馬世紅， 劉勤江， 張有成， 楊 榮

甲狀腺髓樣癌 (medullary thyroid carcinoma，MTC)來源于分泌降鈣素的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞 (C細(xì)胞)，約占全部甲狀腺癌的5% ～10%［1］，其惡性程度介于分化性甲狀腺癌與甲狀腺未分化癌之間，預(yù)后相對較差［2］。根據(jù)患者有無家族史和RET基因突變，MTC分為約占75%的散發(fā)性甲狀腺髓樣癌(sporadic medullary thyroid carcinoma，SMTC)和約占25%的遺傳性甲狀腺髓樣癌(hereditary medullary thyroid carcinoma，HMTC)［3］。關(guān)于甲狀腺髓樣癌的手術(shù)切除和頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍一直存在爭議，我們回顧性分析1992年1月至2009年12月收治的70例SMTC患者術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、生化治愈率和生存時間，進(jìn)一步探討不同手術(shù)方式對SMTC患者的臨床結(jié)果和預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集1990年1月至2009年12月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院和甘肅省腫瘤醫(yī)院收治并接受手術(shù)治療的70例SMTC患者的臨床資料，其中男25 例，女35例，男∶女 =1.0∶1.4;年齡19～72 歲，中位年齡49.2歲?；颊吲R床表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)65例，18例表現(xiàn)為同時可觸及的甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)腫大。腫瘤直徑2.0～20.0 cm，中位直徑8.0 cm。伴吞咽、呼吸困難及聲音嘶啞12例，伴面部潮紅、骨痛和腹瀉等癥狀7例。1例合并有甲狀腺微小乳頭狀癌，2例合并有甲狀腺濾泡狀癌。所有病例均在術(shù)前測定血清基礎(chǔ)降鈣素及激發(fā)后降鈣素水平，并對頸部及甲狀腺B超檢查之可疑甲狀腺結(jié)節(jié)和腫大頸淋巴結(jié)行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)活檢。

1.2 手術(shù)方式及分組 根據(jù)手術(shù)方式不同將70例SMTC患者分為3組，手術(shù)方式均是在充分告知患者病情后在完全理解的基礎(chǔ)上由其本人及家屬選擇。A組12例，行甲狀腺全切術(shù)+中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(T4N0M03例，T4N1bM0雙側(cè)2例，T2N0M07例);B組40例，行保留對側(cè)喉返神經(jīng)入喉處甲狀腺組織的甲狀腺次全切術(shù)+單側(cè)改良頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(T3N0M05例，T2N1bM028例，T3N1bM07例);C組18例，行保留對側(cè)喉返神經(jīng)入喉處甲狀腺組織的甲狀腺次全切術(shù)+雙側(cè)改良頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(T3N1bM013例，T3N0M01例，T2N1bM04例)。所有病例均由術(shù)中快速冰凍病理檢查和術(shù)后病理確定診斷。術(shù)后3個月再接受頸部B超檢查、血清基礎(chǔ)降鈣素及激發(fā)后降鈣素測定，頸部B超檢查未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果且激發(fā)后血清降鈣素測定陰性者判定為生化治愈，反之為未治愈。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 所有患者術(shù)后均獲隨訪，追蹤觀察12～169個月，平均隨訪90.5個月。計數(shù)資料用±s，組間比較用方差分析，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和生化治愈率的組間比較采取χ2檢驗，采用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，生存率統(tǒng)計采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用log rank test，多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者生存率 全組70例甲狀腺髓樣癌患者5年和10年累計生存率分別為75%、50%，A、B、C組患者中位生存期分別是77.8、106.1和 111.0個月，組間差別無統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。隨訪中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移1例，肺轉(zhuǎn)移2例。

圖1 70例甲狀腺髓樣癌累計生存分析(Kaplan-Meier分析)

2.2 癌癥復(fù)發(fā)率和生化治愈率 全組70例甲狀腺髓樣癌患者中有18例復(fù)發(fā)，總體復(fù)發(fā)率是25.7%(18/70)，均接受了二次手術(shù)治療。3組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率分別是 75.0%(9/12)，2.5%(1/40)和44.4%(8/18)，χ2=31.1，P ＜ 0.001;生化治愈率分別為 25.0%、97.5% 和 55.6%(χ2=31.1，P ＜0.001)。3組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率和生化治愈率組間差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 3組甲狀腺髓樣癌患者術(shù)后生化治愈率與復(fù)發(fā)率的比較

2.3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率 術(shù)后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能低下4例(其中3例為首次手術(shù)后即出現(xiàn)持續(xù)性低鈣血癥)，一過性或短暫性甲狀旁腺功能低下7例(表現(xiàn)為術(shù)后0.5 h～3個月間歇性出現(xiàn)低鈣血癥，靜脈或口服補(bǔ)充鈣劑后緩解)。3組患者甲狀旁腺功能低下發(fā)生率分別是75.0%(9/12)、0和11.1%(2/18)，χ2=40.88，P ＜0.001，組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義。喉返神經(jīng)損傷8例(其中5例因瘤體侵犯喉返神經(jīng)術(shù)前已出現(xiàn)聲帶麻痹，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)喉返神經(jīng)瘤化而行患側(cè)喉返神經(jīng)切除術(shù))，3組患者喉返神經(jīng)損傷率分別是58.3%(7/12)，0和5.6%(1/18)，χ2=32.91，P ＜0.001，組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 3組甲狀腺髓樣癌患者手術(shù)并發(fā)癥的比較

