劉 莉，吳春林，胡雅君

（武漢市第一醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，武漢430000）

兩種特殊類型排卵障礙的超聲監(jiān)測和促排卵治療療效觀察

劉 莉，吳春林，胡雅君

（武漢市第一醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，武漢430000）

目的：了解正常排卵、小卵泡排卵以及未破裂卵泡黃素化患者的臨床特征及觀察后兩者經陰道B超再次監(jiān)排情況和促排卵治療效果。方法：回顧性分析了正常排卵組（258例）、小卵泡排卵組（65例）及未破裂卵泡黃素化組（27例）患者年齡、排卵前卵泡大小和基礎性激素水平差異，觀察了后兩組排卵障礙患者經陰道B超再次監(jiān)排情況。并對兩次監(jiān)排結果一致的58例小卵泡排卵和25例未破裂卵泡黃素化患者進行克羅米芬促排卵治療，分別觀察了這兩種排卵障礙患者的正常排卵率及臨床妊娠率。結果：正常排卵組、小卵泡排卵組和未破裂卵泡黃素化組患者平均年齡、基礎性激素水平均無顯著性差異。三組間排卵前卵泡最大平均徑線有顯著性差異（F=117.9，P＜0.01）。小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化的發(fā)生率分別為18.57%和7.71%。兩者再次監(jiān)排后，再發(fā)率分別為89.23%和92.59%。經克羅米芬促排卵聯合黃體支持治療后，小卵泡排卵組和未破裂卵泡黃素化組正常排卵率分別為70.69%和80%，臨床妊娠率分別為29.31%和48%。結論：年齡、基礎性激素水平不能預測是否正常排卵，經陰道B超監(jiān)測是診斷小卵泡排卵以及未破裂卵泡黃素化的直觀方法。不經過治療兩者再發(fā)率高，促排卵治療聯合黃體支持是治療小卵泡排卵以及未破裂卵泡黃素化的有效方法。

經陰道超聲；排卵監(jiān)測；小卵泡排卵；未破裂卵泡黃素化；促排卵治療

1 前言

目前，全球約有10%～15%的育齡夫婦出現不育[1]。其中50%由單純女性因素所致，而排卵障礙占女性不孕患者22%～42%[2]。臨床上主要通過經陰道B超監(jiān)測來確診排卵障礙患者，而沒有條件行經陰道B超監(jiān)排的落后地區(qū)急需其他更簡便預測排卵障礙的方法。同時，對于排卵障礙患者再次監(jiān)排結果一致率及促排卵治療的效果報道不一。本研究主要對本生殖中心的正常排卵、小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化患者分別進行年齡、排卵前卵泡大小和基礎性激素水平的分析比較，以期能夠發(fā)現預測排卵障礙的其他指標。并對本生殖中心的小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化患者再次監(jiān)排一致率及促排卵聯合黃體支持治療后正常排卵率和臨床妊娠率進行回顧性分析，以利于排卵障礙患者診療的改進和提高。

2 對象與方法

2.1 研究對象

選取武漢市第一醫(yī)院婦產科生殖醫(yī)學中心2014年1月至8月經陰道超聲監(jiān)測排卵的有生育要求患者350例，均為自然周期。年齡20～43歲，平均年齡（29.52±4.47）歲。排除未監(jiān)測完整周期、無卵泡發(fā)育周期患者。

2.2 觀察方法

1）卵泡監(jiān)測。經陰道B超并輔以尿促黃體生成素試紙。采用日本TOSHIBA TA312型超聲儀于月經來潮的第8～13天開始由專人用陰道探頭監(jiān)測卵泡發(fā)育，隔2～3天監(jiān)測一次，當卵泡平均徑線達到15mm時每日經陰道B超監(jiān)測一次，根據B超看到卵泡消失判斷為排卵。

