定性，或者因為減少規(guī)定(或成本效益)清單以外的藥品的付費風險的不確定性，這些協(xié)議被用來管理資金風險。第一個正式的協(xié)議誕生于2003年，是一份稱為“契約協(xié)議”的法律文件［6］。在此之前，藥品價格安排是由制藥公司與藥品福利定價管理局通過交換信函而商定的。

我們的研究在2013年2月確定了特別定價安排的71種藥品(見表1)，治療相對附表中提及的有32種(占45%)，藥品福利計劃附表中提及的有12種(占17%)，這兩種附表都提及的有27種(占38%)。在定價安排的藥品中，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑是最常見、占比最大(33．8%)的藥品，其次是治療神經(jīng)系統(tǒng)(15．5%)、消化道系統(tǒng)及新陳代謝(9．8%)和心血管系統(tǒng)(7%)的藥品。有 26種(37%)定價安排藥品限定于由公立和私立醫(yī)院提供。阿巴卡韋(Abacavir)、波生坦(Bosentan)、依非韋倫(Efavirenz)這三種藥品被列入由贊助人同意支持的特別獎金安排范圍，而不是回扣協(xié)議。根據(jù)這些定價安排，生產(chǎn)商按指定價格銷售產(chǎn)品，被要求把免費貨物送到醫(yī)院而得到補償，結(jié)果是每單位產(chǎn)品組合成本相當于約定價格。

這些契約協(xié)議包括了與特殊藥品清單相關的數(shù)據(jù)收集與提供。沒有公開的數(shù)據(jù)說明具體有多少協(xié)議規(guī)定了額外數(shù)據(jù)收集的要求。

表1 由藥品福利計劃或相關治療表提及的特別定價安排的藥品

2．基于結(jié)果的協(xié)議

在2013年2月發(fā)布的藥品福利計劃里，有資助的28種藥品受制于延續(xù)規(guī)則(表2)。它們包括治療類風濕關節(jié)炎、克羅恩病、重癥銀屑病的腫瘤壞死因子(TNF－α)抑制劑，治療幾種癌癥的酪氨酸激酶抑制劑，以及治療肺動脈高血壓和阿爾茨海默氏病的藥品。其中還有20種(71%)藥品是前面提到的特別定價安排的藥品。通過一些適當?shù)呐R床或生物試驗，延續(xù)治療被列入充分受益的文檔中。2000年，當抗膽堿酯酶被列為治療阿爾茨海默氏病時，第一個延續(xù)規(guī)則問世。除了治療阿爾茨海默氏病的藥品外，遵照延續(xù)規(guī)則的病人，在開始服藥時需要簽署一份確認書，以表明他們理解和接受，如果預先規(guī)定的后續(xù)臨床評估，沒有實現(xiàn)有標準定義的藥品滿意反饋，藥品福利計劃的補貼治療將被停止［16］。

表2 基于健康結(jié)果的計劃涉及有條件的繼續(xù)治療(2013年2月版藥品福利附表)

表2(續(xù)表)

3．證據(jù)發(fā)展覆蓋

在澳大利亞實施的證據(jù)發(fā)展覆蓋計劃中，我們能夠確定的只有一項。2004年，波生坦，一種批準用于治療肺動脈高壓的藥品，在注冊登記用于監(jiān)測死亡率的情況下，才被納入藥品福利計劃的藥品名單中。協(xié)議規(guī)定，如果監(jiān)測登記服用隊列的死亡率高于起初提交資金補貼時聲稱的死亡率，波生坦就要被降價。令人難以解釋的是，觀測登記服用波生坦的病人年死亡率(11．8%)，高于波生坦隨機對照試驗估計的死亡率(5．2%)。這是因為注冊的528位病人(大約有69%的是2004年至2007年間按規(guī)定服用波生坦的病人)，比臨床試驗患者的年齡更大和有更為嚴重的功能缺陷。2008年，一種治療肺動脈高壓的新藥“西他生坦(Sitaxentan)”，被迫基于成本最小化的減價，以波生坦價格的15%折扣價列入藥品福利計劃。此后，只有基于注冊數(shù)據(jù)分析的被要求降價，沒有其他的額外降價。