3 討論

甲狀腺髓樣癌作為一種特殊的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，與分化性甲狀腺癌相比較，具有早期侵犯區(qū)域淋巴結(jié)，在病程中易向肺、骨和肝等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向。同時由于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞 (C細(xì)胞)不表達(dá)促甲狀腺激素受體(TSHR)且不攝碘，對TSH抑制療法和131I核素內(nèi)照射治療無效，因此根治性手術(shù)切除成為MTC患者的唯一選擇［3-6］。MTC的預(yù)后介于分化型甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌之間，各文獻(xiàn)報道的生存率差異較大，10年無病生存率在75% ～90%之間［7-11］。本組70例SMTC的5年和10年累計生存率分別為75%、50%，遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)報道，可能與本組大部分病例為中晚期(cT2-3)有關(guān)。

長期以來，SMTC的甲狀腺切除范圍和頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的術(shù)式選擇存在爭議。部分外科醫(yī)生建議對于可觸及的單側(cè)HMTC和 SMTC常規(guī)施行雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)［12-13］。關(guān)于MTC行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)重要性和不同預(yù)后因素方面的研究報道甚多［14］，但爭論也不斷。初始有學(xué)者認(rèn)為為避免喉返神經(jīng)損傷及永久性甲狀旁腺功能低下，應(yīng)盡可能行單純甲狀腺切除術(shù)而不行系統(tǒng)性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，后發(fā)現(xiàn)MTC的多中心性和多灶性且早期即可出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，遂提倡以甲狀腺全切術(shù)+中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)作為MTC外科治療的最基本措施。2009年美國甲狀腺學(xué)會關(guān)于MTC的診療指南［15］建議:對于那些臨床高度懷疑但無原發(fā)腫瘤頸部局部侵襲、頸部觸診和超聲波檢查無明確頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)、無明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者應(yīng)該施行甲狀腺全切術(shù)+中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)該包括上至舌骨水平，下達(dá)無名靜脈，兩側(cè)達(dá)頸內(nèi)靜脈區(qū)域內(nèi)的包含淋巴結(jié)組織在內(nèi)的所有纖維脂肪組織。對于肉眼可見的中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移侵及前上縱隔者，應(yīng)施行前上縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)(Ⅶ區(qū))。

本組結(jié)果顯示，甲狀腺全切術(shù)+中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)更易于發(fā)生喉返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺功能低下，同時顯示較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率和再次手術(shù)率，但復(fù)發(fā)后的再次手術(shù)有助于患者的局部控制，并不影響患者的生存率和生存時間。甲狀腺次全切術(shù)+單側(cè)/雙側(cè)改良頸淋巴結(jié)清掃術(shù)具有較低的術(shù)后復(fù)發(fā)率和再次手術(shù)率，體現(xiàn)改良頸淋巴結(jié)清掃術(shù)在SMTC局部控制治療中的重要意義和地位，同時術(shù)后喉返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺功能低下發(fā)生率也明顯低于甲狀腺全切術(shù)+中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)組，但對于延長患者生存時間無明顯差異。這一結(jié)果表明SMTC手術(shù)治療的局限性，提示本病可能存在不同于分化型甲狀腺癌的隱匿性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

本研究發(fā)現(xiàn)SMTC患者在中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的同時早期出現(xiàn)前上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Ⅶ區(qū))，強(qiáng)調(diào)首次根治性手術(shù)切除術(shù)時Ⅶ區(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)對于SMTC局部控制治療甚為重要。雖然再次手術(shù)有利于患者的局部控制，但其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯增高，增加了腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移幾率。術(shù)后密切隨訪，定期復(fù)查血清降鈣素水平和PET-CT掃描檢查對于早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)有較高臨床價值。

綜上所述，SMTC手術(shù)治療的術(shù)式選擇應(yīng)充分考慮患者病理分期和全身狀況，根據(jù)詳細(xì)的體格檢查和影像學(xué)檢查(首選甲狀腺和頸部淋巴結(jié)的彩超檢查及頸部CT增強(qiáng)掃描檢查)，依據(jù)瘤體直徑大小和是否出現(xiàn)臨床頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(cN1)，盡量選擇單側(cè)/雙側(cè)改良頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，必要時施行前上縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)(Ⅶ區(qū))，以確保根治性手術(shù)切除。同時對于單側(cè)或局灶性SMTC，建議施行甲狀腺次全切術(shù)(患側(cè)腺葉切除術(shù)+峽葉切除術(shù)+對側(cè)腺葉大部切除術(shù)，保留對側(cè)喉返神經(jīng)入喉處甲狀腺組織);對雙側(cè)SMTC病例，建議在術(shù)中充分暴露和保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的前提下施行甲狀腺全切術(shù)，盡可能降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，減少手術(shù)創(chuàng)傷。所有SMTC病例術(shù)后均應(yīng)密切隨訪并復(fù)查基礎(chǔ)降鈣素水平和激發(fā)后降鈣素水平，早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)灶，提高生化治愈率和患者生活質(zhì)量，延長患者無病存活期。

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