梁大偉,王悅秋,王艷艷
(1.雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)檢驗(yàn)系,四川雅安625000;2.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院連云港中醫(yī)藥分院中醫(yī)藥系,江蘇連云港222007)
4-硝基芐醇是一種重要的有機(jī)合成中間體,可以形成芐酯保護(hù)基,廣泛應(yīng)用于原料藥的合成[1]。Garbrecht[2]在研究青霉素硫氧化物在酸性及高溫條件下發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成頭孢氨芐過程中,首次采用4-硝基芐醇成酯保護(hù)2-位羧基。Baldwin等[3]同樣采用4-硝基芐醇成酯策略合成頭孢阿地西林。
文獻(xiàn)報(bào)道的4-硝基芐醇的合成主要有以下3種方法:(1)以4-硝基甲苯為原料,經(jīng)過芐位氯代,堿性水解得4-硝基芐醇[4];(2)以芐醇為原料,經(jīng)過醇羥基乙?;Wo(hù),對(duì)位硝化,脫?;Wo(hù)得4-硝基芐醇[5];(3)以4-硝基甲苯為原料,經(jīng)過芐位溴代,無水乙酸鈉成酯,堿性水解得4-硝基芐醇,其中所采用的溴代試劑種類較多[6]。第一種方法,芐位氯代時(shí)以氯氣為氯代試劑,但堿性水解4-硝基芐基氯時(shí)容易產(chǎn)生醚副產(chǎn)物,且由于安全問題,此方法很少采用;第二種方法,對(duì)位硝化時(shí)固化嚴(yán)重、攪拌困難,造成工業(yè)放大困難,且存在鄰位硝化異構(gòu)體副產(chǎn)物,嚴(yán)重影響收率,此方法也很少采用。目前大多采用第三種合成方法,但4-硝基甲苯的芐位溴代方法不盡相同,采用的溴代試劑主要有:Br2[7]、NBS[8]、NaBr-NaBrO3-NaCl[9]、NaBr-NaBrO3[10]、Br2-光照等。作者在此選擇第三種合成方法,以4-硝基甲苯為原料,考察了多種溴代試劑的溴代效果以及多種相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)中間體乙酸對(duì)硝基芐酯收率的影響。合成路線如圖1所示。
圖1 4-硝基芐醇的合成路線Fig.1 Synthetic route of 4-nitrobenzyl alcohol
所用試劑均為分析純,部分試劑購于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,常規(guī)溶劑未做進(jìn)一步處理,直接使用。
Thomas-Hoover 型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);Bruker ARX-400型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)),Bruker公司;Agilent-6120 型GC/MS 聯(lián)用儀(ESI源)、Agilent 1200 型高效液相色譜儀(Zorbax Eclipse XDB-C18柱,4.6mm×250mm,5μm),Agilent公司;天美GC7900型氣相色譜儀,上海天美科學(xué)儀器有限公司。
1.2.1 4-硝基芐基溴(Ⅱ)的合成
將13.7g(0.1mol)4-硝基甲苯、不同類型和用量的溴代試劑溶于250 mL 二氯甲烷中,升溫回流,GC監(jiān)測(cè);反應(yīng)完畢后,減壓濃縮回收溶劑二氯甲烷,殘余淡黃色固體經(jīng)甲醇重結(jié)晶,得白色針狀晶體化合物Ⅱ,熔點(diǎn)98~99 ℃,ESI-MS(m/z):216.0(M+H)+。
重結(jié)晶母液中含有未反應(yīng)的原料4-硝基甲苯、副產(chǎn)物芐位一溴及二溴取代物,回收甲醇,殘余物固體可用于下一批4-硝基芐基溴的合成。
1.2.2 乙酸對(duì)硝基芐酯(Ⅲ)的合成
將8.6g(40mmol)化合物Ⅱ溶于100mL甲苯中,加入3.6g(44mmol)無水乙酸鈉及不同類型的相轉(zhuǎn)移催化劑(0.05eq),升溫回流,TLC監(jiān)測(cè)(乙酸乙酯∶石油醚=1∶5),Rf=0.4;反應(yīng)完畢后,冷卻至室溫,向其中加入適量的水,攪拌10min,分出有機(jī)相,減壓濃縮回收溶劑甲苯,殘余物固體粗品經(jīng)乙酸乙酯-石油醚(1∶10)重結(jié)晶,得淡黃色針狀晶體化合物Ⅲ,熔點(diǎn)74~76 ℃,ESI-MS(m/z):184.1(M+H)+。