2）基礎性激素測定。所有患者于來月經的第3天上午空腹靜息狀態(tài)下抽靜脈血3 mL，采用化學發(fā)光法測定性激素5項（促卵泡生成素、促黃體生成素、泌乳素、睪酮和雌二醇）。武漢市第一醫(yī)院基礎性激素水平范圍為：促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）2.5～10.2 IU/L；促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）1.9～12.5 IU/L；泌乳素（prolactin，PRL）59.36～619.04 mIU/L；睪酮（testesterone，T）0.49～2.64 nmol/L；雌二醇（estradiol，E2）71.57～529.21 pmol/L。

3）兩種特殊類型排卵障礙的判定。小卵泡排卵的診斷標準為B超監(jiān)測卵泡平均徑＜17 mm，第2天B超監(jiān)測提示排卵。未破裂卵泡黃素化綜合征的診斷標準為B超監(jiān)測卵泡平均徑＞25 mm，持續(xù)增大而不破裂，包膜逐漸增厚，界限模糊，張力降低，囊泡內無回聲區(qū)逐漸消失出現細弱光點，直至下次月經來潮后囊腫才逐漸萎縮消失。

4）促排卵聯合黃體支持方案。小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化的患者，于月經第3天檢查陰道B超，了解有無大卵泡及囊腫。確定無大卵泡及囊腫后，告知促排卵風險，經患者同意，于當天口服克羅米芬50 mg，連續(xù)5天，于月經第9天開始監(jiān)測排卵，監(jiān)測方法同前。待最大卵泡平均徑線＞18 mm時，行尿LH監(jiān)測，如無強陽性則予以重組人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）0.25 mg皮下注射促使卵泡排出。排卵后常規(guī)予以黃體支持（黃體酮膠囊100 mg/次，2次/日）。14天后，月經未來潮患者抽血查β-hCG，值＞3IU/L確定妊娠，必要時48 h后復查β-hCG。確定妊娠后15～20天經腹部B超確定宮內孕囊證實臨床妊娠。

2.3 統計學方法

采用SPSS13.0統計分析軟件進行統計分析，計量資料采用t檢驗，P＜0.05表示有統計學差異。

3 結果

1）正常排卵組、小卵泡排卵組以及未破裂卵泡黃素化組患者的臨床特征。比較350例自然周期監(jiān)測排卵的患者中，正常排卵258例（73.72%），小卵泡排卵65例（18.57%），未破裂卵泡黃素化27例（7.71%）。三組患者平均年齡、基礎性激素（FSH、LH、PRL、T、E2）水平均無顯著性差異，而三組患者排卵前卵泡平均徑有顯著性差異（見表1）。

表1 不同組別患者一般臨床特征比較Table 1 Comparison of the general clinical characteristics in different groups of patients

2）小卵泡排卵組以及未破裂卵泡黃素化組患者再次監(jiān)排結果。92例自然周期監(jiān)測顯示排卵異常的患者，未干預再次自然周期監(jiān)排后，小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化患者與初次監(jiān)排結果一致率分別為89.23%（58/65）和92.59%（25/27）。

3）小卵泡排卵及未破裂卵泡黃素化患者促排卵治療后正常排卵率和臨床妊娠率，對于重復不能正常排卵的83例患者，經克羅米芬促排卵聯合黃體支持，必要時予以人絨毛膜促性腺激素治療后，小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化患者正常排卵率分別為70.69%和80%，臨床妊娠率分別為29.31%和48%（見表2）。

表2 排卵障礙患者促排卵治療后正常排卵率和臨床妊娠率Table 2 The rates of normal ovulation and clinical pregnancy in the patients of ovulatory dysfunctions after ovarian stimulation

4 討論

本研究回顧性分析了本生殖中心不同類型卵泡監(jiān)測患者年齡、排卵前卵泡大小和基礎性激素水平差異，并觀察了小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化患者經陰道B超再次監(jiān)排情況。同時，對兩次監(jiān)排結果一致的排卵障礙患者進行克羅米芬促排卵治療。發(fā)現年齡、基礎性激素水平不能預測排卵障礙，經陰道B超監(jiān)測根據排卵前徑線大小及卵泡形態(tài)動態(tài)變化是診斷小卵泡排卵以及未破裂卵泡黃素化的直觀方法。小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化患者未經治療再發(fā)率高，促排卵治療聯能夠明顯提高小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化患者正常排卵率及臨床妊娠率。

