范儒澤，陳文戈，林忠曉，陳冠全，王啟章（.廣東工業(yè)大學(xué)/廣東省計(jì)算機(jī)集成制造重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州50090；2.廣東華南藥物臨床評(píng)價(jià)中心，廣州 50663）

目前，我國(guó)新藥臨床研究主要為多中心合作方式，臨床研究傳統(tǒng)的管理多為各中心采用紙質(zhì)記錄人工管理的模式，該方式存在項(xiàng)目管理缺乏時(shí)效性、數(shù)據(jù)記錄不完整、數(shù)據(jù)傳輸不同步[1]、設(shè)計(jì)方案隨意修改、數(shù)據(jù)鎖存和盲態(tài)審核不執(zhí)行[2]、統(tǒng)計(jì)分析不專業(yè)、試驗(yàn)藥物管理不規(guī)范[3]等諸多問(wèn)題，導(dǎo)致申辦方和監(jiān)管部門的項(xiàng)目核查困難、研究者無(wú)法進(jìn)行實(shí)時(shí)跟蹤項(xiàng)目進(jìn)程[4]、受試者多次重復(fù)參加試驗(yàn)[5]等現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，影響了藥物臨床試驗(yàn)的研究過(guò)程質(zhì)量和結(jié)果的可靠性。為滿足《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》及提高管理效率的迫切需求，筆者研究了一套基于J2EE跨平臺(tái)技術(shù)體系的多中心藥物臨床試驗(yàn)管理信息系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱GCP系統(tǒng)），以下對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)介紹。

1 系統(tǒng)需求及流程分析

1.1 多中心藥物臨床試驗(yàn)信息化管理需求

為滿足多中心藥物臨床試驗(yàn)協(xié)同管理的需要，應(yīng)建立包含藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目信息管理和數(shù)據(jù)管理功能的多中心GCP系統(tǒng)，其中項(xiàng)目信息管理模塊應(yīng)包含項(xiàng)目基本信息、藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程文檔、關(guān)鍵流程定義、關(guān)鍵監(jiān)控節(jié)點(diǎn)參數(shù)設(shè)置、進(jìn)度、異常預(yù)警、質(zhì)控、關(guān)聯(lián)動(dòng)態(tài)信息[含受試者、相關(guān)處方、試驗(yàn)藥品、檢化驗(yàn)信息、嚴(yán)重不良反應(yīng)（Serious adverse events，SAE）等]管理功能。而數(shù)據(jù)管理模塊中則應(yīng)包括電子病歷報(bào)告表（Case report form，CRF）設(shè)計(jì)功能，并實(shí)現(xiàn)電子CRF數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)二次錄入、數(shù)據(jù)一致性檢查、質(zhì)疑管理、數(shù)據(jù)修改痕跡管理、電子CRF表數(shù)據(jù)導(dǎo)出等功能。可使多個(gè)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)應(yīng)用多中心GCP系統(tǒng)，從而以合作項(xiàng)目為紐帶實(shí)現(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)傳輸和信息交互，滿足其日常管理工作的網(wǎng)絡(luò)化與信息化。

1.2 多中心協(xié)同藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目及數(shù)據(jù)管理流程分析

多中心GCP系統(tǒng)中項(xiàng)目信息管理過(guò)程包括藥物臨床試驗(yàn)從立項(xiàng)準(zhǔn)備到項(xiàng)目完成的全過(guò)程，一般有：項(xiàng)目準(zhǔn)備、藥品試驗(yàn)批文、制訂試驗(yàn)方案、成立倫理委員會(huì)、批準(zhǔn)方案、藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目立項(xiàng)、試驗(yàn)用藥登記、受試者入選登記、診療開(kāi)處方、發(fā)放試驗(yàn)藥品、受試者檢驗(yàn)、完成CRF表、CRF審核、項(xiàng)目質(zhì)控等。而數(shù)據(jù)管理流程是指在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，從數(shù)據(jù)產(chǎn)生前的準(zhǔn)備、數(shù)據(jù)記錄、數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)核查、數(shù)據(jù)質(zhì)控、數(shù)據(jù)監(jiān)督、數(shù)據(jù)保存至數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前整個(gè)動(dòng)態(tài)管理的過(guò)程。GCP中數(shù)據(jù)管理的主要過(guò)程一般包括：CRF表設(shè)計(jì)（CRF流程設(shè)計(jì)、自定義CRF表、自動(dòng)生成錄入界面等）、數(shù)據(jù)錄入（基于WEB跨地域在線錄入、結(jié)構(gòu)化錄入、二次錄入等）、數(shù)據(jù)核查（數(shù)據(jù)質(zhì)量核查、邏輯核查、時(shí)間序列核查、質(zhì)疑管理、抽樣檢查等）、業(yè)務(wù)輔助管理（CRF狀態(tài)跟蹤、數(shù)據(jù)鎖庫(kù)、編號(hào)管理、實(shí)時(shí)監(jiān)控事件、工作報(bào)表等）、查詢統(tǒng)計(jì)（基本查詢、高級(jí)查詢、匯總繪圖、高級(jí)匯總、數(shù)據(jù)導(dǎo)出）。多中心GCP系統(tǒng)中項(xiàng)目及數(shù)據(jù)管理主要流程如圖1所示。

