沈衛(wèi)達(dá)，徐錦屏，趙學(xué)軍，李 冰，朱海云

(上海市長(zhǎng)寧區(qū)婦幼保健院，上海200051)

乳腺分葉狀腫瘤是一種雙向分化的腫瘤，由良性的上皮成分和富于細(xì)胞的間葉成分組成，屬于較少見(jiàn)的纖維上皮性腫瘤，占乳腺腫瘤的0.3% ～0.9%。該腫瘤形態(tài)的多樣性，因其切面具有囊狀、分葉狀特殊外觀而得名葉狀囊肉瘤，但易被誤認(rèn)為所有患者均為惡性，造成過(guò)度治療。根據(jù)1982年WHO 公布的乳腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，將乳腺葉狀囊肉瘤更名為乳腺分葉狀腫瘤，此名稱能更準(zhǔn)確反映這一腫瘤的內(nèi)涵［1-2］。手術(shù)是治療乳腺分葉狀腫瘤的主要手段，術(shù)式的選擇與其復(fù)發(fā)率、死亡率密切相關(guān)，但術(shù)式的選擇主要取決于其病理類型。作者對(duì)本院收治的46 例乳腺分葉狀腫瘤病例資料進(jìn)行了回顧性分析，并進(jìn)行免疫組化表達(dá)分析，探討其臨床病理特點(diǎn)和易發(fā)生誤診的原因。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2004年1月至2011年12月收治的經(jīng)術(shù)后病理復(fù)診明確診斷的乳腺分葉狀腫瘤病例46 例，均為女性，年齡13 ～72 歲，中位年齡48歲;左側(cè)21 例，右側(cè)25 例;病程4 d ～6 a;均因發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊就診，腫塊最大10 cm ×8 cm ×5 cm，最小2.5 cm×2 cm×1.2 cm。

1.2 術(shù)前臨床診斷 46 例均為初次接受手術(shù)治療的病例，術(shù)前診斷為乳腺分葉狀腫瘤24 例，診斷為其他疾病者中:乳腺纖維腺瘤15 例，乳腺增生或混合性囊腫4 例，乳腺癌或疑乳腺癌3 例，誤診率為47.83%(22/46)。

1.3 病理診斷分類 術(shù)中冰凍即確診為乳腺分葉狀腫瘤40 例，冰凍病理漏診率為13.04%(6/46)。術(shù)后經(jīng)石蠟病理復(fù)診確診為乳腺分葉狀腫瘤，其中良性35例(76. 09%)，交 界 性7 例(15. 22%)，惡 性4 例(8.70%)。石蠟切片病理診斷標(biāo)準(zhǔn)如下［3］:1)良性:腫瘤呈膨脹性生長(zhǎng)，間質(zhì)稍富于細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞的分布較均勻，間質(zhì)細(xì)胞輕至中度異型，核分裂相1 ～2/10 HPF;2)交界性:腫瘤呈膨脹性生長(zhǎng)或小灶的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，間質(zhì)富于細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)，間質(zhì)細(xì)胞核的多形性為(+)或(++)，核分裂相＞2 ～5/10 HPF;3)惡性:浸潤(rùn)性邊緣明顯，超過(guò)50%，間質(zhì)富于細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)，間質(zhì)細(xì)胞核中至重度不典型性，核分裂相＞5/10 HPF。