年齡是影響女性生育力的重要因素，隨著年齡的增長，女性卵巢內的卵子數目逐漸減少，卵巢功能逐漸減退，卵子質量逐漸降低。而筆者的數據顯示正常排卵、小卵泡排卵以及未破裂卵泡黃素化患者的平均年齡無統計學差異，說明年齡不能預測是否正常排卵，育齡期婦女都可能發(fā)生異常排卵。來月經的第3天屬于卵泡早期，血循環(huán)中的激素水平稱為基礎性腺甾體激素水平，主要反映下丘腦-垂體-卵巢軸的功能是否正常，可以輔助診斷卵巢儲備功能不足或衰竭，多囊卵巢綜合癥，高泌乳素血癥等婦科內分泌疾病。筆者的數據顯示平均年齡無差異的正常排卵、小卵泡排卵以及未破裂卵泡黃素化患者的基礎性激素水平無顯著性差異，說明基礎性激素水平不能預測是否正常排卵，不能作為小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化的輔助診斷標準。

排卵障礙是引起不孕癥和自然流產的最常見原因之一。目前，臨床上只有妊娠或術中見到卵子排出為診斷排卵的確定證據，其他方法只能作為診斷排卵的間接證據，而臨床實施顯然前者不適合，后者方法眾多，可實施性強。間接診斷排卵的方法有：基礎體溫（BBT）的測定、宮頸粘液檢查、圍排卵期血清性激素測定（LH、E2、P）、尿LH的測定、子宮內膜活檢以及陰道B超監(jiān)排。在上述檢測方法中，陰道B超聯合圍排卵期血清性激素檢測最為準確。但因為圍排卵期血清性激素檢測需要抽血，一方面費錢耗時，另一方面可能需要反復抽血，增加患者的心理和經濟負擔。陰道B超可以直接而形象的觀察排卵前后卵泡形態(tài)和變化，可以提供有關排卵前卵泡大小和數量；且只有B超監(jiān)排才能發(fā)現特殊類型的排卵障礙，比如小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化。所以本研究選擇陰道B超對有生育要求患者進行監(jiān)排，以便及時發(fā)現小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化。而對無法行經陰道B超監(jiān)排地區(qū)可考慮使用圍排卵期血清性激素測定（LH、E2、P）監(jiān)排，其可靠性有待進一步大樣本量研究。

小卵泡排卵是排卵障礙的特殊類型之一，在B超監(jiān)測排卵的育齡女性中發(fā)生率為16.5%～30%[3]，而在不明原因不孕女性中發(fā)生率更高達39.6%～65%[3，4]。筆者的臨床數據顯示育齡女性小卵泡排卵率為18.57%，與文獻報道相似。小卵泡排卵的重復出現率也較高，筆者的數據顯示小卵泡排卵再發(fā)率高達89.23%，與文獻報道85%相似[5]。小卵泡排卵主要由于垂體促性腺激素分泌不足或提前出現的促黃體生成素峰值使得卵泡不能繼續(xù)發(fā)育，進而提前出現排卵。這種卵子一般認為是不健康的卵子，不容易受精，一旦受精也更容易出現自然流產。卵泡成熟度被認為與卵泡大小呈正相關[6]，而小卵泡排卵的卵母細胞成熟率明顯下降。降低受精率及抑制受精卵體外發(fā)育，降低妊娠率，增加流產風險。因此，有必要進行干預治療。本研究通過克羅米芬聯合黃體支持，必要時予以人絨毛膜促性腺激素對58例重復小卵泡排卵患者進行治療，結果顯示正常排卵率為70.69%，妊娠率為29.31%，高于文獻報道經克羅米芬治療后妊娠率15.27%～20%的結果[3，7]，可能與筆者治療了部分未達不孕標準的小卵泡排卵患者有關。該結果證實了克羅米芬促排卵治療可有效的解決部分小卵泡排卵患者生育問題。

