莊賢栩 裴仁治 陸瀅 張丕勝 劉旭輝 馬俊霞 吳靜怡

浙江省寧波市鄞州人民醫(yī)院血液科，浙江寧波315040

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對白血病化療所致腹瀉患者腸黏膜屏障功能的影響及療效觀察

莊賢栩 裴仁治 陸瀅 張丕勝 劉旭輝 馬俊霞 吳靜怡

浙江省寧波市鄞州人民醫(yī)院血液科，浙江寧波315040

目的探討雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對白血病化療所致腹瀉患者腸黏膜屏障功能的影響及療效觀察。方法選取2012年1月～2014年7月在寧波市鄞州人民醫(yī)院門診或住院治療的白血病化療所致腹瀉患者74例。采用隨機數(shù)字表將其分為觀察組（n=37）和對照組（n=37）。兩組均采用常規(guī)對癥支持治療，包括靜脈補液、口服蒙脫石散、靜脈營養(yǎng)支持及保持水電解質(zhì)平衡等。觀察組加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊630 mg/次，2次/d，溫開水溶解后口服。對照組除不予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服外余處理與觀察組完全相同。治療3 d后記錄兩組患者血清內(nèi)毒素（ET）、降鈣素原（PCT）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的變化情況，并對其臨床效果及藥物不良反應(yīng)進行比較。結(jié)果治療3 d后，與治療前比較對照組和觀察組患者ET、PCT和TNF-α水平［（0.35±0.09）EU/mL、（7.67±1.25）μg/L、（173.67±36.48）pg/mL，（0.29±0.07）EU/mL、（5.18±0.73）μg/L、（138.34±30.42）pg/mL］較前［（0.42± 0.14）EU/mL、（10.19±2.76）μg/L、（215.47±40.23）pg/mL，（0.44±0.11）EU/mL、（9.95±2.97）μg/L、（219.95±38.17）pg/mL］均明顯下降（t=2.27、2.42、2.34、2.87、3.42、2.99，P＜0.05或P＜0.01），且觀察組下降值明顯大于對照組（t=2.13、2.39、2.17，P＜0.05）；治療3 d后，觀察組臨床總有效率明顯較對照組更佳（91.89%比72.97%）（χ2=4.57，P＜0.05）。兩組患者治療中未發(fā)生明顯的藥物不良反應(yīng)。結(jié)論雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能直接補充白血病化療后腹瀉患者的腸道益生菌的數(shù)量，糾正腸道微生態(tài)平衡失調(diào)，重建腸黏膜菌群生物屏障，促進腸黏膜上皮修復(fù)，降低腸黏膜的通透性功能，降低血清ET、PCT和TNF-α水平，保護與改善腸黏膜屏障功能。

白血病；化療；腹瀉；雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊；腸黏膜屏障

腹瀉作為白血病化療后一種常見的并發(fā)癥，治療頗棘手，醫(yī)學(xué)上尚無特效的治療手段［1］。白血病化療引起腹瀉的機制十分復(fù)雜，研究已證實其發(fā)病主要是因為使用的化療藥損傷了胃腸道黏膜，使得腸黏膜屏障功能障礙和腸道菌群失調(diào)所致，因此，保護黏膜屏障功能和糾正腸道菌群失調(diào)是治療化療所致腹瀉的新途徑［2-3］。近年來發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑治療化療所致腹瀉效果較顯著，對其腹瀉癥狀改善較明顯，但其對胃腸道黏膜屏障的保護與改善效應(yīng)鮮有報道［4-5］。本研究探討了雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對白血病化療所致腹瀉患者血清內(nèi)毒素（ET）、降鈣素原（PCT）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響及療效觀察，探討其保護白血病化療所致腹瀉患者腸黏膜屏障的效果及作用機制，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

以74例白血病化療所致腹瀉患者為研究對象，病例均來源寧波市鄞州人民醫(yī)院血液科2012年1月～2014年7月在門診或住院治療的患者。入選標準：白血病患者化療前均無明顯腹瀉或便秘癥狀，化療當(dāng)天或化療后出現(xiàn)腹瀉癥狀。排除標準：神經(jīng)源性、藥物性、不潔飲食、細菌或病毒性感染等原因引起的腹瀉。根據(jù)隨機數(shù)字表上的順序?qū)?4例患者分為兩組，觀察組和對照組，各37例。兩組性別構(gòu)成、年齡分布、生存質(zhì)量Karnofsky（KPS）評分及腹瀉分級標準等基線資料均相一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，納入受試者均在知情同意書上簽字。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均常規(guī)對癥支持治療，包括靜脈補液、口服蒙脫石散、靜脈營養(yǎng)支持及保持水電解質(zhì)平衡等。觀察組加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海信誼制藥有限公司，規(guī)格：210 mg/粒，批號110923）630 mg/次，2次/d，溫開水溶解后口服。對照組除不予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服外余處理與觀察組完全相同。治療3 d后記錄兩組患者血清ET、PCT和TNF-α水平的變化情況，并對其臨床效果及藥物不良反應(yīng)進行比較。

