張明發(fā)+沈雅琴

摘 ? 要 ? 齊墩果酸和熊果酸是化學(xué)立體結(jié)構(gòu)相同的同分異構(gòu)體，廣泛存在于各種蔬菜、水果和中草藥中，具有廣泛的生物活性如保肝、抗炎、抗微生物、抗糖尿病和抗腫瘤作用等。本文從抗高血脂、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)膜和抑制血管平滑肌細(xì)胞增生等方面論述齊墩果酸和熊果酸的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

關(guān)鍵詞 ? ?齊墩果酸 ? ?熊果酸 ? ?抗動(dòng)脈粥樣硬化 ? ?抗高血脂 ? ?血管保護(hù)作用

中圖分類(lèi)號(hào)：R285.5; R965 ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ?文章編號(hào)：1006-1533（2014）23-0073-08

Antiatherosclerotic effects of oleanolic acid and ursolic acid

ZHANG Mingfa*， SHEN Yaqin

（Shanghai Meiyou Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201422， China）

ABSTRACT ? Oleanolic acid （OA） and ursolic acid （UA） are the isomers with the same stereochemical structure， which wildly exist in vegetables， fruits and Chinese herbal medicines and possess widespread bioactivities such as hepatoprotection， anti-inflammatory， antimicrobial， anti-diabetic， antitumor action and so on. In this article， antiatherosclerotic effects of OA and UA are reviewed from the aspects of antihyperlipidemia， antioxidation， anti-inflammatory， anti-platelet aggregation， protection of vascular intima， and inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle cells.

KEY WORDS ? ?oleanolic acid; ursolic acid; antiatherosclerosis; antihyperlipidemia; vascular protective effects

齊墩果酸（oleanolic acid， OA）是臨床上有效的保肝藥，而熊果酸（ursolic acid， UA）是OA的同分異構(gòu)體，兩化合物分子的立體結(jié)構(gòu)十分相似，都屬五環(huán)三萜酸類(lèi)物質(zhì)，故藥理作用也相似。OA和UA是許多蔬菜、水果和中藥所含的幾乎無(wú)毒的活性成分，我們認(rèn)為它們有望成為抗代謝綜合征的候選藥物。前文[1]我們已從糾正糖代謝異常角度、本文再?gòu)慕笛涂箘?dòng)脈粥樣硬化角度論述這一觀點(diǎn)。

1 ? ?抗動(dòng)脈粥樣硬化

脂代謝異常最常見(jiàn)的病變之一就是動(dòng)脈粥樣硬化。1979年P(guān)arfenteva等首先報(bào)道了UA可防止兔和大鼠實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化形成[2]。1991年武繼彪等[3]報(bào)道，給鵪鶉喂OA 30和60 mg/kg共8周能顯著預(yù)防高脂飼料所致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，斑塊形成率分別為4/10和3/10，明顯低于對(duì)照組的9/10。光鏡檢查發(fā)現(xiàn)，OA組動(dòng)脈中突出于內(nèi)膜表面的脂質(zhì)斑塊、斑塊處內(nèi)皮細(xì)胞脫落數(shù)、內(nèi)皮增厚、泡沫細(xì)胞數(shù)和中膜平滑肌細(xì)胞排列紊亂程度都明顯低于對(duì)照組，且動(dòng)脈壁的總膽固醇（TC）、游離膽固醇和膽固醇酯水平以及膽固醇酯/游離膽固醇、膽固醇酯/TC比值降低，而游離膽固醇/TC比值升高。Somova等[4]用鹽敏感的、胰島素抵抗的遺傳性高血壓模型大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，也發(fā)現(xiàn)含OA和UA的洋橄欖葉提取物能夠阻止模型大鼠出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化并改善胰島素抵抗。

最近美國(guó)的Ullevig等[5]用鏈脲霉素加高脂飼料制造的低密度脂蛋白缺乏小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如在造模開(kāi)始時(shí)即在高脂飼料中添加0.2% UA或白藜蘆醇喂食共11周，結(jié)果都能預(yù)防進(jìn)行性動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。其中，UA的保護(hù)作用更好，使動(dòng)脈損傷形成減少了53%，而白藜蘆醇組減少31%。丹麥的Buus等[6]給喂高膽固醇飼料的載脂蛋白E敲除ApoE（-/-）小鼠口服OA 100 mg/（kg·d）或氟伐他汀5 mg/（kg·d）共8周，發(fā)現(xiàn)雖不能明顯降低血漿TC和甘油三酯（TG）濃度，但可減少主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成面積：OA組斑塊形成面積僅占14%，而氟伐他汀組和溶劑對(duì)照組的斑塊形成面積分別占19%和25%。不過(guò)，奧地利的Messner等[7]報(bào)道，給敲除載脂蛋白E小鼠口服UA反會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，且降低對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有預(yù)防作用的細(xì)胞因子白介素-5的血清水平。

2 ? ?抗高血脂

給正常大鼠灌服OA 50 mg/（kg·d）可降低血清TC和TG水平，血清β-脂蛋白也有降低傾向[2]，但劑量為20 mg/（kg·d）時(shí)對(duì)正常大鼠血脂無(wú)明顯影響[8]。而UA不僅能降低正常大鼠血漿TC和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，而且可提高血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平[9]。