2010年7月，澳大利亞藥品福利咨詢委員會審議了兩種藥品加入管理準入計劃的申請，即帕唑帕尼(Pazopanib)和伊馬替尼(Imatinib)。在高價格的請求或高的增量成本效益比這兩種情況下，藥品福利咨詢委員會認為將兩者聯(lián)系起來是不妥的。帕唑帕尼藥品也表明，讓病人暴露于潛在的劣質(zhì)藥品，直到已產(chǎn)生副作用是不恰當?shù)摹?/p>

2012年，藥品福利咨詢委員會提出了一項有關證據(jù)發(fā)展覆蓋的建議。它建議治療黑色素瘤的易普利姆瑪藥品的上市，考慮治療風險分擔安排，將涉及“在澳大利亞現(xiàn)實的臨床實踐中，驗證易普利姆瑪預期總生存收益的實施機制。在易普利姆瑪?shù)膶嶋H收益與預測收益之間存在差異的情況下，出資者將被期望因成本不同而讓利”。2013年6月，該藥由衛(wèi)生部長正式宣布上市，但沒有關于任何覆蓋證據(jù)協(xié)議的細節(jié)透露。

2013年4月，藥品福利咨詢委員會審議兩種正式申請管理準入計劃的藥品，一種是治療由結(jié)節(jié)性硬化引起的室管膜下巨細胞星形細胞瘤的依維莫司(Everolimus)，另一種是預防肝性腦病的利福昔明(Rifaximin)。藥品福利咨詢委員會建議這兩種藥品上市，但認為管理準入計劃不再要求其提供可用信息的基礎路徑。

四、討論

我們研究確定的71種藥品是2013年2月納入管理準入?yún)f(xié)議的，其中有28種藥品受限于延續(xù)規(guī)則，沒有一種藥品是屬于正在進行的證據(jù)發(fā)展覆蓋計劃。這些結(jié)果與藥品福利定價管理局2011/2012年度財務報告是一致的，該報告表明有76項契約協(xié)議已簽訂或正在簽訂中。一個之前的研究利用2004年至2008年的類似信息資源，確定73種定價協(xié)議的藥品，研究表明 148種藥品中有 47種(32%)已是特別定價安排，這些藥品向藥品福利咨詢委員會提交了主要文件(這其中包括一個完整的經(jīng)濟評價)。所有特別定價安排適用于專利藥，一旦非專利藥品和仿制藥品列入藥品福利計劃，這些藥品的特別定價安排通常被終止。

我們的研究結(jié)果與最近一項管理準入?yún)f(xié)議調(diào)查得到的趨勢相似，這項調(diào)查于2011年10月至2012年1月在歐洲國家進行的［14］?？偟膩碚f，在被調(diào)查的18個歐洲國家中，39%的管理準入?yún)f(xié)議是量價協(xié)議。其他協(xié)議包括數(shù)據(jù)收集要求(29%)、訪問受限的合格患者(13%)、有條件的延續(xù)治療(5．6%)、為非應答患者提供報銷或折扣(5．4%)、所有劑量一般折扣或初始折扣或首劑量免費(4．6%)。不同國家的藥品福利計劃分布是有很大差別的，要求數(shù)據(jù)收集的主要在意大利、荷蘭和瑞典使用。

我們發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)劑(33．8%)、神經(jīng)系統(tǒng)藥品(15．5%)、消化道和新陳代謝藥品(9．8%)是澳大利亞非結(jié)果協(xié)議的三個主要治療類型藥品。這個結(jié)果類似于歐洲的調(diào)查，這項調(diào)查表明抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)劑協(xié)議占所有管理準入?yún)f(xié)議的37%，其次是消化道和新陳代謝(15%)和神經(jīng)系統(tǒng)(10%)［14］。這些趨勢可能反映了高成本新藥品的資助協(xié)議談判是有較高需要的，例如用于抗腫瘤的靶向藥品或用于眾多人口的藥品，如糖尿病患者用的胰島素類似藥。