1.3 觀察指標及療效判定標準

1.3.1 血清ET、PCT和TNF-α水平檢測血清ET水平予以偶氮基質(zhì)顯色法（試劑盒購自上海伊華生物公司）測定，血清PCT的水平予以化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購自南京基蛋生物公司）測定，血清TNF-α水平予以酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購自深圳晶美生物公司）測定。

1.3.2 療效評估標準顯效：大便性狀及大便頻率基本上無明顯異常，無明顯全身癥狀；有效：大便性狀、大便頻率、全身癥狀與治療前比較明顯好轉(zhuǎn)或改善；無效：大便性狀、頻率及全身癥狀與治療前比較無明顯改善或惡化。顯效率加有效率等于總有效率［6］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清ET、PCT和TNF-α水平比較

兩組血清ET、PCT和TNF-α水平治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 d后，與治療前比較，兩組ET、PCT和TNF-α水平下降（t=2.27、2.42、2.34、2.87、3.42、2.99，P＜0.05或P＜0.01），且觀察組下降值明顯大于對照組（t=2.13、2.39、2.17，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清ET、PCT和TNF-α水平比較（x±s）

2.2 兩組臨床效果比較

治療3d后，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.57，P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床效果比較（例）

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

治療中觀察兩組均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)癥狀，治療前后比較血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能未發(fā)生明顯的異常變化現(xiàn)象。

3 討論

白血病化療所致腹瀉發(fā)病機制較復(fù)雜，近年來研究認為其主要原因是由于白血病化療患者免疫功能低下，加上化療藥可損傷胃腸道的黏膜結(jié)構(gòu)，使得胃腸黏膜受破壞，甚至發(fā)生上皮凋亡及脫落，影響了上皮、絨毛和微絨毛的重吸收作用，導(dǎo)致腸黏膜的通透功能明顯上升；同時可引起腸道微生態(tài)平衡紊亂，腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變，能使腸道菌群數(shù)量及分布發(fā)生明顯變化，引起腸腔內(nèi)菌群失調(diào)，并可引起腸道內(nèi)細菌及內(nèi)毒素發(fā)生移位，導(dǎo)致腸腔的液體逐漸積聚增加，從而引起腸黏膜分泌液體量明顯大于吸收量而導(dǎo)致腹瀉癥狀的發(fā)生，這說明其中腸黏膜通透性上升引起腸黏膜屏障障礙在其發(fā)病過程中起極其重要的作用［7-8］。腸黏膜通透性功能的直接測定較困難，目前臨床上常以間接血清學(xué)方法測定進行評估，本研究以血清ET、PCT和TNF-α這三項常用的指標間接體現(xiàn)腸黏膜通透性及腸黏膜屏障功能［9-10］。當(dāng)腸黏膜屏障功能受損，ET、PCT和TNF-α通過受損的腸黏膜大量進入血循環(huán)，引起血液中ET、PCT和TNF-α水平異常升高，因此，血清ET、PCT和TNF-α水平可間接反映腸黏膜屏障的完整性和通透性［11］。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是臨床較常用的口服益生菌，口服后通過壁磷酸在腸黏膜上黏附、聚集并定植，不僅通過直接補充腸道生理性細菌并大量生長與繁殖，有利于腸道正常菌群的恢復(fù)，并通過抑制作用減少致病菌在腸道內(nèi)的黏附、入侵與繁殖，糾正腸道微生態(tài)平衡失調(diào)，從而恢復(fù)腸道菌群數(shù)量與分布的平衡［12-14］；并可促進營養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收及利用，合成機體所需的維生素和微量元素，減少胃腸道的不適癥狀；同時還可激活腸道局部免疫細胞，增強并提高腸黏膜局部防御力和抗感染力，改善和保護腸黏膜屏障功能，減少其通透性［15-17］。寧方穎［18］研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療化療相關(guān)性腹瀉的臨床效果較顯著，能明顯減輕腹瀉的頻率及性狀，其作用與抑制內(nèi)毒素和D-乳酸分泌并降低其血清水平、減少腸腔內(nèi)細菌和內(nèi)毒素的大量產(chǎn)生和移位密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)治療3d后，與對照組比較，觀察組血清ET、PCT和TNF-α水平下降值更大，且其臨床總有效率明顯較對照組更佳，兩組治療中未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)癥狀。提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療白血病化療所致腹瀉的效果較顯著，無明顯不良反應(yīng)，安全性較佳，并能降低血清ET、PCT和TNF-α水平。筆者推測雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能直接補充白血病化療后腹瀉患者的腸道益生菌的數(shù)量，糾正腸道微生態(tài)平衡失調(diào)，重建腸黏膜菌群生物屏障，促進腸黏膜上皮修復(fù)，降低腸黏膜的通透性功能，降低血清ET、PCT和TNF-α水平，保護與改善腸黏膜屏障功能［19-21］。