上述2個(gè)劑量的OA能降低喂高脂飼料大鼠和兔的血清TC、TG和β-脂蛋白水平，升高HDL-C水平和HDL-C/TC比值，使高脂動(dòng)物的肝、腎、脾重量明顯下降，脂肪沉積減少[2，8]。OA在預(yù)防鵪鶉動(dòng)脈粥樣硬化形成時(shí)也能防止TC、LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平升高，提高HDL-C水平和HDL-C/TC比值[3]。近年有人報(bào)道，喂OA 50 mg/（kg·d）或富含OA的酒糟乙醇提取物能顯著預(yù)防喂21%豬油的高脂飼料大鼠血漿TG和磷脂水平升高[10]。用自女貞子中提取的OA 100和200 mg/kg處理鏈脲霉素性糖尿病大鼠共40 d，在刺激胰島素分泌和降血糖的同時(shí)能顯著降低模型大鼠的血清TG、TC、LDL-C水平和升高HDL-C水平，但不影響甲狀腺素和促甲狀腺激素刺激素水平[11]。OA在降低四氧嘧啶性糖尿病大鼠血糖的同時(shí)也能顯著降低血清TC、TG、LDL-C水平和升高HDL-C水平[12]。給鹽敏感的、胰島素抵抗的遺傳性高血壓大鼠腹腔注射OA 60 mg/kg共42 d，在預(yù)防嚴(yán)重高血壓出現(xiàn)的同時(shí)有降血糖和抗高血脂（降低LDL-C和TG水平）作用[13]。國(guó)內(nèi)有專(zhuān)利稱(chēng)，每天口服OA的半琥珀酸酯10 ～ 100 mg能降低高脂血癥患者血中的TC和TG水平、升高HDL-C水平[14]。

給倉(cāng)鼠喂含0.01% OA和UA混合物（自山楂提取）的高膽固醇飼料，能顯著降低血漿非HDL-C（即LDL-C和VLDL-C）水平[15]。山楂中的UA也能對(duì)抗灌服高脂乳劑升高小鼠血清TG和TC水平的作用[16]。軟棗獼猴桃根中的UA 100 mg/kg也能對(duì)抗灌服谷物油升高大鼠血漿TG水平[17]。含0.05% UA的高脂飼料既能顯著降低喂高脂飼料的鏈脲霉素性糖尿病小鼠血糖水平，也能降低血漿TC、TG水平和游離脂肪酸濃度[18]。腹腔注射UA 60 mg/（kg·d）既能預(yù)防鹽敏感的、胰島素抵抗的遺傳性高血壓大鼠出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓，也能降低血糖和TG、LDL-C水平[19]。UA和OA對(duì)多種高血脂模型有效與它們具有下列多種作用機(jī)制有關(guān)：

1）刺激胰島素表達(dá)和分泌作用。胰島素也是脂代謝的重要調(diào)節(jié)激素。OA和UA能促進(jìn)胰腺β細(xì)胞表達(dá)和釋放胰島素，使正常和糖尿病動(dòng)物血清胰島素和C-肽水平提高[1]，從而發(fā)揮胰島素的降高血脂作用。

2）胰島素增敏作用。UA和OA能促進(jìn)各種胰島素受體自身磷酸化，也能增加胰島素激活的受體數(shù)量，還是蛋白酪氨酸磷酸酶1B的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑（此酶是負(fù)調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶）。這些作用都可增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，故UA和OA是胰島素增敏劑[1]。

3）抑制脂質(zhì)吸收和合成、促進(jìn)脂質(zhì)代謝和排出。體外實(shí)驗(yàn)證明，UA、OA以及它們的衍生物都能抑制胰脂酶活性。其中UA的作用較強(qiáng)，50%抑制濃度（IC50）為15.83 μmol/L，能使消化道中的脂肪難以水解而阻礙其被吸收[17，19-20]。UA抑制胰脂酶活性之所以強(qiáng)于OA可能與UA影響胰脂酶的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)分子構(gòu)象、而OA僅影響靜態(tài)分子構(gòu)象有關(guān)[21]。UA和OA也都能抑制?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶活性[15，22-23]，使進(jìn)入腸上皮細(xì)胞的游離膽固醇不能被酯化而由固醇載體蛋白運(yùn)回到腸腔，從而阻止對(duì)食物中膽固醇的吸收。

由于UA和OA抑制?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶活性，所以也可降低肝膽固醇酯水平，促使肝中游離膽固醇分解、利用和以膽汁形式排泄[15]。韓國(guó)學(xué)者[17]認(rèn)為，UA是磷酸二酯酶抑制劑（IC50為51.21 μmol/L），能促進(jìn)大鼠脂肪細(xì)胞中的脂肪分解。OA也能顯著增強(qiáng)鏈脲霉素性糖尿病小鼠的肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶活性并促進(jìn)肝中脂肪酸的β-氧化反應(yīng)，也能降低肝中的脂肪酸合酶活性，促使肝中TG水平趨于正常[18]。UA抑制脂肪酸合酶的IC50為6 mg/L。抑制動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，UA通過(guò)與乙酰輔酶A競(jìng)爭(zhēng)使乙酰轉(zhuǎn)移酶失活、與丙二酸單酰輔酶A競(jìng)爭(zhēng)使丙二酰轉(zhuǎn)移酶失活，降低脂肪酸合酶活性。還原型輔酶Ⅱ可增強(qiáng)UA對(duì)脂肪酸合酶的抑制作用。UA在低濃度時(shí)使脂肪酸合酶緩慢失活，在高濃度時(shí)以正協(xié)同方式使脂肪酸合酶迅速失活[24]。也有人用肝mRNA微點(diǎn)陣分析法揭示，OA是通過(guò)下調(diào)脂肪生成基因（如乙酰輔酶A羧化酶和甘油-3-磷酸乙酰轉(zhuǎn)移酶）表達(dá)預(yù)防高血脂的[10]。OA也是TG合成限速酶二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶-1抑制劑，在50 μmol/L時(shí)能顯著抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中的脂酰輔酶A二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶活性，使TG合成減少70%[25]并阻止TG在細(xì)胞內(nèi)累積形成泡沫細(xì)胞。

