高麗娟，高 娟，胡耀紅，楊 喬

(1.天津西青醫(yī)院，天津 300380;2.濰坊護(hù)理職業(yè)學(xué)院，山東 濰坊 262500;3.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070;4.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院中醫(yī)科，天津 300052)

動(dòng)脈粥樣硬化 (atherosclerosis，AS)是眾多心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)，也是心血管疾病中最常見的疾病，嚴(yán)重危害人類健康［1-2］。動(dòng)脈粥樣硬化是多病因共同作用的結(jié)果，其病理機(jī)制復(fù)雜。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激、炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的核心機(jī)制［3-4］?；钚匝?(ROS)是動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的始發(fā)因素，ROS及其氧化修飾低密度脂蛋白形成的氧化型低密度脂蛋白是內(nèi)皮損傷和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子、趨化因子、炎性細(xì)胞因子表達(dá)的主要原因［5］。因此針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化抗氧化、抗炎治療的臨床與基礎(chǔ)研究成為動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防與治療用藥的重要評(píng)價(jià)手段。水蛭為水蛭科動(dòng)物螞蝗的干燥全體，具有破血逐瘀通經(jīng)的功效。本課題組前期研究表明，水蛭可通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、糾正一氧化氮 (NO)代謝紊亂及抑制細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)等環(huán)節(jié)，干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的形成［6］。高脂血癥是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，可通過(guò)誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷損害血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝和功能等諸多作用，導(dǎo)致AS的發(fā)生發(fā)展［7］。中藥多具備“多成分，多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)，本實(shí)驗(yàn)在前期研究的基礎(chǔ)上通過(guò)觀察水蛭粉對(duì)高脂血癥大鼠氧化應(yīng)激及MCP-1表達(dá)的影響，進(jìn)一步探討其抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 動(dòng)物 健康雄性SD大鼠50只，平均體質(zhì)量 (220±20)g，購(gòu)于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào):SCXK(津)2010—0002。

1.2 藥物及主要試劑 水蛭粉是由水蛭全體經(jīng)烘干，研粉炮制而成 (批號(hào)20120601)，由貴州信邦制藥股份有限公司提供;高脂飼料 (配方:82.7%普通飼料、2%膽固醇、0.3%膽鹽、5%蔗糖、10%豬油)和普通飼料由天津?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中心飼料廠提供;總超氧化物歧化酶、丙二醛和蛋白定量測(cè)試盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所;單核細(xì)胞趨化蛋白-1酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)R＆D公司。

1.3 主要儀器 TU-1810紫外可見分光光度計(jì) (北京普析通用儀器有限責(zé)任公司)，酶標(biāo)儀 (北京普天新橋有限公司)等。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 分組及處理 適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，將大鼠分為5組，空白對(duì)照組，模型對(duì)照組，水蛭粉高、中、低 (3.0、1.5、0.3 g/kg)劑量組，每組各10只。除空白對(duì)照組外，其余各組均喂高脂飼料，用生理鹽水將水蛭粉配成不同質(zhì)量濃度的混懸液，次日按10 mL/kg開始灌胃給藥，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組灌服等容積生理鹽水，每天1次，連續(xù)8周，并于每周稱體質(zhì)量一次以調(diào)整給藥量。實(shí)驗(yàn)滿8周，最后一次灌胃后，各組動(dòng)物禁食 (自由飲水)12 h，次日清晨將全部動(dòng)物稱體質(zhì)量，股動(dòng)脈取血，然后處死動(dòng)物，留取標(biāo)本。

2.2 計(jì)算肝臟指數(shù)和脂肪指數(shù) 頸椎脫臼處死動(dòng)物后，剖開腹腔，取出肝臟，迅速稱質(zhì)量，剝離附睪和腎周脂肪，迅速稱質(zhì)量，計(jì)算肝臟指數(shù) (肝臟指數(shù)=肝質(zhì)量÷體質(zhì)量×100%)和脂肪指數(shù) (脂肪指數(shù)=脂肪質(zhì)量÷體質(zhì)量 ×100%)。