未破裂卵泡黃素化是排卵障礙類型之一，在B超監(jiān)測排卵的育齡女性中發(fā)生率為11.2%[8]，在不明原因不孕女性中發(fā)生率可達29.63%，重復出現率達57.14%[9]。筆者的數據顯示育齡婦女未破裂卵泡黃素化的發(fā)生率為7.71%，重復率為92.59%，可能與樣本量有限以及選擇人群為有生育要求育齡女性為主，而非不明原因不孕人群有關。未破裂卵泡黃素化主要由器質性或內分泌原因導致。器質性原因主要為盆腔粘連導致卵巢局部組織形態(tài)和血供發(fā)生變化，阻礙卵泡的破裂。目前，該類病因患者多半通過腹腔鏡或開腹手術來進行病因診斷和治療，或者經陰道B超引導下卵泡穿刺對癥治療。內分泌原因主要為垂體促性腺激素分泌失衡，排卵前LH無法形成峰值，進而導致卵泡成熟后無法排出。對于內分泌原因導致的未破裂卵泡黃素化，于卵泡大小成熟時根據抽血或驗尿LH結果來確定病因，臨床上主要通過補充人絨毛膜促性腺激素或促排卵治療來提高卵泡排出率。本研究通過克羅米芬聯合黃體支持，必要時予以人絨毛膜促性腺激素對25例患者進行治療，結果顯示正常排卵率為80%，妊娠率為48%，低于文獻報道的經克羅米芬治療后妊娠率為54.17%[9]，可能原因與樣本量過小，非針對不孕人群有關。

本研究結果提示基礎性激素水平不能預測小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化，經陰道B超是最直觀的檢測方法。目前，小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化其發(fā)病機制、診斷標準和治療最佳方案尚無統一標準，但由于其重復出現率高，會導致不孕或流產，所以B超監(jiān)排發(fā)現后不建議試孕或期待觀察。促排卵治療被公認為治療排卵障礙的最佳方法?？肆_米芬是公認的誘發(fā)排卵的首選藥物，其通過競爭結合下丘腦內的雌激素受體減弱雌激素對下丘腦的反饋抑制作用，進而促使垂體釋放FSH、LH，最終促使卵泡發(fā)育成熟。由于克羅米芬半衰期長（約2周），卵泡生長后雖產生大量雌激素，但克羅米芬占據雌激素受體，從而不易提前出現黃體生成素峰，避免了小卵泡排卵出現。而內分泌異常引起未破裂卵泡黃素化與卵泡發(fā)育不良不能充分繼發(fā)LH峰形成有關，克羅米芬可促進該類患者卵泡發(fā)育，有利于其LH峰形成。所以，本研究選擇克羅米芬來進行小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化的治療。但克羅米芬可能仍不能充分激發(fā)部分該類型患者LH峰，進而需要對沒有出現LH峰的患者在恰當時機注射人絨毛膜促性腺激素促進卵泡排出。排卵后，常規(guī)予以黃體支持，避免黃體功能不足。

綜上所述，年齡和基礎性激素水平不能預測小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化，經陰道B超是首選診斷小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化方法，無創(chuàng)低廉，操作簡單方便。本研究發(fā)現，小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化重復率高，克羅米芬聯合黃體支持，必要時予以人絨毛膜促性腺激素，被認為是有效的治療方法。本研究提示克羅米芬促排卵治療只能減少大部分患者小卵泡排卵和未破裂卵泡黃素化排卵障礙，另外促排卵治療可能引起卵巢過度刺激綜合癥、自然流產、多胎妊娠、胎兒畸形、卵巢腫瘤等諸多不良反應。因此，尋找更為安全有效的治療方法還有待進一步研究。

[1] Manders M，McLindon L，Schulze B，et al.Timed intercourse for couples trying to conceive[J].Cochrane Database Syst Rev，2015，3：CD011345.

[2] Luciano A A，Lanzone A，Goverde A J.Management of female infertility from hormonal causes[J].Int J Gynaecol Obstet，2013，123（Suppl 2）：S9-17.