脂蛋白脂酶是血漿脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶，在肝外組織（如脂肪組織、心肌和骨骼肌等）的實(shí)質(zhì)細(xì)胞中被合成和分泌并定居在這些組織的毛細(xì)血管腔表面，能水解循環(huán)中的乳糜微粒和VLDL中的TG成游離脂肪酸，供組織攝取、累積和氧化供能。OA和UA也可能是通過(guò)促進(jìn)組織合成和分泌脂蛋白脂酶而產(chǎn)生降血脂作用的，因?yàn)橛腥藞?bào)道人參皂苷Ro（一種OA的糖苷）在25 ～ 200 mg/L時(shí)能濃度依賴(lài)性地促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成和分泌脂蛋白脂酶，其中在100 mg/L時(shí)提高脂肪細(xì)胞中脂蛋白脂酶水平19%、提高培養(yǎng)液中脂蛋白脂酶水平119%[26]。最近研究發(fā)現(xiàn)，UA還能通過(guò)刺激激素敏感性脂酶從胞液向脂質(zhì)小滴易位和通過(guò)cAMP依賴(lài)性蛋白激酶A通路抑制perilipin A表達(dá)以及通過(guò)上調(diào)脂肪細(xì)胞的TG酶（脂肪分解的一種限速酶）表達(dá)而顯著促進(jìn)原代培養(yǎng)的大鼠脂肪細(xì)胞發(fā)生脂肪分解[27]。

綜上所述，OA和UA對(duì)TG和膽固醇的吸收、合成和代謝過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)有調(diào)控作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，OA和UA能多環(huán)節(jié)調(diào)控脂質(zhì)代謝與它們都能通過(guò)促進(jìn)過(guò)氧物酶體增殖因子激活受體-α（PPARα）表達(dá)[28-29]、參與調(diào)控脂肪酸及其衍生物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的各種關(guān)鍵酶的基因表達(dá)有關(guān)。OA和UA也都是選擇性G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體TGR5激動(dòng)劑，能選擇性地調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子法尼酯α受體（FXR），穩(wěn)定TG、膽固醇、能量和葡萄糖的體內(nèi)平衡[30-31]。最近還發(fā)現(xiàn)，OA能激活核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子（Nrf2）信號(hào)傳導(dǎo)[32-33]。美國(guó)學(xué)者給喂高脂飼料的野生型和Nrf2遭破壞的小鼠灌服OA型三萜化合物CDDO-Im 30 μmol/（kg·d），發(fā)現(xiàn)可下調(diào)野生型小鼠肝臟脂肪酸合酶基因和脂質(zhì)生成基因的表達(dá)，并有效預(yù)防高脂飼料升高野生型小鼠體重、脂肪質(zhì)量和肝脂質(zhì)累積，促進(jìn)氧和能量消耗，減少食物攝取[34]。盡管OA和UA與Nrf2、TGR5、FXR和PPARα之間的作用關(guān)系尚未弄清，但OA和UA的這些作用機(jī)制可用來(lái)解釋它們的抗胰島素抵抗、降血糖、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抑制肥胖的生物活性[10，17，34-35]。

3 ? ?抗氧化作用

活性氧可直接、也可通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化而間接損傷血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞和血細(xì)胞，還可通過(guò)氧化脂質(zhì)引起或促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。大量體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)證明，OA和UA是膳食中的抗氧化劑，抗氧化作用是它們抗炎[36]、保肝[37]的機(jī)制之一，也是抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

OA在預(yù)防高脂飼料致鵪鶉動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和降血脂的同時(shí)也能顯著降低血清脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛水平[3]。灌服OA 50 mg/（kg·d）可使更年期雌性大鼠的血清高丙二醛水平顯著下降、血清低超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平顯著提高[38]。OA和UA在降低糖尿病動(dòng)物血糖的同時(shí)，也有抗非酶糖基化產(chǎn)物形成和氧化應(yīng)激反應(yīng)、提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性以及降低肝、腎中的丙二醛水平的作用，抗非酶氧化活性高于維生素E[1]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，OA和UA都能對(duì)抗銅離子引起LDL氧化[39-40]和過(guò)氧亞硝酸陰離子對(duì)DNA的氧化損傷[41]。灌服UA 20 mg/（kg·d），能經(jīng)提高超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶活性以及還原型谷胱甘肽、維生素C和維生素E水平而降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)物（如硫代巴比妥酸反應(yīng)物、脂質(zhì)氫過(guò)氧化物和共軛二烯化合物）水平，對(duì)抗長(zhǎng)期服用乙醇大鼠出現(xiàn)心臟氧化應(yīng)激性損傷[42]。UA和OA也可通過(guò)清除自由基和阻滯脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)發(fā)生而保護(hù)大鼠心肌免受異丙腎上腺素的氧化應(yīng)激性損傷，其中UA的保護(hù)作用強(qiáng)于OA[43]。預(yù)先給予OA 25 μmol/kg共15 d或者0.6或1.2 mmol/kg共3 d、或者單劑量1.2 mmol/kg都可通過(guò)提高線粒體中維生素E和還原型谷胱甘肽水平而保護(hù)大鼠免受缺血再灌注心臟發(fā)生氧化應(yīng)激性損傷[44-45]，這種保護(hù)作用在給藥48 h時(shí)達(dá)到最大。

4 ? 抗炎和抗血小板聚集作用

已有大量證據(jù)證明，動(dòng)脈粥樣硬化形成全過(guò)程中都有炎癥性病變參與。OA和UA對(duì)各種炎癥，包括Ⅰ～Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)性炎癥都有顯著的抑制作用，抗氧化、抑制炎癥介質(zhì)合成和炎性細(xì)胞因子表達(dá)等是它們的主要抗炎機(jī)制[10，36]。

UA能濃度（6.25、12.5和25 μmol/L）依賴(lài)性地抑制白介素-6誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞表達(dá)C-反應(yīng)蛋白及其mRNA，也能濃度（5、10和20 μmol/L）依賴(lài)性地抑制C-反應(yīng)蛋白誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及LOX-1和血管細(xì)胞黏附分子-1表達(dá)，提示UA可通過(guò)抑制肝臟合成C-反應(yīng)蛋白、降低血漿C-反應(yīng)蛋白水平和預(yù)防炎性細(xì)胞因子（LOX-1、血管細(xì)胞黏附分子和C-反應(yīng)蛋白）損傷內(nèi)皮細(xì)胞而產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[46]。

