劉德曄 郝元斌 韓文儒 3李健 霍宗利 劉華良

1引言

目前，鉑類抗癌藥物有卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑、米鉑等＼[1～3＼]，其中米鉑作為2009年在日本上市的新型鉑類藥物， 用于治療肝癌＼[4～7＼]，米鉑采用動(dòng)脈造影技術(shù)以碘化罌粟籽油為載體，直接通過肝動(dòng)脈給藥，以達(dá)到定向殺滅肝癌細(xì)胞的目的，米鉑的抗癌原理同其它鉑類藥物類似，通過生成PtDNA復(fù)合物使DNA變性細(xì)胞死亡＼[8，9＼]。

經(jīng)肝動(dòng)脈給藥后米鉑及其代謝物進(jìn)入血漿的量少，為μg/L級(jí)，給血藥濃度的測定帶來了困難。目前，測定血漿中米鉑（以鉑計(jì)）的方法為電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICPMS）＼[8，10，11＼]。Fujiyama等＼[10＼]測定了常規(guī)用量米鉑一期臨床血漿中總鉑含量， 得到藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，峰值濃度為5.3～14.2 μg/L。Mitsuharu等＼[8＼]用小白鼠作為模型研究了米鉑藥物效果，發(fā)現(xiàn)順式二氯（1R，2R）（）1，2環(huán)己二胺合鉑 （DPC）是米鉑在生理平衡鹽水中的主要分解物。大部分鉑化合物經(jīng)靜脈注射后在初始階段以原型存在于血漿中，通過肝動(dòng)脈給藥的米鉑是否與其它鉑類藥物相同則無法得知。前期文獻(xiàn)中獲得米鉑的藥代動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)以總鉑評(píng)價(jià)，但無法得知血漿中鉑的具體形態(tài)，具有很大的局限性。米鉑及其鉑代謝物在血漿中濃度很低，需要高靈敏度的方法和儀器對(duì)其進(jìn)行檢測。

近年來，基于色譜電感耦合等離子體質(zhì)譜聯(lián)用研究食品、保健品、水質(zhì)、生物樣本中元素的形態(tài)得到巨大發(fā)展，以砷、汞為代表的形態(tài)分析技術(shù)最為成熟＼[12～15＼]。趙磊超等＼[16＼]用SECICPMS聯(lián)用獲得了體外順鉑與牛血清反應(yīng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但因條件限制方法未用于生物體內(nèi)研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究，且順鉑生化特性和給藥方式也與米鉑有巨大差異。本研究采用SECICPMS研究了經(jīng)肝動(dòng)脈給藥比格犬血漿中米鉑及其鉑代謝物的形態(tài)，細(xì)化了藥物代謝過程，首次發(fā)現(xiàn)米鉑以少量原型和4種鉑代謝物的形式存在于血漿中，其中主代謝物m2含量最高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 米鉑原型不與血漿蛋白結(jié)合， 以游離的形式存在于血漿，米鉑原型與m2含量的比值隨時(shí)間先迅速下降， 后緩慢上升， 再緩慢下降。

1引言

目前，鉑類抗癌藥物有卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑、米鉑等＼[1～3＼]，其中米鉑作為2009年在日本上市的新型鉑類藥物， 用于治療肝癌＼[4～7＼]，米鉑采用動(dòng)脈造影技術(shù)以碘化罌粟籽油為載體，直接通過肝動(dòng)脈給藥，以達(dá)到定向殺滅肝癌細(xì)胞的目的，米鉑的抗癌原理同其它鉑類藥物類似，通過生成PtDNA復(fù)合物使DNA變性細(xì)胞死亡＼[8，9＼]。

經(jīng)肝動(dòng)脈給藥后米鉑及其代謝物進(jìn)入血漿的量少，為μg/L級(jí)，給血藥濃度的測定帶來了困難。目前，測定血漿中米鉑（以鉑計(jì)）的方法為電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICPMS）＼[8，10，11＼]。Fujiyama等＼[10＼]測定了常規(guī)用量米鉑一期臨床血漿中總鉑含量， 得到藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，峰值濃度為5.3～14.2 μg/L。Mitsuharu等＼[8＼]用小白鼠作為模型研究了米鉑藥物效果，發(fā)現(xiàn)順式二氯（1R，2R）（）1，2環(huán)己二胺合鉑 （DPC）是米鉑在生理平衡鹽水中的主要分解物。大部分鉑化合物經(jīng)靜脈注射后在初始階段以原型存在于血漿中，通過肝動(dòng)脈給藥的米鉑是否與其它鉑類藥物相同則無法得知。前期文獻(xiàn)中獲得米鉑的藥代動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)以總鉑評(píng)價(jià)，但無法得知血漿中鉑的具體形態(tài)，具有很大的局限性。米鉑及其鉑代謝物在血漿中濃度很低，需要高靈敏度的方法和儀器對(duì)其進(jìn)行檢測。