[3] 翟志瑾，周麗穎，王樹玉.對小卵泡排卵不同助孕方式的相關研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2014，22（5）：126-128.

[4] 于曉莉，王 艷，趙麗文，等.小卵泡排卵對不明原因不孕癥黃體功能影響的觀察[J].人民軍醫(yī)，2012，55（5）：435-436.

[5] 劉 偉，王麗巖.不明原因不孕患者小卵泡排卵的診治意義[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志（電子版），2007，3（2）：94-95.

[6] Chian R C，Chung J T，Downey B R，et al.Maturational and developmental competence of immature oocytes retrieved from bovine ovaries at different phases of folliculogenesis[J].Reprod Biomed Online，2002，4：127-132.

[7] 丁紅麗，趙 芳，李紅芳.3種方法治療小卵泡排卵的分析比較[J].河南科技大學學報（醫(yī)學版），2009，27（2）：103-105.

[8] Dal J，Vural B，Caliskan E，et al.Power Doppler ultrasound studies of ovarian，uterine，and endometrial blood flow in regularly menstruating women with respect to luteal phase defects[J]. Fertil Steril，2005，84：224-227.

[9] 鄒麗華，李 莉，賴 欣，等.經陰道超聲監(jiān)測不孕癥患者自然月經周期卵泡發(fā)育的意義[J].西部醫(yī)學，2011，23（5）：969-971.

Ovulation detection by transvaginal ultrasound and ovulation induction for two types of ovulation disorder

Liu Li，Wu Chunlin，Hu Yajun
（Department of Assisted Reproductive Center of the First Hospital of Wuhan，Wuhan 430000，China）

Objective：To find out the general clinical characteristics from patients with normal ovulation，small follicular ovulation and luteinized unruptured follicle and observe the result of ovulation detection repeatedly and the effect of ovarian stimulatioin for later two types. Methods：Retrospective analyzing the difference of the patients’age，basal serum gonadal steroid hormones and follicle size before ovulation in the groups of normal ovulation（n=258），small follicular ovulation（n=65）and luteinized unruptured follicle（n=27）.Then we observed the result of ovulation detection repeatedly by transvaginal ultrasound in the latter two groups. Finally，the ovulation induction with clomiphene citrate was carried out in the 58 cases of small follicles ovulation and 25 cases of luteinizing unruptured follicle which obtained the consistent results during the twice ovulation detection，we observed the rates of normal ovulation and clinical pregnancy in the two types of ovulatory dysfunctions.Results：Average age and basal serum Gonadal steroid hormones levelsdid not have significant difference（P＜0.01）in thegroups of normal ovulation，small follicular ovulation and luteinized unruptured follicle，average diameter of follicles before ovulation in the three groups had significant difference（F=117.9，P＜0.01）.Incidence rates of small follicular ovulation and luteinized unruptured follicle were 18.5%and 7.71%respectively.Both were detected repeatedly，repetition rates were 89.23% and 92.59%respectively.After combined induced ovulation by clomiphene withluteal support，normal ovulation rates were 70.69%and 80%in the groups of small follicular ovulation and unruptured follicle ovulation luteinized respectively，clinical pregnancy rateswere 29.31%and 48%respectively.Conclusions：Small follicular ovulation and luteinized unruptured follicle are two special types of ovulatory dysfunctions，basal serum gonadal steroid hormones levels cannot predict ovulation，and transvaginal ultrasound is the most direct method to diagnosisthe small follicular ovulation and luteinized unruptured follicle.Without treatment，the repetition rate is high in thetwo types of ovulatory dysfunctions.Combined induced ovulation withluteal support is effective in the patients of the small follicular ovulation and luteinized unruptured follicle.

transvaginal ultrasound；ovulation detection；small follicular ovulation luteinized；unruptured follicle；ovulation induction

R711.6

A

1009-1742（2015）06-0031-05

2015-04-27

吳春林，1979年出生，男，湖北鄂州市人，博士，醫(yī)師，主要研究方向為不孕不育的診斷與治療；E-mail：chunlinwu_2010@hotmail.com