1.4 手術(shù)方式和術(shù)后隨訪 4 例乳腺分葉狀腫瘤惡性病例行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理均未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。7 例交界性腫瘤中，3 例行單純?nèi)榉壳谐g(shù)，3 例行腫塊切除加周邊腺體切除，1 例僅行腫塊切除術(shù)。35 例良性病例中，16 例行腫塊切除術(shù)，19 例行腫塊切除術(shù)加周邊部分腺體切除術(shù)。46 例病例中僅有1 例良性分葉狀腫瘤失訪。45 例隨訪病例，隨訪時(shí)間1 ～8 a。復(fù)發(fā)2 例，其中1 例為良性病例，該病例第2 次手術(shù)后病例診斷仍是良性分葉狀腫瘤。惡性病例中有1 例為高度惡性，手術(shù)后3 個(gè)月局部胸壁復(fù)發(fā)加肺、骨、肝全身轉(zhuǎn)移，術(shù)后9 個(gè)月死亡;其余3 例惡性病例已經(jīng)分別隨訪4.5 a、5 a 和6 a 無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。交界性病例7 例已隨訪1 ～7 a，無(wú)一例轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

1.5 免疫組化檢測(cè)及結(jié)果判斷 所有病例均作免疫組化檢測(cè)AE1/AE3、VIM、平滑肌肌動(dòng)蛋白(Act)和Ki-67 的表達(dá)。采用免疫組化二步法，使用美國(guó)Roche公司的全自動(dòng)免疫組織化學(xué)儀Benchmark Ventana 進(jìn)行表達(dá)檢測(cè)，上述各種單克隆抗體購(gòu)自上海長(zhǎng)島生物技術(shù)有限公司。二抗和相關(guān)配套試劑購(gòu)自美國(guó)Roche公司。以間質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn)明顯的深棕色及棕黃色顆粒為陽(yáng)性表達(dá)。表達(dá)結(jié)果的半定量評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為:陽(yáng)性細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞數(shù)比例≤5% 為(-);＞5% ～30% 為(+);＞30% ～60%為(++);＞60%為(+++)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

46 例乳腺分葉狀腫瘤中，VIM 定位于細(xì)胞漿，所有病例均為陽(yáng)性，表達(dá)在腫瘤間質(zhì)細(xì)胞;Act 定位于細(xì)胞漿，在部分病例(36.96%，17/46)表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞;AE1/AE3 在所有病例均無(wú)間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)(主要用于排除梭形細(xì)胞癌的鑒別診斷);Ki-67 定位于細(xì)胞核，平均陽(yáng)性細(xì)胞指數(shù)在良性、交界性和惡性中分別為13%、28%和69%，其表達(dá)在三者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見(jiàn)圖1 ～3。

圖1 VIM 在乳腺分葉狀瘤組織中的表達(dá)(×200)

圖2 Act 在乳腺分葉狀瘤組織中的表達(dá)(×200)

圖3 Ki-67 在乳腺分葉狀瘤組織中的表達(dá)(×200)

3 討論

3.1 術(shù)前臨床誤診的原因分析 46 例中術(shù)前臨床診斷為乳腺分葉狀腫瘤24 例，術(shù)前臨床診斷誤診率為47.83%。本組病例術(shù)前全部行鉬鈀影像學(xué)檢查，主要顯示圓形、橢圓形或分葉狀的高致密腫塊影，與周邊組織界限清晰，向周邊腺體有擠壓現(xiàn)象等。由于鉬鈀檢查在惡性分葉狀腫瘤和乳腺癌中無(wú)明顯差別，同時(shí)良性分葉狀腫瘤與乳腺纖維腺瘤影像學(xué)表現(xiàn)也無(wú)明顯的差異而導(dǎo)致誤診。本組病例術(shù)前也全部行彩色多普勒超聲檢查。彩色多普勒超聲可根據(jù)腫塊內(nèi)部的血管生成來(lái)區(qū)分良、惡性，但是其也無(wú)法把多個(gè)乳腺纖維腺瘤融合狀態(tài)與良性乳腺分葉狀腫瘤相區(qū)別，故其檢查診斷準(zhǔn)確率也不高。鉬鈀和超聲對(duì)乳腺分葉狀腫瘤的影像學(xué)檢查無(wú)特異性可能是導(dǎo)致術(shù)前誤診率高(本組誤診率為47.83%)的最主要原因。臨床發(fā)現(xiàn)乳腺“良性腫塊”并存在下列情況時(shí)，要想到分葉狀腫瘤的可能［1］:35 歲以上;腫塊生長(zhǎng)較為迅速，尤其是長(zhǎng)期穩(wěn)定的乳腺腫塊短時(shí)間內(nèi)迅速增大;腫瘤直徑＞5 cm;多次手術(shù)后原位復(fù)發(fā)的“纖維腺瘤”;腫瘤導(dǎo)致皮膚變薄、靜脈怒張、局部皮膚潰爛和創(chuàng)口遷延不愈。

