張維民 楊希才

濟(jì)南市中心醫(yī)院 藥學(xué)部，山東濟(jì)南 250031

三氧化二砷作為傳統(tǒng)中藥砒霜中的有效成分之一，在惡性疾病治療中應(yīng)用十分廣泛。20世紀(jì)中后期以來(lái)三氧化二砷開(kāi)始廣泛應(yīng)用于急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床治療中，并取得了顯著的臨床療效。21世紀(jì)以來(lái)，眾多臨床研究與實(shí)踐結(jié)果顯示三氧化二砷對(duì)于血液病治療具有較為科學(xué)的應(yīng)用機(jī)制[1]。三氧氣化二砷具有典型的藥理作用，目前研究主要集中于三氧化二砷的抗白血病治療和其他腫瘤的治療，其治療效果也日益引起人們的注意。為此，該綜述著重分析總結(jié)了三氧化二砷抗腫瘤機(jī)制研究及應(yīng)用新進(jìn)展。

1 三氧化二砷簡(jiǎn)介

三氧化二砷是中藥中砒霜的主要成分，呈粉末狀，無(wú)味，可溶于水、酸類、乙醇及堿類溶液，加熱后可聞蒜臭味，具有極強(qiáng)的毒性，一旦進(jìn)入人體將會(huì)直接損害細(xì)胞呼吸酶，刺激胃腸黏膜，引起胃腸系統(tǒng)出血、潰爛，還會(huì)引起血管及臟器損傷，嚴(yán)重的會(huì)直接引起循環(huán)衰竭或呼吸障礙甚至是死亡[2]。三氧化二砷最早應(yīng)用于肺結(jié)核臨床治療中，應(yīng)用歷史悠久。現(xiàn)階段，隨著中醫(yī)理論發(fā)展，經(jīng)研究證實(shí)，三氧化二砷對(duì)于多種惡性腫瘤細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制功效，被廣泛應(yīng)用于腫瘤疾病臨床治療中。

2 三氧化二砷抗腫瘤機(jī)制概述

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

眾多臨床研究表明，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是三氧化二砷的主要作用機(jī)制。臨床實(shí)踐證明，線粒體是腫瘤細(xì)胞凋亡的始動(dòng)因素，于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，且三氧化二砷在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的過(guò)程其藥效機(jī)制的發(fā)揮與其誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體跨膜電位下降和凋亡蛋白caspase3活性升高有直接關(guān)系。一般情況下，線粒體跨膜電位下移將會(huì)直接引起線粒體內(nèi)膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，內(nèi)膜結(jié)構(gòu)的通透性也會(huì)增加，推動(dòng)轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放，進(jìn)而導(dǎo)致促凋亡因子自線粒體釋放并推進(jìn)凋亡進(jìn)程。此外，三氧化二砷誘導(dǎo)凋亡藥效機(jī)制的發(fā)揮還與氧化應(yīng)激有關(guān)，如食管癌治療中三氧化二砷促進(jìn)凋亡功效的發(fā)揮受食管癌自身的活性氧水平影響，聯(lián)合二甲萘醌可以切實(shí)提升食管癌的活性氧水平，進(jìn)而直接促進(jìn)三氧化二砷的臨床療效。比如鄧友平[3]建立了小鼠移植腫瘤模型，研究了三氧化二砷對(duì)小鼠白血病和小鼠肉瘤的臨床療效，經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究證明，其不僅可以抑制肉瘤的生長(zhǎng)，而且可以延長(zhǎng)小鼠的生命，因此，此王氧化二砷有可能成為一種潛在的對(duì)白血病以外的腫瘤有效的藥物。

2.2 細(xì)胞毒作用

三氧化二砷中含有大量的砷離子，砷離子可與機(jī)體內(nèi)酶蛋白分子結(jié)構(gòu)中的羥基與巰基成分結(jié)合，進(jìn)而降低酶活性，進(jìn)而通過(guò)干擾細(xì)胞代謝影響DNA復(fù)制與合成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。如三氧化二砷治療肝癌的過(guò)程中會(huì)降低癌細(xì)胞的基質(zhì)密度，促進(jìn)癌細(xì)胞膜斷裂，推進(jìn)癌細(xì)胞壞死[4]。

2.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化可以改變腫瘤細(xì)胞的“惡性”，這是腫瘤治療的一大思路。臨床研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷具有一定的誘導(dǎo)分化作用，對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）癌細(xì)胞有雙重作用，具體表現(xiàn)為低濃度會(huì)引起不完全分化，高濃度會(huì)引起細(xì)胞凋亡。此外，三氧化二砷對(duì)實(shí)體腫瘤細(xì)胞也具有誘導(dǎo)分化作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷抗腫瘤作用過(guò)程中可以通過(guò)誘導(dǎo)分化作用抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并伴有腫瘤細(xì)胞密度下降及細(xì)胞角化、角化株出現(xiàn)。三氧化二砷臨床治療過(guò)程中行電鏡檢查可見(jiàn)細(xì)胞間橋粒增多并伴有大量張力纖維圍繞核周，腫瘤增值細(xì)胞核抗原表達(dá)明顯減少，最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。

2.4 抑制端粒酶活性

端粒酶細(xì)胞是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素，抑制端粒酶細(xì)胞活性可間接抑制腫瘤生長(zhǎng)。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，三氧化二砷臨床應(yīng)用過(guò)程中會(huì)抑制端粒細(xì)胞亞單位表達(dá)，進(jìn)而起到誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、阻滯腫瘤生長(zhǎng)的作用。