外周血中的單核細(xì)胞參與著動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程。最近報(bào)道，UA能濃度（10 ～ 60 μmol/L）依賴(lài)性地抑制活化的（植物血凝素或佛波醇酯激活的）單核細(xì)胞（T細(xì)胞）分泌Th1型細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白介素-2和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，但不明顯抑制Th2型細(xì)胞因子如白介素-4分泌[47-48]。UA是通過(guò)減少佛波醇酯誘導(dǎo)的磷酸化I?B-α蛋白表達(dá)、阻止胞漿的p65核易位和阻斷核因子?B信號(hào)傳導(dǎo)通路而抑制佛波醇酯激活小鼠單核細(xì)胞表面表達(dá)CD69、CD25、CD71以及白介素-2分泌的[49]。UA也能濃度和時(shí)間依賴(lài)性地抑制人THP-1單核細(xì)胞增殖（IC50為34.4 μmol/L），使THP-1細(xì)胞的DNA受損，出現(xiàn)凋亡小體和亞G1期細(xì)胞[50]，降低脂多糖提高的THP-1細(xì)胞遷移和與人纖維連接蛋白的黏附率，對(duì)抗脂多糖誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞的單核細(xì)胞趨化蛋白-1及其受體趨化因子受體-2的mRNA表達(dá)和核因子?B的激活[51]。UA能強(qiáng)力抑制經(jīng)過(guò)氧化應(yīng)激加速的THP-1細(xì)胞對(duì)單核細(xì)胞趨化蛋白-1的趨化性，IC50僅為0.4 μmol/L;也能阻止糖尿病小鼠出現(xiàn)前炎性細(xì)胞GR-1單核細(xì)胞，并抑制單核細(xì)胞向單核細(xì)胞趨化蛋白-1的趨化性[5]。因此，UA能夠阻止血液中的單核細(xì)胞聚集和黏附于血管壁的損傷部位以及遷移、穿過(guò)血管內(nèi)皮和分化成巨噬細(xì)胞，抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中的炎癥反應(yīng)。

抗血小板聚集有助于阻滯動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成。給老齡小鼠灌服OA 75 ～ 300 mg/（kg·d）能劑量依賴(lài)性地抑制二磷酸腺苷（ADP）和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集，且多次給藥的抑制率高于單次給藥。OA還能加快老齡小鼠的血小板電泳遷移率，也能使血小板間不易粘連和聚集[52]。OA和UA體外抑制腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集的IC50分別為45.3和82.6 μmol/L，而阿司匹林的IC50為57.0 μmol/L [53]。有人用人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OA能誘導(dǎo)絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）磷酸化、激活cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白、上調(diào)環(huán)氧化酶-2表達(dá)、時(shí)間和濃度依賴(lài)性地誘導(dǎo)前列腺素I2合成和釋放，但不誘導(dǎo)血栓素A2合成和釋放[54]。這可能是它們抑制血小板聚集的機(jī)制之一，而促進(jìn)一氧化氮（NO）合成和釋放是它們抑制血小板聚集的又一機(jī)制。

5 ? 保護(hù)血管內(nèi)膜、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生

NO是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的自體活性成分，不僅能抑制血小板聚集，還具有保護(hù)血管內(nèi)膜、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和擴(kuò)張血管的作用。OA在3 ～ 30 μmol/L濃度時(shí)能產(chǎn)生內(nèi)皮依賴(lài)性的松弛去甲腎上腺素收縮大鼠腸系膜動(dòng)脈作用，同時(shí)提高NO水平。更深入的研究發(fā)現(xiàn)，OA是通過(guò)時(shí)間依賴(lài)性地增加蛋白激酶B上絲氨酸437（Akt-Ser437）的磷酸肌醇-3激酶（PI3K）依賴(lài)性磷酸化反應(yīng)而促進(jìn)內(nèi)皮NO合酶上的絲氨酸1 177（eNOS-Ser1 177）磷酸化、進(jìn)而提高NO合成和釋放的[55]。預(yù)先連續(xù)5 d腹腔注射OA 60 mg/kg，發(fā)現(xiàn)OA能通過(guò)抗氧化和釋放NO作用而阻滯地塞米松升高大鼠收縮壓和心臟過(guò)氧化脂質(zhì)水平[56]。OA還可通過(guò)活化Akt和ERK激活Nrf2、濃度和時(shí)間依賴(lài)性地誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)血紅素氧化酶-1（HO-1）并增強(qiáng)HO-1活性而產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[57]。

UA也能通過(guò)釋放NO而濃度和時(shí)間依賴(lài)性地松弛離體大鼠主動(dòng)脈環(huán)，IC50為44 μmol/L [58]。UA能顯著提高人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)eNOS、增加NO合成，也能顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞還原型輔酶Ⅱ氧化酶亞單位Nox4表達(dá)、使活性氧生成減少而保護(hù)NO免遭活性氧滅活[59-60]。UA也能通過(guò)增加eNOS表達(dá)和NO生成而促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)同種移植炎性因子-1（AIF-1）表達(dá)、刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移和管狀形成、誘導(dǎo)缺血區(qū)血管再生和形成側(cè)枝血液循環(huán)[61]。UA對(duì)NO的生成具有雙向調(diào)節(jié)作用。在鏈脲霉素性糖尿病大鼠的血管損傷處在氧化應(yīng)激早期階段時(shí)，每天灌服UA 25和50 mg/kg可明顯抑制糖尿病大鼠的血清NO和丙二醛水平升高且顯著改善糖尿病大鼠的主動(dòng)脈血管組織形態(tài)和血糖水平。王建梅等[62]認(rèn)為，UA是通過(guò)抗氧化、降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平和抑制核因子?B的過(guò)度激活而減輕糖尿病大鼠的血管損傷的，而降低血清NO水平提示UA可能有抑制誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS）表達(dá)作用，因?yàn)镺A能抑制載脂蛋白E敲除小鼠的iNOS表達(dá)[6]。

