趙立榮

孕周不足28周、胎兒體重不足1000 g而終止者為流產(chǎn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)，很多專家認(rèn)為這樣的患者再次妊娠后發(fā)生流產(chǎn)的可能性達(dá)50%以上，故連續(xù)2次流產(chǎn)就應(yīng)給予重視[1]。除目前已知的染色體異常、生殖器官異常、內(nèi)分泌異常及感染性疾病等導(dǎo)致流產(chǎn)的病因以外，還有至少40%以上的患者流產(chǎn)病因不能明確。本研究應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，其治療結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月～2014年3月于淄博市婦幼保健院門診就診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者68例，隨機(jī)將68例患者分為觀察組和對(duì)照組（n=34），其中觀察組年齡（32.00±4.47）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)（3.83±0.91）次；對(duì)照組年齡（31.00±3.87）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)（4.05±1.02）次。符合標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往流產(chǎn)≥3次；（2）生化妊娠不計(jì)入流產(chǎn)次數(shù)；（3）夫婦雙方染色體核型正常；（4）排除生殖器官異常（子宮畸形、子宮肌瘤、宮頸功能不全）；（5）排除內(nèi)分泌異常（甲狀腺功能異常、糖尿病、多囊卵巢）；（6）排除感染性疾病。2組患者年齡、既往流產(chǎn)次數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組患者妊娠結(jié)局及分娩孕周的比較 [n(%)]

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 68例患者的尿或血人絨毛膜促性腺激素（hCG）檢測(cè)為陽(yáng)性，遂即行B超檢查，排除宮外孕后，可立即用藥治療。觀察組：給予經(jīng)皮下注射低分子肝素鈣5000 IU，1次/d，口服阿司匹林75 mg，1次/d，口服滋腎育胎丸5 g/次，3次/d，妊娠12周時(shí)停止口服滋腎育胎丸，妊娠37周時(shí)停止口服阿司匹林和經(jīng)皮下注射低分子肝素鈣。對(duì)照組：給予肌注黃體酮針20 mg，1次/d，肌注人絨毛膜促性腺激素1000 IU，1次/d，妊娠10周時(shí)停止肌注用藥，改為口服黃體酮膠丸100 mg，2次/d，至妊娠12周。2組患者均在孕前1月及早孕期口服葉酸片0.4 mg，1次/d，預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形。

1.2.2 檢查與記錄 2組患者在整個(gè)孕期按照常規(guī)進(jìn)行產(chǎn)前檢查，孕中期進(jìn)行胎兒系統(tǒng)彩超檢查，并記錄胎兒畸形情況；記錄2組患者的妊娠結(jié)局：流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月分娩及分娩孕周、死胎、死產(chǎn)、分娩出血量（稱重法），所有存活的早產(chǎn)兒和足月兒均由產(chǎn)科和新生兒科醫(yī)生行體格檢查，記錄新生兒畸形的情況；觀察2組患者在治療過(guò)程中是否存在出血傾向、紫癜、胃腸道反應(yīng)等藥物不良反應(yīng)；用藥期間，患者每4周進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，記錄血小板數(shù)，若患者出現(xiàn)出血傾向，隨時(shí)進(jìn)行血常規(guī)及凝血功能檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察2組的治療效果及不良反應(yīng)：流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月分娩及分娩孕周、死胎（20周以后胎兒在宮內(nèi)死亡）、死產(chǎn)（28周以后或胎兒出生體質(zhì)量＞1000 g，在分娩過(guò)程中死亡）、分娩出血量，早產(chǎn)和足月產(chǎn)結(jié)局的患者認(rèn)定為治療有效；觀察2組的治療過(guò)程中孕婦的血小板減少、紫癜、胃腸道不適和胎兒、新生兒畸形的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，計(jì)量資料結(jié)果用“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組妊娠結(jié)局及分娩孕周的比較 2組均未出現(xiàn)死胎情況，2組有效率（早產(chǎn)+足月產(chǎn)）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.88，P＜0.05），流產(chǎn)孕周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.93，P＞0.05），分娩孕周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.45，P＜0.05）。見(jiàn)表 1。

2.2 2組妊娠藥物不良反應(yīng)的比較 2組均無(wú)新生兒畸形發(fā)生，分娩出血量、血小板減少、紫癜、胃腸道不適差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2組治療過(guò)程中不良反應(yīng)的比較