2.5 抑制腫瘤血管生成

近來(lái)有大量的研究表明，無(wú)論是血液系統(tǒng)的腫瘤還是實(shí)體腫瘤，血管形成是惡性腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，經(jīng)過(guò)BARCHAWSKY等醫(yī)學(xué)人員的研究證實(shí)，采用低劑量的三氧化二砷對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行處理，可以明顯抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。血管生長(zhǎng)因子在促進(jìn)腫瘤血管形成過(guò)程中具有重要作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷可以抑制肝癌細(xì)胞VEGF的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤組織中微血管密度，起到抑制腫瘤血管生成的功效。國(guó)外也有臨床研究證實(shí)[7]，三氧化二砷可以抑制白血病細(xì)胞生長(zhǎng)，還可作用影響人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管的形成。

表1 三氧化二砷抗腫瘤機(jī)制分析

3 三氧化二砷的臨床應(yīng)用

3.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病的治療

文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，采用三氧化二砷治療急慢性早幼粒細(xì)胞白血病過(guò)程中安全緩解率、長(zhǎng)期生存率較高，且復(fù)發(fā)率與不良反應(yīng)發(fā)生率較低，其應(yīng)用效果明顯優(yōu)于全反式維甲酸及其它化療藥物。俞罡[7]學(xué)者臨床研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病總緩解率高達(dá)90%以上，基于其有效性與安全性，眾多學(xué)者認(rèn)為三氧化二砷適用于初治及復(fù)發(fā)難治的早幼粒細(xì)胞白血病治療中。此外，三氧化二砷還廣泛應(yīng)用于骨髓瘤疾病臨床治療中，王靜霞等[8]研究報(bào)道，三氧化二砷應(yīng)用于骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤等難治疾病治療中可以改善患者病癥，能夠切實(shí)延長(zhǎng)患者穩(wěn)定期，對(duì)于患者生活質(zhì)量的提升意義突出。眾多骨髓系統(tǒng)腫瘤性疾病臨床研究證實(shí)，三氧化二砷具有科學(xué)的抗腫瘤作用機(jī)制，可以在推進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的過(guò)程中延緩腫瘤疾病的進(jìn)一步惡化、發(fā)展，在一定程度上保證了患者的生命安全，也為臨床治療工作過(guò)的開(kāi)展提供了基礎(chǔ)性條件。

3.2 實(shí)體瘤治療

現(xiàn)階段，三氧化二砷于肝癌疾病治療中的應(yīng)用研究備受關(guān)注，尤其是原發(fā)性肝癌疾病臨床治療方面。陳榮華等[9-10]學(xué)者研究報(bào)道，三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC7721移植瘤生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用，能夠切實(shí)組織肝癌細(xì)胞的NDA表達(dá)，該臨床效果完全符合三氧化二砷促進(jìn)腫瘤凋亡的應(yīng)用機(jī)制。通過(guò)采用細(xì)胞儀檢測(cè)三氧化二砷消化道腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)三氧化二砷作用后有明顯的凋亡，此外，三氧化二砷還廣泛應(yīng)用于惡性淋巴瘤、食管癌及其它實(shí)體瘤治療中，均有顯著的臨床療效。

3.3 劑量及副作用研究

三氧化二砷由于毒性強(qiáng)，服用要謹(jǐn)慎，當(dāng)前，三氧化二砷藥物臨床應(yīng)用中靜脈給藥的常規(guī)劑量為10～20 mg/d，介入給藥的劑量為20 mg/d，體虛者與孕婦要忌服，用藥過(guò)程中多發(fā)不良反應(yīng)包括消化道癥狀、皮膚癥狀、輕度骨髓抑制等[11]，部分患者還會(huì)伴有口干、面部浮腫、手足麻木等癥狀，惡性腫瘤疾病治療過(guò)程中嚴(yán)重的會(huì)伴有急性肝腎功能衰竭。通常情況下，三氧化二砷副作用較輕，患者可耐受，但是肝病患者治療中需要注重進(jìn)行劑量調(diào)整[12]，并給予心電圖監(jiān)護(hù)，以保證患者生命安全。

4 結(jié)語(yǔ)與前景

目前，三氧化二砷在血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病、實(shí)體瘤治療中不斷推廣應(yīng)用，并取得了顯著的臨床療效。但是其抗腫瘤機(jī)制也是相對(duì)較為復(fù)雜的，除了上述的作用機(jī)制以外，也可能存在著其他的未知途徑，隨著腫瘤疾病臨床研究工作的不斷推進(jìn)，三氧化二砷藥物在抗腫瘤應(yīng)用中將會(huì)不斷創(chuàng)新推廣，如三氧化二砷抗腫瘤作用于抗血液腫瘤發(fā)展到惡性腫瘤疾病被充分體現(xiàn)，也在體外細(xì)胞、動(dòng)物移植、臨床試驗(yàn)中被一一證實(shí)，今后仍會(huì)不斷創(chuàng)新應(yīng)用，被認(rèn)為是一種前景極佳的光譜抗腫瘤疾病[13]。筆者相信三氧化二砷藥物的作用機(jī)制發(fā)揮科學(xué)度將會(huì)不斷提升，其應(yīng)用價(jià)值將會(huì)得到更好的發(fā)揮。因此，在對(duì)三氧化二砷的研究工作中，要對(duì)其是否有更為廣泛的抗腫瘤范圍，加強(qiáng)對(duì)三氧化二砷機(jī)制的研究，利用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)，立足于新的角度，積極探索其可能的作用機(jī)制，從而為其臨床提供有效的依據(jù)。

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