總之，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊用于白血病化療所致腹瀉治療的效果較顯著，安全性亦較良好，并能降低血清ET、PCT和TNF-α水平，保護與改善腸黏膜屏障功能。

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Influence and curative effect observation of Bifid Triple Viable Capsules on intestinal mucous membrane barrier function of patients with leukemia chemotherapy induced diarrhea

ZHUANG Xianxu PEI Renzhi LU Ying ZHANG Pisheng LIU Xuhui MA Junxia WU Jingyi
Department of Hematology,Yinzhou People's Hospital,Zhejiang Province,Ningbo 315040,China

ObjectiveTo discuss influence and curative effect observation of Bifid Triple Viable Capsules on intestinal mucous membrane barrier function of patients with leukemia chemotherapy induced diarrhea.MethodsSeventy four cases of patients with leukemia chemotherapy induced diarrhea,who were given medical treatment in outpatient or hospitalized in Yinzhou People's Hospital from January 2012 to July 2014 were selected and divided into observation group(n=37)and controlgroup(n=37)by random number table.The patients in two groups were given oral Montmorillonite,fluid infusion,nutrition support,maintenance of water-electrolyte balance and other supporting treatment.The patients in observation group were additionally given Bifid Triple Viable Capsules,630 mg per time,twice a day, through the mouth after being dissolved by warm spoiled water,and except for Bifid Triple Viable Capsules,the patients in control group were given the same medical treatment as those in observation group.The changes of serum endotoxin(ET),procalcitonin(PCT)and tumor necrosis factor-α(TNF-α)levels of patients in two groups before and 3 days after medical treatment were observed and recorded,and the clinical curative effect and drug adverse reactions (DAR)were compared as well.ResultsAfter 3 days'medical treatment,ET,PCT and TNF-αlevels of patients in control group and observation group［(0.35±0.09)EU/mL,(7.67±1.25)μg/L,(173.67±36.48)pg/mL;(0.29±0.07)EU/mL, (5.18±0.73)μg/L,(138.34±30.42)pg/mL］declined than before［(0.42±0.14)EU/mL,(10.19±2.76)μg/L,(215.47±40.23)pg/mL;(0.44±0.11)EU/mL,(9.95±2.97)μg/L,(219.95±38.17)pg/mL］with different degrees(t=2.27,2.42, 2.34,2.87,3.42,2.99,P＜0.05 or P＜0.01),and the declining rate of patients in observation group was much higher than that in control group(t=2.13,2.39,2.17,P＜0.05).After 3 days'medical treatment,total clinical efficiency of patients in observation group was much higher than that in control group(91.89%vs 72.97%)(χ2=4.57,P＜0.05).No obvious DAR appeared on patients in two groups.ConclusionBifid Triple Viable Capsules can adjust the intestinal probiotics of patients with leukemia chemotherapy induced diarrhea and the balance of intestinal microflora disorders and form flora barriers on the mucosal surface,which is favorable for repairing intestinal mucosa epithelium structure, reducing intestinal mucosa permeability function and serum ET,PCT and TNF-αlevels and protecting and improving intestinal mucous membrane barrier function.

Leukemia;Chemotherapy;Diarrhea;Bifid Triple Viable Capsules;Intestinal mucous membrane barrier

R55

A

1673-7210(2015）01(c）-0110-04

2014-10-04本文編輯：張瑜杰）

浙江省寧波市第四批科技項目（編號2010A611 0055）。