3.2 冰凍病理漏診率高的原因分析 本組46 例均為初次接受手術(shù)治療的病例，術(shù)中冰凍即確診為乳腺分葉狀腫瘤40 例，冰凍病理漏診率為13.04%。病理組織學(xué)主要從以下幾個(gè)方面區(qū)分3 級(jí)［2-3］:1)間質(zhì)細(xì)胞密度:這是確定診斷的前提和必備條件。良性、交界性、惡性的增生程度隨等級(jí)的升高而有所增加。在良性分葉狀腫瘤中間質(zhì)細(xì)胞的增生程度和上皮增生的程度相當(dāng)，而在交界性和惡性中間質(zhì)細(xì)胞呈過(guò)度增生，可在一個(gè)低倍視野看不到上皮成分，特別是惡性的增生程度更加顯著;2)瘤細(xì)胞異性型:良性分葉狀腫瘤間質(zhì)細(xì)胞多無(wú)異型性，或僅伴有輕度異型，惡性者異型性顯著，而交界性則介于兩者之間;3)腫瘤的生長(zhǎng)方式:一般良性呈膨脹性生長(zhǎng)，交界性可有小點(diǎn)或灶性邊緣浸潤(rùn)，而復(fù)發(fā)的交界性和惡性則表現(xiàn)出較大范圍的浸潤(rùn);4)核分裂相:良性1 ～2 個(gè)/10 HPF，交界性＞2 ～5個(gè)/10 HPF，惡性＞5 個(gè)/10 HPF。需要注意的是，在一些特殊情況下也要結(jié)合實(shí)際情況，如果異型性和邊緣浸潤(rùn)很明顯或出現(xiàn)腫瘤性壞死，盡管核分裂相的計(jì)數(shù)不夠，也要診斷為交界性甚至惡性;5)異源性間質(zhì)分化:良性和交界性可以看到軟骨、骨和脂肪化生，但非常少見(jiàn);惡性者經(jīng)?？梢钥吹缴鲜龀煞值幕?，并且經(jīng)?？梢砸?jiàn)到異源性的肉瘤成分。因良性分葉狀腫瘤細(xì)胞密度低，核分裂相少，易與纖維腺瘤混淆，術(shù)中冰凍切片容易導(dǎo)致漏診。惡性分葉狀腫瘤因細(xì)胞分化差，冰凍切片時(shí)容易誤診為低分化癌等其他類型腫瘤，上述可能是導(dǎo)致乳腺分葉狀腫瘤冰凍病理漏診的主要原因。

免疫組化檢查有助于乳腺分葉狀腫瘤的診斷和鑒別診斷［3］，本組46 例均進(jìn)行免疫組化染色，進(jìn)行AE1/AE3、VIM、Act 和Ki-67 表達(dá)檢測(cè)。AE1/AE3 主要用于排除梭形細(xì)胞癌的鑒別診斷。VIM 和Act 的陽(yáng)性表達(dá)有助于支持分葉狀腫瘤的病理診斷。Ki-67 平均陽(yáng)性細(xì)胞指數(shù)在良性、交界性和惡性中分別為13%、28%和69%，Ki-67 的表達(dá)在三者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示當(dāng)分葉狀腫瘤的病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)出細(xì)胞密度、異型性和核分裂相等方面處于良性、交界性乃至惡性之間的“灰區(qū)”時(shí)，Ki-67 的表達(dá)結(jié)果檢測(cè)將具有非常重要的意義。但免疫組化無(wú)法在冰凍病理診斷時(shí)同步進(jìn)行，顯然無(wú)助于降低術(shù)中冰凍病理的漏診率。