3 討論

3.1 低分子肝素的作用 低分子肝素是一種臨床上常用的抗凝劑，其機(jī)制是低分子肝素與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）及其復(fù)合物相結(jié)合，結(jié)合物可以增加對(duì)Xa因子和凝血酶的抑制作用[2]。肝素的分子鏈長(zhǎng)短與其抗凝血因子X(jué)a活性作用成正相關(guān)，與凝血酶抑制作用成負(fù)相關(guān)，也就是說(shuō)，分子鏈越短，抗凝血因子X(jué)a作用就越強(qiáng)，對(duì)凝血酶抑制作用也就越弱。這樣，使得肝素的抗血栓作用與出血作用能夠分離，從而肝素既保留了抗血栓作用，又降低了出血的負(fù)面作用。另外，肝素還具有抗炎作用，可作用于補(bǔ)體系統(tǒng)，抑制補(bǔ)體過(guò)度激活，影響滋養(yǎng)細(xì)胞增殖及其侵襲力[3]，可以改善胎盤微循環(huán)障礙，增加胎盤組織的血液灌注量[4]，顯著地改善了胚胎或胎兒宮內(nèi)缺血缺氧狀況。而且，肝素不易透過(guò)胎盤，對(duì)胎兒影響小。

3.2 阿司匹林的作用 阿司匹林可以抑制血小板聚集反應(yīng)，通過(guò)使血小板的環(huán)氧酶乙?；瑴p少環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物的形成，TXA 2生成減少（TXA 2可促進(jìn)血小板聚集），進(jìn)而阻止形成血栓的[2]。

3.3 滋腎育胎丸 起源于壽胎丸，由我國(guó)著名的中醫(yī)學(xué)家羅元愷教授在此古方基礎(chǔ)上加以改良后，得出的經(jīng)驗(yàn)方。滋腎育胎丸是由菟絲子、砂仁、熟地黃、人參、桑寄生、阿膠（炒）、首烏、艾葉、巴戟天、白術(shù)、黨參、鹿角霜、枸杞子、續(xù)斷、杜仲組成。從中醫(yī)角度認(rèn)為，滋腎育胎丸具有補(bǔ)腎健脾，益氣培元，養(yǎng)血安胎的功效。臨床上主要用來(lái)治療脾腎兩虛、沖任不固的滑胎以及不孕癥。滋腎育胎丸可抵抗缺氧造成的滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙、凋亡，特別是中、高濃度的滋腎育胎丸能夠有效的抑制缺氧導(dǎo)致的滋養(yǎng)細(xì)胞的異常凋亡[5]。

3.4 引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要因素 引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要因素之一是蛻膜血管栓塞[6]。從中醫(yī)的辨證角度認(rèn)為，腎主生殖，腎中精氣具有維持生殖機(jī)能的作用，氣虛則運(yùn)血無(wú)力，致血行瘀滯，故而滑胎或胎萎不長(zhǎng)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的細(xì)胞分子學(xué)角度認(rèn)為，局部缺血缺氧可使滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙[7]，進(jìn)一步影響胎盤血供。

由于孕婦在孕期生理性變化的特殊性，臨床上低分子肝素、阿司匹林應(yīng)用于孕婦并不多。近來(lái)，隨著復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的人群增多，人們對(duì)成功孕育下一代的要求也越來(lái)越迫切，對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因研究逐漸深入，其機(jī)制也漸漸明確，越來(lái)越多的婦產(chǎn)科醫(yī)生嘗試應(yīng)用低分子肝素、阿司匹林治療抗磷脂抗體陽(yáng)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，并取得了良好的臨床治療效果，但還有至少40%以上的患者流產(chǎn)病因不能明確，本研究應(yīng)用中西結(jié)合的方法，應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)亦取得了良好的臨床治療效果。

在低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察中發(fā)現(xiàn)，觀察組的治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療有效率（早產(chǎn)+足月產(chǎn)）明顯高于對(duì)照組，差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在流產(chǎn)孕周方面，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在分娩孕周方面，觀察組較對(duì)照組長(zhǎng)，差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；本研究中2組患者的血小板數(shù)變化、分娩出血量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，紫癜、胃腸不適等藥物不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由此可見(jiàn)，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林可以減少蛻膜血管栓塞的形成，減少胎盤微循環(huán)障礙，改善胎盤微循環(huán)，增加胎盤組織的血液灌注量，緩解胚胎或胎兒的缺血缺氧狀態(tài)，同時(shí)，滋腎育胎丸可抵抗缺血缺氧造成的滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙及凋亡。周曉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)時(shí)可以提高活產(chǎn)率，明顯改善了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。另外，通過(guò)本研究可以看出，采用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，對(duì)患者的血液系統(tǒng)影響小，并不會(huì)增加患者的出血傾向[8]。而且本研究中2組患者均未出現(xiàn)胎兒、新生兒畸形，目前也尚無(wú)肝素導(dǎo)致胎兒畸形的報(bào)道[9]。因此該治療方法是安全有效的。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)效果較好，不良反應(yīng)少，具有很高的臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，它簡(jiǎn)單易行，治療效果明確，它的推廣應(yīng)用可以給更多不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者帶來(lái)福音。

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