近年來，基于色譜電感耦合等離子體質(zhì)譜聯(lián)用研究食品、保健品、水質(zhì)、生物樣本中元素的形態(tài)得到巨大發(fā)展，以砷、汞為代表的形態(tài)分析技術(shù)最為成熟＼[12～15＼]。趙磊超等＼[16＼]用SECICPMS聯(lián)用獲得了體外順鉑與牛血清反應(yīng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但因條件限制方法未用于生物體內(nèi)研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究，且順鉑生化特性和給藥方式也與米鉑有巨大差異。本研究采用SECICPMS研究了經(jīng)肝動(dòng)脈給藥比格犬血漿中米鉑及其鉑代謝物的形態(tài)，細(xì)化了藥物代謝過程，首次發(fā)現(xiàn)米鉑以少量原型和4種鉑代謝物的形式存在于血漿中，其中主代謝物m2含量最高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 米鉑原型不與血漿蛋白結(jié)合， 以游離的形式存在于血漿，米鉑原型與m2含量的比值隨時(shí)間先迅速下降， 后緩慢上升， 再緩慢下降。

1引言

目前，鉑類抗癌藥物有卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑、米鉑等＼[1～3＼]，其中米鉑作為2009年在日本上市的新型鉑類藥物， 用于治療肝癌＼[4～7＼]，米鉑采用動(dòng)脈造影技術(shù)以碘化罌粟籽油為載體，直接通過肝動(dòng)脈給藥，以達(dá)到定向殺滅肝癌細(xì)胞的目的，米鉑的抗癌原理同其它鉑類藥物類似，通過生成PtDNA復(fù)合物使DNA變性細(xì)胞死亡＼[8，9＼]。

經(jīng)肝動(dòng)脈給藥后米鉑及其代謝物進(jìn)入血漿的量少，為μg/L級(jí)，給血藥濃度的測定帶來了困難。目前，測定血漿中米鉑（以鉑計(jì)）的方法為電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICPMS）＼[8，10，11＼]。Fujiyama等＼[10＼]測定了常規(guī)用量米鉑一期臨床血漿中總鉑含量， 得到藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，峰值濃度為5.3～14.2 μg/L。Mitsuharu等＼[8＼]用小白鼠作為模型研究了米鉑藥物效果，發(fā)現(xiàn)順式二氯（1R，2R）（）1，2環(huán)己二胺合鉑 （DPC）是米鉑在生理平衡鹽水中的主要分解物。大部分鉑化合物經(jīng)靜脈注射后在初始階段以原型存在于血漿中，通過肝動(dòng)脈給藥的米鉑是否與其它鉑類藥物相同則無法得知。前期文獻(xiàn)中獲得米鉑的藥代動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)以總鉑評(píng)價(jià)，但無法得知血漿中鉑的具體形態(tài)，具有很大的局限性。米鉑及其鉑代謝物在血漿中濃度很低，需要高靈敏度的方法和儀器對(duì)其進(jìn)行檢測。

近年來，基于色譜電感耦合等離子體質(zhì)譜聯(lián)用研究食品、保健品、水質(zhì)、生物樣本中元素的形態(tài)得到巨大發(fā)展，以砷、汞為代表的形態(tài)分析技術(shù)最為成熟＼[12～15＼]。趙磊超等＼[16＼]用SECICPMS聯(lián)用獲得了體外順鉑與牛血清反應(yīng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但因條件限制方法未用于生物體內(nèi)研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究，且順鉑生化特性和給藥方式也與米鉑有巨大差異。本研究采用SECICPMS研究了經(jīng)肝動(dòng)脈給藥比格犬血漿中米鉑及其鉑代謝物的形態(tài)，細(xì)化了藥物代謝過程，首次發(fā)現(xiàn)米鉑以少量原型和4種鉑代謝物的形式存在于血漿中，其中主代謝物m2含量最高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 米鉑原型不與血漿蛋白結(jié)合， 以游離的形式存在于血漿，米鉑原型與m2含量的比值隨時(shí)間先迅速下降， 后緩慢上升， 再緩慢下降。