UA能對(duì)抗高糖激活的p38 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而下調(diào)立早基因c-fos蛋白表達(dá)、濃度依賴(lài)性（10、20和40 μmol/L）地抑制高糖誘導(dǎo)大鼠的主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖[63]。UA也可通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞的趨化性和抑制增殖性細(xì)胞核抗原表達(dá)而破壞β微管蛋白和波形蛋白等細(xì)胞支架蛋白，給頸動(dòng)脈球囊導(dǎo)管損傷模型大鼠灌服UA 6 mg/kg共10 d能顯著抑制新內(nèi)膜增生、降低內(nèi)膜與中層面積比值，使血管狹窄程度降低80%[64]。

雖然體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)UA能抑制血管生成，如UA可劑量依賴(lài)性地抑制雞胚絨毛膜的血管形成和抑制牛主動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[65]，但我國(guó)學(xué)者報(bào)道UA只有在62.5 ～ 500 mg/L（137.1 ～ 1 096.5 μmol/L）時(shí)才能濃度依賴(lài)性地抑制牛主動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和管狀形成[66]，作用機(jī)制可能是UA抑制了ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路中的ERK1、c-Jun、c-Myc、cyclin D1蛋白及基因表

達(dá)[67]。UA 200 mg/L能強(qiáng)力抑制前血管生成刺激劑（糖尿病并發(fā)非增殖性視網(wǎng)膜病患者血清）誘導(dǎo)的小鼠血管生成[68]，也能抑制乏氧培養(yǎng)基誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤血管形成反應(yīng)[69]。UA抑制血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖可能與UA減少內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量以及抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移、黏附和分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑能對(duì)抗UA的這些抑制作用，提示UA可能通過(guò)糖皮質(zhì)激素樣作用抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞[70]。UA抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移可能不利于其抗動(dòng)脈粥樣硬化。但UA似乎更是一個(gè)血管形成調(diào)節(jié)劑，因?yàn)閁A可通過(guò)激活PI3K-Akt通路促進(jìn)體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子（如E-選擇素、CD31和細(xì)胞間黏附分子）、上調(diào)血管生長(zhǎng)因子（如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子）及它們的受體并引致前列腺素（PG）E2/PGD2比值升高，也能通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶-2和尿激酶降解細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)血管形成，還可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和分化抑制血管形成[71-72]。UA（尤其在血管損傷時(shí)）似乎主要表現(xiàn)為抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，故可望防治血管形成術(shù)后再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，但還需要進(jìn)一步認(rèn)證。

6 ? 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，OA和UA具有降血脂、改善脂質(zhì)代謝、抗氧化、抗血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)膜和抑制血管平滑肌細(xì)胞增生等作用，可防治肥胖和代謝綜合征引起的高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓。OA和UA還有保肝作用[37]，可防治脂肪肝。OA和UA也有抗胰島素抵抗、降血糖、改善糖代謝和防治糖尿病并發(fā)癥等作用[1]。Rollinger等[73]從抗糖尿病植物藥枇杷葉中發(fā)現(xiàn)UA型五環(huán)三萜化合物（如UA、11-酮基UA、2α-羥基-3-氧代熊果烷-12-烯-28-酸、3-乙酰-11-酮基UA、委陵菜酸甲酯、corosolic acid和3-epicorosolic acid）是選擇性的μmol/L濃度級(jí)的?型11β-羥基甾體脫氫酶抑制劑。OA也抑制11β-羥基甾體脫氫酶[36]。?型11β-羥基甾體脫氫酶催化轉(zhuǎn)化無(wú)活性的11-酮基甾體化合物成有活性的11β-羥基甾體化合物，而新觀點(diǎn)認(rèn)為抑制此酶活性可以防治代謝綜合征[74-76]。以上這些藥理作用都是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得的。雖然目前尚無(wú)OA和UA防治代謝綜合征的臨床報(bào)道，但人們公認(rèn)多食蔬菜和水果是防治代謝綜合征的重要措施，而OA和UA恰廣泛存在于眾多蔬菜、水果和中草藥之中。

目前缺乏令人滿意的防治代謝綜合征的化學(xué)藥。OA在我國(guó)早已是藥物，獲準(zhǔn)適應(yīng)證為肝炎和腫瘤輔助治療。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，OA和UA也具有廣譜抗腫瘤作用[77-78]。由于全國(guó)許多藥廠具有OA生產(chǎn)批文、但都不愿意一家出錢(qián)開(kāi)發(fā)新適應(yīng)證，故我們寄希望于醫(yī)院醫(yī)生，愿無(wú)條件地將相關(guān)文獻(xiàn)轉(zhuǎn)送給醫(yī)院或醫(yī)生，作為他們向政府申請(qǐng)課題立項(xiàng)的科學(xué)依據(jù)，以便開(kāi)展OA抗代謝綜合征的臨床研究。我們更寄希望于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)相關(guān)政策，鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)發(fā)老藥的新適應(yīng)證，如對(duì)已有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)具有新藥效（如OA的降血脂、降血糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗腫瘤作用等）的老藥可以免做藥效學(xué)試驗(yàn)，允許企業(yè)甚至非生產(chǎn)企業(yè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)如醫(yī)院直接申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。衛(wèi)生部可組織專(zhuān)家進(jìn)行OA新適應(yīng)證的論證，覺(jué)得可以作為候選藥后以課題形式指派給相關(guān)醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)，獲得新適應(yīng)證證書(shū)后再拍賣(mài)給有生產(chǎn)資質(zhì)的企業(yè)并規(guī)定藥價(jià)維持原狀，讓政府、人民和患者都得到實(shí)惠，也可刺激老藥生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)發(fā)新適應(yīng)證的積極性。類(lèi)似OA的老藥在我國(guó)還有很多，若能一一開(kāi)發(fā)新適應(yīng)證，不僅可增加醫(yī)生治病的手段，對(duì)平抑藥價(jià)也有好處。

參考文獻(xiàn)

[1] 張明發(fā)， 沈雅琴. 齊墩果酸和熊果酸的抗糖尿病藥理[J]. 上海醫(yī)藥， 2010， 31（8）： 347-350.

[2] Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid [J]. J Ethnopharmacol， 1995， 49（1）： 57-68.

[3] 武繼彪， 黃文興， 董榕. 齊墩果酸對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用[J]. 中藥藥理與臨床， 1991， 7（2）： 24-26.