圖1 多中心GCP系統(tǒng)中項(xiàng)目信息及數(shù)據(jù)管理流程圖Fig 1 Project and data management process flow diagram in multicenter GCPsystem

2 系統(tǒng)功能及技術(shù)架構(gòu)

2.1 系統(tǒng)功能設(shè)計(jì)及實(shí)現(xiàn)方案

多中心GCP系統(tǒng)主要包括項(xiàng)目CRF設(shè)計(jì)、受試者管理信息、藥品管理、監(jiān)管查詢、綜合查詢、檢查管理、項(xiàng)目信息管理及系統(tǒng)平臺(tái)管理等，整體結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖2 多中心GCP系統(tǒng)功能樹(shù)Fig 2 Function tree of multicenter GCPsystem

2.2 技術(shù)架構(gòu)

多中心GCP系統(tǒng)整體架構(gòu)如圖3所示。

多中心GCP系統(tǒng)可分為兩大體系、五層結(jié)構(gòu)，兩大體系是指標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系和信息安全體系，五層結(jié)構(gòu)是由指基礎(chǔ)層、數(shù)據(jù)層、支撐層、應(yīng)用層和表現(xiàn)層。

其中，兩大體系中標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系是平臺(tái)實(shí)現(xiàn)互聯(lián)互通、信息共享、業(yè)務(wù)協(xié)同的基礎(chǔ)；信息安全體系建設(shè)則是在適當(dāng)?shù)男畔踩w系和框架指導(dǎo)下進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)工程，包括：安全管理體系、安全防護(hù)體系、響應(yīng)恢復(fù)體系等。

圖3 多中心GCP系統(tǒng)整體結(jié)構(gòu)圖Fig 3 Overall structure diagram of multicenter GCPsystem

五層結(jié)構(gòu)中基礎(chǔ)層由網(wǎng)絡(luò)體系、硬件設(shè)備和系統(tǒng)軟件組成；數(shù)據(jù)層負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)信息的存儲(chǔ)、維護(hù)和優(yōu)化；支撐層為實(shí)現(xiàn)應(yīng)用層與數(shù)據(jù)層之間的溝通以及其他業(yè)務(wù)系統(tǒng)間進(jìn)行數(shù)據(jù)交換提供公共的服務(wù)，包括：工作流服務(wù)、流程定義服務(wù)、報(bào)表定義服務(wù)、信息發(fā)布服務(wù)、綜合查詢服務(wù)、統(tǒng)計(jì)分析服務(wù)、安全備份服務(wù)、工作日志服務(wù)、手機(jī)短信服務(wù)、電子郵件服務(wù)、預(yù)警分析服務(wù)和其他組件服務(wù)；應(yīng)用層由各主要功能模塊組成，包括：平臺(tái)系統(tǒng)管理、機(jī)構(gòu)基本信息、項(xiàng)目信息管理、受試者信息管理、藥品信息管理、CRF設(shè)計(jì)制作、質(zhì)量控制管理、綜合統(tǒng)計(jì)分析、SAE信息管理、檢驗(yàn)信息管理及數(shù)據(jù)采集接口等功能子系統(tǒng)組成；表現(xiàn)層分為外網(wǎng)門戶和內(nèi)網(wǎng)門戶，通過(guò)統(tǒng)一的門戶網(wǎng)站訪問(wèn)，系統(tǒng)可為機(jī)構(gòu)辦、研究者、申辦者、合同研究組織（Contract research organization，CRO，新藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）、統(tǒng)計(jì)專家及藥監(jiān)部門等用戶提供經(jīng)授權(quán)后的安全訪問(wèn)服務(wù)，統(tǒng)一登陸門戶網(wǎng)站具有用戶管理、單點(diǎn)登陸、個(gè)性化服務(wù)和信息發(fā)布等功能。

2.3 數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)

數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)是整個(gè)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，也是支持系統(tǒng)功能的核心，其包括詳細(xì)的數(shù)據(jù)分析、設(shè)計(jì)參數(shù)的制訂、數(shù)據(jù)庫(kù)編程、數(shù)據(jù)庫(kù)測(cè)試以及確認(rèn)等。本文采用Power Designer數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)工具完成系統(tǒng)主要數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)建模。主要數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)實(shí)體-聯(lián)系（E-R）模型圖見(jiàn)圖4，數(shù)據(jù)庫(kù)運(yùn)行環(huán)境見(jiàn)表1。