3.3 手術(shù)方式的選擇探討 有研究［4-5］認(rèn)為，腫瘤復(fù)發(fā)主要原因?yàn)槭状问中g(shù)切除時(shí)切緣未達(dá)到干凈，大多認(rèn)為，分葉狀腫瘤局部擴(kuò)大切除至少需切除周?chē)? cm的正常組織。如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤與胸肌粘連，應(yīng)將腫瘤基底部分的胸肌一并切除。對(duì)于復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行第2 次切除，切緣應(yīng)＞2 ～3 cm。如果無(wú)法保證乳腺的外形，則行乳腺切除術(shù)。腫瘤的局部復(fù)發(fā)率與外科術(shù)式有關(guān)［5-6］。本組46 例中有17 例我們僅進(jìn)行了腫塊切除術(shù)，其中還包括1 例低度惡性病例，隨訪時(shí)間1 ～8 a，此17 例中僅1 例復(fù)發(fā)，為良性病例。由于本組例數(shù)不多，部分病例也是因?yàn)楸鶅霾±砺┰\，石蠟病理結(jié)果為良性乳腺分葉狀腫瘤后，動(dòng)員再次行擴(kuò)大手術(shù)范圍而患者不接受，但是結(jié)果卻還滿意。本組復(fù)發(fā)率較低。因此，外科術(shù)式的選擇值得商榷，特別是術(shù)后石蠟病理確診為乳腺分葉狀腫瘤的良性病例，再次擴(kuò)大手術(shù)，從我們的本組結(jié)果來(lái)分析應(yīng)該沒(méi)有必要，故我們主張對(duì)手術(shù)后石蠟病理良性乳腺分葉狀腫瘤病例，密切隨訪是首選。而對(duì)于乳腺分葉狀腫瘤低度惡性病例要選擇性處理，本組1 例低度惡性分葉狀腫瘤病例年齡僅為13 歲，不規(guī)則分葉狀的腫物幾乎占據(jù)了整個(gè)乳房，行腫塊切除后留下腺體組織很少，考慮到年齡發(fā)育等因素，依據(jù)青春期女性的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較年輕婦女低，治療適當(dāng)保守，因此我們未再進(jìn)行擴(kuò)大手術(shù)范圍的手術(shù)方式，目前已經(jīng)隨訪到了整5 a 且局部無(wú)復(fù)發(fā)。當(dāng)然單純?nèi)榉壳谐g(shù)和腫塊切除加周邊腺體切除應(yīng)是低度惡性分葉狀腫瘤首選［6-8］，本組該病例只是個(gè)案。分葉狀腫瘤高度惡性病例主要通過(guò)血行轉(zhuǎn)移，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率僅為1% ～2%。常規(guī)腋窩淋巴結(jié)清掃沒(méi)有生存優(yōu)勢(shì)，除非發(fā)現(xiàn)有明確的腋窩淋巴結(jié)受累，一般不必行淋巴結(jié)清掃［9-10］，本組4 例惡性分葉狀腫瘤我們都行乳腺癌改良根治術(shù)，也都未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其中1 例手術(shù)后3 個(gè)月局部胸壁復(fù)發(fā)加肺、骨、肝全身轉(zhuǎn)移，術(shù)后9 個(gè)月死亡，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)與手術(shù)方式無(wú)明確的相關(guān)。其余3 例高度惡性病例已經(jīng)分別隨訪到了4.5 a、5 a 和6 a 無(wú)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，故我們也認(rèn)同除非發(fā)現(xiàn)有明確的腋窩淋巴結(jié)受累，一般不必行腋窩淋巴結(jié)清掃。

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