[4] Somova LI， Shode FO， Ramnanan P， et al. Antihypertensive， antiatherosclerotic and antioxidant activity of triterpenoids isolated from Olea europaea， subspecies Africana leaves [J]. J Ethnopharmacol， 2003， 84（2-3）： 299-305.

[5] Ullevig SL， Zhao Q， Zamora D， et al. Ursolic acid protects diabetic mice against monocyte dysfunction and accelerated atherosclerosis [J]. Atherosclerosis， 2011， 219（2）： 409-412.

[6] Buus NH， Hansson NC， Rodriguez-Rodriguez R， et al. Antiatherogenic effects of oleanolic acid in apolipoprotein E knockout mice [J]. Eur J Pharmacol， 2011， 670（2-3）： 519-526.

[7] Messner B， Zeller I， Ploner C， et al. Ursolic acid causes DNA-damage， p53-mediated， mitochondria- and caspase-dependent human endothelial cell apoptosis， and accelerates atherosclerotic plaque formation in vivo [J]. Atherosclerosis， 2011， 219（2）： 402-408.

[8] 馬伯良， 王振宇， 楊家海， 等. 齊墩果酸的降血脂研究[J]. 中藥藥理與臨床， 1986， 2（2）： 38-39.

[9] Azevedo MF， Camsari C， Sa CM， et al. Ursolic acid and luteolin-7-glucoside improve lipid profiles and increase liver glycogen content through glycogen synthase kinase-3 [J]. Phytother Res， 2010， 24（Suppl 2）： S220-S224.

[10] Yunoki K， Sasaki G， Tokuji Y， et al. Effect of dietary wine pomace extract and oleanolic acid on plasma lipids in rats fed high-fat diet and its DNA microarray analysis [J]. J Agric Food Chem， 2008， 56（24）： 12052-12058.

[11] Gao D， Li Q， Li Y， et al. Antidiabetic potential of oleanolic acid from Ligustrum lucidum Ait [J]. Can J Physiol Pharmacol， 2007， 85（11）： 1076-1083.

[12] Gao D， Li Q， Li Y， et al. Antidiabetic and antioxidant effects of oleanolic acid from Ligustrum lucidum Ait in alloxan-induced diabetic rats [J]. Phytother Res， 2009， 23（9）： 1257-1262.

[13] Somova LO， Nadar A， Rammanan P， et al. Cardiovascular， antihyperlipidemic and antioxidant effects of oleanolic and ursolic acids in experimental hypertension [J]. Phytomedicine， 2003， 10（2-3）： 115-121.

[14] 余克建， 胡天培， 譚立武， 等. 用齊墩果酸琥珀酸半酯制備一種降血脂藥物[J]. 中國(guó)藥品專(zhuān)利， 1995， 4（4）： 37.

[15] Lin Y， Vermear MA， Trautwein E. Triterpenic acids present in hawthom lower plasma cholesterol by inhibiting intestinal ACAT activity in hamsters [J/OL]. Evid Based Complement Alternat Med， 2011， 2011： 801272 [2012-02-04]. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3139965/.

[16] 林科， 張?zhí)剑?張鶴云. 山楂中熊果酸的提取及其對(duì)小鼠的降血脂作用[J]. 天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)， 2007， 19（6）： 1052-1054.

[17] Kim J， Jang DS， Kim H， et al. Anti-lipase and lipolytic activities of ursolic acid isolated from the roots of Actinidia arguta [J]. Arch Pharm Res， 2009， 32（7）： 983-987.

[18] Jang SM， Kim MJ， Choi MS， et al. Inhibitory effects of ursolic acid on hepatic polyol pathway and glucose production in streptozotocin-induced diabetic mice [J]. Metabolism， 2010， 59（4）： 512-519.

[19] Jang DS， Lee GY， Kim J， et al. A new pancreatic lipase inhibitor isolated from the roots of Actinidia arguta [J]. Arch Pharm Res， 2008， 31（5）： 666-670.

[20] Morikawa T， Xie Y， Asao Y， et al. Oleanane-type triterpene oligoglycosides with pancreatic lipase inhibitory activity from the pericarps of Sapindus rarak [J]. Phytochemistry， 2009， 70（9）： 1166-1172.

[21] 劉志芳， 田萌， 馬躍文， 等. 熊果酸和齊墩果酸對(duì)胰脂酶活性及構(gòu)象的影響[J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥， 2009， 20（10）： 2600-2602.

[22] Kim DH， Han KM， Chung IS， et al. Triterpenoids from the flower of Campsis grandiflora K. Schum. as human acyl-CoA： cholesterol acyltransferase inhibitors [J]. Arch Pharm Res， 2005， 28（5）： 550-556.

[23] Lee WS， Im KR， Park YD， et al. Human ACAT-1 and ACAT-2 inhibitory activities of pentacyclic triterpenes from the leaves of Lycopus lucidus TURCZ [J]. Biol Pharm Bull， 2006， 29（2）： 382-384.

[24] Liu Y， Tian W， Ma X， et al. Evaluation of inhibition of fatty acid synthase by ursolic acid： positive cooperation mechanism [J]. Biochem Biophys Res Commun， 2010， 392（3）： 386-390.

[25] Rosenblat M， Coleman R， Reddy ST， et al. Paraoxonase 2 （PON2） attenuates macrophage triglyceride accumulation via inhibition of diacylglycerol acyltransferase （DGAT1）， the rate limiting enzyme in triglycerides biosynthesis [J]. J Lipid Res， 2009， 50（5）： 870-879.

[26] Masuno H， Kitao T， Okuda H. Ginsenosides increase secretion of lipoprotein lipase by 3T3-L1 adipocytes [J]. Biosci Biotech Biochem， 1996， 60（12）： 1962-1965.

[27] Li Y， Kang Z， Li S， et al. Ursolic acid stimulates lipolysis in primary-cultured rat adipocytes [J]. Mol Nutr Food Res， 2010， 54（11）： 1609-1617.