圖4 系統(tǒng)主要功能E-R模型圖Fig 4 E-R model figure of main system function

表1 數(shù)據(jù)庫(kù)運(yùn)行環(huán)境Tab 1 The database operating environment

3 系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)示例

用戶接口及界面設(shè)計(jì)將充分考慮人體結(jié)構(gòu)特征及視覺(jué)特征進(jìn)行優(yōu)化，使界面友好、美觀，操作符合日常工作流程需要，且易學(xué)習(xí)、易操作，系統(tǒng)提示和幫助信息準(zhǔn)確、及時(shí)。

3.1 項(xiàng)目信息管理

項(xiàng)目信息管理：包含了項(xiàng)目基本信息、項(xiàng)目參與機(jī)構(gòu)、機(jī)構(gòu)研究人員、試驗(yàn)藥物信息、人員變更備案、項(xiàng)目觀察病種、項(xiàng)目參與用戶等詳細(xì)信息，見(jiàn)圖5。

圖5 項(xiàng)目信息管理界面Fig 5 Interface of project information management

項(xiàng)目信息流程定義：包含了上述項(xiàng)目信息管理等詳細(xì)內(nèi)容，若要詳細(xì)了解某項(xiàng)目的流程定義，則選中該條記錄，點(diǎn)擊“項(xiàng)目信息流程定義”右鍵，見(jiàn)圖6。

圖6 項(xiàng)目信息流程定義界面Fig 6 Interface of project information process definition

3.2 電子CRF表的設(shè)計(jì)、雙份錄入原型界面

可以設(shè)計(jì)與紙質(zhì)CRF相同的電子CRF，能設(shè)置相應(yīng)變量的屬性，如變量的范圍、編碼、邏輯關(guān)系和跳轉(zhuǎn)設(shè)定；同時(shí)CRF的設(shè)計(jì)可以保證從CRF自動(dòng)產(chǎn)生臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，并保證計(jì)算機(jī)上的電子數(shù)據(jù)符合臨床試驗(yàn)中保存和保留記錄的適用管理要求，與文字記錄同樣可信。操作界面由“表單控件箱”“表單預(yù)設(shè)值”“表單字段列表”“子表單列表”“操作窗口”等部分組成。本系統(tǒng)可以直接將Word文檔的表單直接復(fù)制粘貼在“操作窗口”，方便快捷。字段賦值包括3個(gè)步驟：表單控件箱中的控件選擇、表單預(yù)設(shè)值、表單字段列表的數(shù)據(jù)捆綁。項(xiàng)目表單賦值主界面見(jiàn)圖7。

圖7 項(xiàng)目表單賦值主界面Fig 7 Main interface of project assignment form

多中心GCP系統(tǒng)有方便友好的數(shù)據(jù)錄入界面，對(duì)不符合格式的錄入給予及時(shí)驗(yàn)證和提醒，以提高數(shù)據(jù)錄入速度，減少數(shù)據(jù)錄入差錯(cuò)；系統(tǒng)能保證兩次數(shù)據(jù)錄入的獨(dú)立性，能夠識(shí)別不同的錄入人員，確保由不同的人進(jìn)行二次錄入，詳見(jiàn)圖8。

圖8 電子CRF雙份錄入界面Fig 8 Interface of electronic CRF double input

4 結(jié)語(yǔ)

本文報(bào)道的多中心GCP系統(tǒng)適用于廣域網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下多中心的藥物臨床試驗(yàn)信息化管理，可滿足制藥企業(yè)或其新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)、CRO、醫(yī)院內(nèi)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目及數(shù)據(jù)的信息管理需求，有助于提高管理效率和規(guī)范性，從而滿足國(guó)家《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，同時(shí)，也可為政府藥監(jiān)系統(tǒng)中藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管部門對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程關(guān)鍵信息的非現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管提供支持。

[1]邵明義.中藥新藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及應(yīng)用研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2009：55-57.

[2]曾石，王明霞.GCP執(zhí)行與監(jiān)管國(guó)際化 中國(guó)探索中前進(jìn)：“新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)”課題建設(shè)及藥物GCP研討會(huì)報(bào)道[J].中國(guó)處方藥，2010（102）：30.

[3]張倩.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范之試驗(yàn)藥物標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2012，10（9）：93.

[4]李秋艷，翁維良，李睿，等.中醫(yī)臨床研究的聯(lián)合監(jiān)查與質(zhì)量控制[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（1）：8.

[5]張瓊，邱曉春.GCP和國(guó)內(nèi)實(shí)施概況[J].醫(yī)學(xué)信息：中旬刊，2011，24（7）：3489.