在藥品福利計劃清單里，提供了用于現(xiàn)實臨床實踐藥品的成本效益。這些藥品上市后評價的結(jié)果，可能會導致發(fā)現(xiàn)藥品沒有效果時而修改處方規(guī)則，或可能導致藥品價格的變化。例如，2009年一項治療風濕病藥品的生理疾病的評價，結(jié)果導致修訂合格標準、要求價格降低。再例如，2013年治療阿爾茨海默氏癥藥品的評估發(fā)現(xiàn)，與起初依據(jù)成本效益約定的相比，它們被用于更廣泛的人口和更長的時間。因此，藥品福利咨詢委員會就終止了該藥的延續(xù)規(guī)則，該規(guī)則需要通過一個簡易的精神狀態(tài)試驗，來檢測藥品對認知功能的明確改善。藥品福利咨詢委員會還建議該藥價格降低40%。

我們能夠證明的僅僅是一個以前的證據(jù)發(fā)展覆蓋計劃和兩個潛在的新計劃。在2010年簽署諒解備忘錄后的三年里，似乎并沒有新的管理準入計劃被審查。證據(jù)發(fā)展覆蓋計劃的實施需要所有的利益相關者，政府、行業(yè)、醫(yī)生、研究人員和消費者慎重考慮具有挑戰(zhàn)性的問題，例如恰當?shù)难芯吭O計選擇，研究在規(guī)定時間范圍內(nèi)的可行性，治理和資金方案。

在澳大利亞，所有的契約協(xié)議是商業(yè)秘密文檔，詳細的信息是不公開的。因此，我們無法確定實現(xiàn)降低價格或折扣的協(xié)議的比例，也無法確定節(jié)省了多少錢。澳大利亞衛(wèi)生部2012－2013年度財務報告指出，衛(wèi)生部已經(jīng)在與制藥公司費用分擔協(xié)議下分擔了3億美元，但沒有提供更多的細節(jié)。協(xié)議保密性阻止了與其他國家個別藥品實際價格的任何比較，因此，這些計劃的效率無法被評估［14］。

保密協(xié)議對于依靠外部參考價格來確定他們自己價格的國家提升了挑戰(zhàn)，因為這些國家不知道本國的實際價格。最近的一項調(diào)查涉及了9個高收入國家參與藥品補償合同談判的政策制定者，調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)政策制定者感到孤立，是因為制藥公司知道提供給其他保險公司的折扣而有大量的優(yōu)勢。一些政策制定者也強調(diào)，一定程度的保密被證明能獲得降價，但加拿大政策制定者表示擔心，秘密地打折會在不同區(qū)域的藥品定價和覆蓋面上增加不公平。此外，這些協(xié)議在技術(shù)和結(jié)果上的有限信息限制了跨國學習。

本研究存在許多局限性。我們只能獲得澳大利亞衛(wèi)生部公開在網(wǎng)站上的數(shù)據(jù)，因為有限的信息，我們無法保證已經(jīng)確認的所有協(xié)議是適當?shù)?。也不可能研究這些協(xié)議的細節(jié)和節(jié)約效果或有效應用的影響。

五、結(jié)論

由于在評估藥品的有效性和經(jīng)濟性上建立和實施了嚴格的方法，澳大利亞的醫(yī)藥補貼制度引起了國際社會的高度關注。澳大利亞已經(jīng)實施的藥品管理準入?yún)f(xié)議，大部分是基于非結(jié)果的協(xié)議。關于新藥品的覆蓋面和定價的效益評價，因為這些協(xié)議的保密性質(zhì)限制了它們與其他國家的比較。

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