[28] Lee HK， Nam GW， Kim SH， et al. Phytocomponents of triterpenoids， oleanolic acid and ursolic acid， regulated differently the processing of epidermal keratinocytes via ?PPAR-α pathway [J]. Exp Dermatol， 2006， 15（1）： 66-73.

[29] Lim SW， Hong SP， Jeong SW， et al. Simultaneous effect of ursolic acid and oleanolic acid on epidermal permeability barrier function and epidermal keratinocyte differentiation via ?peroxisome proliferator-activated receptor-α [J]. J Dermatol， 2007， 34（9）： 625-634.

[30] Genet C， Strehle A， Schmidt C， et al. Structure-activity relationship study of betulinic acid， a novel and selective TGR5 agonist， and its synthetic derivatives： potential impact in diabetes （paragraph sign） [J]. J Med Chem， 2010， 53（1）： 178-190.

[31] Liu W， Wong C. Oleanolic acid is a selective farnesoid X receptor modulator [J]. Phytother Res， 2010， 24（3）： 369-373.

[32] Kawahara K， Hashiguchi T， Masuda K， et al. Mechanism of HMGB1 release inhibition from RAW264.7 cells by oleanolic acid in Prunus mume Sieb. et Zucc. [J]. Int Mol Med， 2009， 23（5）： 615-620.

[33] Reisman SA， Aleksunes LM， Klaassen CD. Oleanolic acid activates Nrf2 and protects from acetaminophen hepatotoxicity via Nrf2-dependent and Nrf2-independent processes [J]. Biochem Pharmcol， 2009， 77（7）： 1273-1282.

[34] Shin S， Wakabayashi J， Yates MS， et al. Role of Nrf2 in prevention of high-fat diet-induced obesity by synthetic triterpenoid CDDO-Imidazolide [J]. Eur J Pharmacol， 2009， 620（1-3）： 138-144.

[35] Jayaprakasam B， Olson LK， Schutzki RE， et al. Amelioration of obesity and glucose intolerance in high-fat-fed C57BL/6 mice by anthocyanins and ursolic acid in cornelian cherry （Cornus mas） [J]. J Agric Food Chem， 2006， 54（1）： 243-248.

[36] 張明發(fā)， 沈雅琴. 齊墩果酸和熊果酸的抗炎抗變態(tài)反應(yīng)[J]. 抗感染藥學(xué)， 2011， 8（4）： 235-240.

[37] 張明發(fā)， 沈雅琴. 齊墩果酸和熊果酸的保肝藥理研究進(jìn)展[J]. 抗感染藥學(xué)， 2012， 9（1）： 13-19.

[38] 婁艷， 陳志良， 王春霞. 齊墩果酸對(duì)更年期大鼠作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中藥材， 2005， 28（7）： 584-587.

[39] Andrikopoulos NK， Kaliora AC， Assimopoulou AN， et al. Inhibitory activity of minor polyphenolic and nonpolyphenolic constituents of olive oil against in vitro low-density lipoprotein oxidation [J]. J Med Food， 2002， 5（1）： 1-7.

[40] Andrikopoulos NK， Kaliora AC， Assimopoulou AN， et al. Biological activity of some naturally occurring resins， gums and pigments against in vitro LDL oxidation [J]. Phytother Res， 2003， 17（5）： 501-507.

[41] Moon HK， Yan ES， Park JW. Protection of peroxynitrite-induced DNA damage by dietary antioxidants [J]. Ach Pharm Res， 2006， 29（3）： 213-217.

[42] Saravanan R， Pugalendi V. Impact of ursolic acid on chronic ethanol-induced oxidative stress in the rat heart [J]. Pharmacol Rep， 2006， 58（1）： 41-47.

[43] Senthil S， Chandramohan G， Pugalendi KV. Isomer （oleanolic and ursolic acid） differ in their protective effect against isoproterenol-induced myocardial ischemia in rats [J]. Int J Cardiol， 2007， 119（1）： 131-133.

[44] Du Y， Ko KM. Effects of pharmacological preconditioning by emodin/oleanolic acid treatment and/or ischemic preconditioning on mitochondrial antioxidant components as well as the susceptibility to ischemia-reperfusion injury in rat hearts [J]. Mol Cell Biochem， 2006， 288（1-2）： 135-142.

[45] Du Y， Ko KM. Oleanolic acid protects against myocardial ischemic-reperfusion injury by enhancing mitochondrial antioxidant mechanism mediated by glutathione and α-tocopherol in rats [J]. Planta Med， 2006， 72（3）： 222-227.

[46] Lv YY， Jin Y， Han GZ， et al. Ursolic acid suppresses IL-6 induced C-reactive protein expression in HepG2 and protects HUVECs from injury induced by CRP [J]. Eur J Pharm Sci， 2011， 45（1-2）： 190-194.

[47] 董興高， 顏玲， 謝珞琨， 等. 熊果酸對(duì)活化T細(xì)胞功能的影響[J]. 湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2007， 24（2）： 18-20.

[48] 胡志芳， 姜鳳良. 熊果酸對(duì)人外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌Th1/Th2型細(xì)胞因子的影響[J]. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2010， 41（9）： 783-785.

[49] Zeng G， Chen J， Liang QH， et al. Ursolic acid inhibits T-cell activation through modulating nuclear factor-?B signaling [J]. Chin J Integr Med， 2012， 18（1）： 34-39.

[50] 陳金榮， 劉麗， 袁文丹， 等. 熊果酸對(duì)單核細(xì)胞白血病細(xì)胞作用機(jī)制的初步研究[J]. 中國(guó)微循環(huán)， 2006， 10（3）： 185-187.

[51] 陳虹， 楊杰， 崔偉曦， 等. 熊果酸對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞的作用及其機(jī)制[J]. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2011， 42（5）： 447-451.

[52] 劉玉蘭， 王慧妹. 齊墩果酸對(duì)血小板功能的影響[J]. 沈陽(yáng)藥學(xué)院學(xué)報(bào)， 1993， 10（4）： 275-278.