2.3 血清和肝臟的SOD活性和MDA水平測(cè)定 股動(dòng)脈取血，離心取血清備檢，另取肝組織，用冷生理鹽水漂洗，去除血跡，濾紙拭干，稱質(zhì)量，將血管浸入冷生理鹽水(生理鹽水質(zhì)量為血管的9倍)，剪碎，在冰水浴中制成10%的組織勻漿，離心取上清液，按試劑盒說(shuō)明檢測(cè)血清和肝組織勻漿的SOD活性和MDA水平。

2.4 主動(dòng)脈MCP-1表達(dá)量測(cè)定 取胸主動(dòng)脈，用冷生理鹽水漂洗，去除血跡，濾紙拭干，稱質(zhì)量，將血管浸入冷生理鹽水 (生理鹽水質(zhì)量為血管的9倍)，剪碎，在冰水浴中制成10%的組織勻漿，離心取上清液。按試劑盒說(shuō)明用ELSIA法檢測(cè)動(dòng)脈壁MCP-1的表達(dá)。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示，多組資料組間比較采用單因素方差分析:方差齊者用LSD檢驗(yàn)，方差不齊者用Tamhane’s T2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 各組大鼠血脂的水平 于實(shí)驗(yàn)第4周檢測(cè)各組大鼠血脂的水平，結(jié)果顯示，模型對(duì)照組大鼠血清TC、LDL-C水平均較空白對(duì)照組顯著升高，HDL-C水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)，模型對(duì)照組大鼠血清TG較空白對(duì)照組有升高趨勢(shì)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高脂血癥大鼠造模成功，見表1。

表1 各組大鼠血脂水平 (，n=10)

表1 各組大鼠血脂水平 (，n=10)

注:與空白對(duì)照組比較，☆☆P＜0.01

組別 劑量 /(g·kg －1) TC/(mmol·L －1) TG/(mmol·L －1) LDL-C/(mmol·L －1) HDL-C/(mmol·L －1)1.54±0.16 1.31±0.11 0.46±0.05 1.32±0.25模型對(duì)照組 － 3.05±0.94☆☆ 1.23±0.90 0.94±0.34☆☆ 0.96±0.25☆☆水蛭低劑量組 0.3 2.67±0.85 0.91±0.21 0.80±0.23 1.17±0.23水蛭中劑量組 1.5 2.62±0.59 0.96±0.25 0.82±0.20 1.19±0.20水蛭高劑量組空白對(duì)照組 －3.0 2.60±0.72 1.02±0.22 0.78±0.25 1.20±0.18

3.2 水蛭粉對(duì)高脂血癥大鼠體質(zhì)量的影響 造模初，各組大鼠體質(zhì)量無(wú)差異，隨實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，各組大鼠體質(zhì)量逐漸增加，從造模第2周至實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)照組大鼠體質(zhì)量明顯高于空白對(duì)照組 (P＜0.05)。與模型對(duì)照組相比，水蛭粉各劑量組大鼠體質(zhì)量均有不同程度降低，以水蛭粉低劑量組效果最佳，且造模第2周時(shí)，水蛭粉低劑量組可顯著降低大鼠體質(zhì)量 (P＜0.05)，見表2。

表2 各組大鼠體質(zhì)量的動(dòng)態(tài)變化 (，n=10，g)

表2 各組大鼠體質(zhì)量的動(dòng)態(tài)變化 (，n=10，g)

注:與空白對(duì)照組比較，☆P＜0.05;與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 劑量/(g·kg－1) 0周 2周 4周 6周 8周空白對(duì)照組 － 225.9±14.4 290.0±29.5 332.7±40.8 387.4±42.6 403.7±44.0模型對(duì)照組 － 238.1±23.2 322.4±41.0☆ 376.9±57.1☆ 430.3±59.7☆ 438.6±51.6☆水蛭粉低劑量組 0.3 226.4±12.4 296.6±17.1* 358.3±22.0 401.5±21.4 411.1±25.1水蛭粉中劑量組 1.5 231.4±21.0 309.6±26.2 377.1±41.5 423.3±49.5 436.3±61.7水蛭粉高劑量組 3.0 228.7±14.0 315.3±22.3 373.2±30.6 420.9±37.0 434.5±42.1