重結(jié)晶母液回收可用于下一批粗產(chǎn)品的重結(jié)晶。
1.2.3 4-硝基芐醇(Ⅰ)的合成
將7.3g(40mmol)化合物Ⅲ溶于20mL甲醇中,升溫回流,向其中緩慢滴加12.8g 15%的NaOH 溶液,TLC監(jiān)控(乙酸乙酯∶石油醚=1∶4);反應(yīng)完畢后,冷卻靜置,倒入適量冰水中,大量固體析出,抽濾,活性炭脫色,進(jìn)一步重結(jié)晶得淡黃色晶體化合物Ⅰ4.7g,收率76.8%,熔點(diǎn)93~95 ℃,ESI-MS(m/z):154.1(M+H)+;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.15~7.37(m,4H,Ph),3.87(s,2H,CH2O);HPLC(CH3CN-0.01%磷酸水溶液,1.0mL·min-1):保留時(shí)間9.73min(99.67%)。
為了考察不同溴代試劑對(duì)4-硝基芐基溴收率的影響,選擇了8種常用的溴代試劑對(duì)4-硝基甲苯的芐位進(jìn)行溴代,結(jié)果如表1所示。
表1 溴代試劑對(duì)4-硝基芐基溴收率的影響Tab.1 Effect of bromination agents on the yield of 4-nitrobenzyl bromide
從表1可以看出:NBS與Br2的溴代效果并不好,收率較低,且溴原子的利用率也較低;鹽類溴代試劑NaBr-NaBrO3(2∶1)與NaBr-NaBrO3-NaCl(2∶1∶3)雖然可以產(chǎn)生3倍量的自由基Br,但溴代收率并不高;當(dāng)采用Br2-H2O2-BPO 或Br2-H2O2-AIBN 時(shí),溴代收率較高,其中Br2-H2O2-AIBN 的收率最高,為61.5%。這是因?yàn)?,Br2在溴代過程中產(chǎn)生等物質(zhì)的量的HBr,為了提高溴原子的利用率并提高收率,反應(yīng)過程中加入了等量的30%H2O2,將產(chǎn)生的HBr轉(zhuǎn)化為Br2繼續(xù)反應(yīng)。此外,由于芐位溴代反應(yīng)為自由基反應(yīng),反應(yīng)中加入催化量的自由基引發(fā)劑BPO 或AIBN 有助于提高收率。因此,選擇適宜溴代試劑為Br2(1.1eq)-H2O2(30%,1.1eq)-AIBN(0.05eq)。
為了優(yōu)化乙酸對(duì)硝基芐酯的合成,選擇4種常用相轉(zhuǎn)移催化劑,在相同用量(0.05eq)下考察其對(duì)酯化反應(yīng)收率的影響,結(jié)果如表2所示。
表2 相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)酯化反應(yīng)收率的影響Tab.2 Effect of PTC on the yield of esterification reaction
從表2可以看出,四丁基溴化銨和四丁基硫酸氫銨的催化效果較好,且四丁基溴化銨略優(yōu)于四丁基硫酸氫銨,收率為94.5%。因此,選擇相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。
以4-硝基甲苯為原料合成4-硝基芐醇,考察了不同的溴代試劑和相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果表明,當(dāng)采用Br2(1.1eq)-H2O2(30%,1.1eq)-AIBN(0.05eq)為溴代試劑合成4-硝基芐基溴,然后以甲苯為溶劑、四丁基溴化銨(0.05eq)為相轉(zhuǎn)移催化劑,與無水乙酸鈉成酯,最后在15%NaOH 溶液中水解合成4-硝基芐醇時(shí),總收率可達(dá)44.6%。該合成路線操作容易,后處理簡(jiǎn)便,且反應(yīng)溶劑及重結(jié)晶溶劑都可以回收利用,具有工業(yè)化應(yīng)用前景。
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