[53] Jin JL， Lee YY， Heo JE， et al. Anti-platelet pentacyclic triterpenoids from leaves of Campsis grandiflora [J]. Arch Pharm Res， 2004， 27（4）： 376-380.

[54] Martinez-Gonzalez J， Rodriguez-Rodriguez R， Gonzalez-Diez M， et al. Oleanolic acid induces prostacyclin release in human vascular smooth muscle cells through a cyclooxygenase-2 dependent mechanism [J]. J Nutr， 2008， 138（3）： 443-448.

[55] Rodriguez-Rodriguez R， Stankevicus E， Herrera MD， et al. Oleanolic acid induces relaxation and calcium-independent release of endothelium-derived nitric oxide [J]. Br J Pharmacol， 2008， 155（4）： 535-546.

[56] Bachhav SS， Patil SD， Bhutada MS， et al. Oleanolic acid prevents glucocorticoid-induced hypertension in rats [J]. Phytother Res， 2011， 25（10）： 1435-1439.

[57] Feng J， Zhang P， Chen X， et al. PIK3 and ERK/Nrf2 pathway are involved in oleanolic acid-induced heme oxygenase-1 expression in rat vascular smooth muscle cells [J]. J Cell Biochem， 2011， 112（6）： 1524-1531.

[58] Aguirre-Crespo F， Vergara-Galicia J， Villalobos-Molina R， et al. Ursolic acid mediates the vasorelaxant activity of Lepechinia caulescens via NO release in isolated rat thoracic aorta [J]. Life Sci， 2006， 79（11）： 1062-1068.

[59] Steinkamp-Fenske K， Bollinger V， Voller N， et al. Ursolic acid from the Chinese herb danshen （Salvia miltiorrhiza L.） upregulates eNOS and downregulates Nox4 expression in human endothelial cells [J]. Atherosclerosis， 2007， 195（1）： e104-e111.

[60] Li H， Forstermann U. Prevention of atherosclerosis by interference with the vascular nitric oxide system [J]. Curr Pharm Des， 2009， 15（27）： 3133-3145.

[61] Lee AW， Chen TL， Shih CM， et al. Ursolic acid induces allograft inflammatory factor-1 expression via a nitric oxide-related mechanism and increases neovascularization [J]. J Agric Food Chem， 2010， 58（24）： 12941-12949.

[62] 王建梅， 向敏， 凌婧， 等. 熊果酸對(duì)DM大鼠主動(dòng)脈血管NF-?B表達(dá)的影響[J]. 中藥藥理與應(yīng)用， 2009， 25（1）： 11-14.

[63] 王建梅， 向敏， 吳萍萍， 等. 熊果酸抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用及其機(jī)制[J]. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2010， 41（1）： 66-69.

[64] Pozo M， Castilla V， Gutierrez C， et al. Ursolic acid inhibits neointima formation in the rat carotid artery injury model [J]. Atherosclerosis， 2006， 184（1）： 53-62.

[65] Sohn RH， Lee HY， Chung HY， et al. Anti-angiogenesis activity of triterpene acids [J]. Cancer Lett， 1995， 94（2）： 213-217.

[66] 王杰軍， 王兵， 郭靜， 等. 熊果酸體外抑制血管形成的研究[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2000， 21（11）： 1071-1073.

[67] 李偉， 劉瓊， 何林， 等. 熊果酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響及其機(jī)制[J]. 中國(guó)生物制品學(xué)雜志， 2011， 24（2）： 157-162， 168.

[68] Skopinski P， Szaflik J， Dudo-Krol B， et al. Suppression of angiogenic activity of sera from diabetic patients with non-proliferative retinopathy by compounds of herbal origin and sulindac sulfone [J]. Int J Mol Med， 2004， 14（4）： 707-711.

[69] Das B， Yeger H， Tsuchida R， et al. A hypoxia-driven vascular endothelial growth factor/Flt 1 autocrine loop interacts with hypoxia-inducible factor-1α through mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway in neuroblastoma [J]. Cancer Res， 2005， 65（16）： 7267-7275.

[70] 趙請(qǐng)， 魏盟， 趙炳輝， 等. 熊果酸對(duì)兔外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能的影響[J]. 世界臨床藥物， 2006， 27（12）： 713-717.

[71] Cardenas C， Quesada AR， Medina MA. Effects of ursolic acid on different steps of angiogenic process [J]. Biochem Biophys Res Commun， 2004， 320（2）： 402-408.

[72] Kiran MS， Viji RI， Sameer-Kumar VB， et al. Modulation of angiogenic factors by ursolic acid [J]. Biochem Biophys Res Commun， 2008， 371（3）： 556-560.

[73] Rollinger JM， Kratschmar DV， Schuster D， et al. 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibiting constituents from Eriobotrya japonica revealed by bioactivity-guided isolation and computational approaches [J]. Bioorg Med Chem， 2010， 18（4）： 1507-1515.

[74] Li G， Hernandez-Ono A， Crooke RM， et al. Effects of antisense-mediated inhibition of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 on hepatic lipid metabolism [J]. J Lipid Res， 2011， 52（5）： 971-981.

[75] Stimson RH， Andrew R， McAvoy NC， et al. Increased whole-body and sustained liver cortisol regeneration by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obese men with type 2 diabetes provides a target for enzyme inhibition [J]. Diabetes， 2001， 60（3）： 720-725.

[76] Wamil M， Battle JH， Turban S， et al. Novel fat depot-specific mechanisms underlie resistance to visceral obesity and inflammation in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1-deficient mice [J]. Diabetes， 2011， 60（4）： 1158-1167.

[77] 張明發(fā)， 沈雅琴. 熊果酸和齊墩果酸的抗消化系腫瘤作用[J]. 上海醫(yī)藥， 2011， 32（12）： 606-611.

[78] 張明發(fā)， 沈雅琴. 熊果酸和齊墩果酸抗性器官和呼吸系腫瘤作用[J]. 中國(guó)性科學(xué)， 2011， 20（12）： 15-18， 28.

（收稿日期：2012-04-10）