3.3 水蛭粉對(duì)高脂血癥大鼠肝臟指數(shù)和脂肪指數(shù)的影響模型對(duì)照組大鼠肝臟指數(shù)和脂肪指數(shù)較空白對(duì)照組明顯升高 (P＜0.01)，提示模型對(duì)照組大鼠體內(nèi)脂肪沉積增加，且可能有肝組織損傷變化。與模型對(duì)照組相比，水蛭粉各劑量組均可顯著降低大鼠肝臟指數(shù)和脂肪指數(shù) (P＜0.05或P＜0.01)，提示水蛭粉可減少體內(nèi)脂肪沉積，且可減輕肝組織損傷。水蛭粉各劑量組之間大鼠肝臟指數(shù)和脂肪指數(shù)無(wú)顯著差異 (P＞0.05)，見表3。

表3 各組大鼠肝臟指數(shù)和脂肪指數(shù)的變化(，n=10，%)

表3 各組大鼠肝臟指數(shù)和脂肪指數(shù)的變化(，n=10，%)

注:與空白對(duì)照組比較，☆☆P＜0.01;與模型對(duì)照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

肝臟指數(shù) 脂肪指數(shù)空白對(duì)照組分組 劑量/(g·kg－1)－ 2.40±0.20 2.65±0.48模型對(duì)照組 － 3.79±0.25☆☆ 2.92±0.89☆☆水蛭粉低劑量組 0.3 3.27±0.32＊＊ 3.21±0.38*水蛭粉中劑量組 1.5 3.24±0.40＊＊ 3.00±0.65＊＊水蛭粉高劑量組 3.0 3.13±0.21＊＊ 3.18±0.47*

3.4 水蛭粉對(duì)高脂血癥大鼠血清SOD活性和MDA水平的影響 與空白對(duì)照組相比，模型對(duì)照組大鼠血清SOD活性降低和MDA水平升高 (P＜0.01)，提示體內(nèi)抗氧化能力下降，氧化應(yīng)激增高。與模型對(duì)照組相比，水蛭粉各劑量組均可不同程度升高大鼠血清SOD活性和降低MDA水平，其中水蛭粉高劑量組可顯著升高大鼠血清SOD活性 (P＜0.05)，其中水蛭粉中、高劑量組可顯著降低血清MDA水平 (P＜0.01)，提示水蛭粉可改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀況，以高、中劑量組效果較佳，但無(wú)明顯量效關(guān)系，見表4。

表4 各組大鼠血清SOD活性和MDA水平的變化 (，n=10)

表4 各組大鼠血清SOD活性和MDA水平的變化 (，n=10)

注:與空白對(duì)照組比較，☆☆P＜0.01;與模型對(duì)照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

)分組 劑量/(g·kg－1)SOD/(U·mL －1)MDA/(nmol·mL －1－ 231.86±49.84 16.01±6.33模型對(duì)照組 － 171.80±48.32☆☆ 38.25±11.33☆☆水蛭粉低劑量組 0.3 214.63±54.45 23.99±5.42水蛭粉中劑量組 1.5 206.48±37.01 17.34±12.92＊＊水蛭粉高劑量組 3.0 219.79±33.30* 21.88±15.73空白對(duì)照組＊＊

3.5 水蛭粉對(duì)高脂血癥大鼠肝臟SOD活性和MDA水平的影響 與空白對(duì)照組相比，模型對(duì)照組大鼠肝臟SOD活性降低 (P＜0.01)和MDA水平升高 (P＜0.05)，提示模型對(duì)照組肝臟抗氧化能力下降，氧化應(yīng)激增高。與模型對(duì)照組相比，水蛭粉各劑量組均可不同程度升高大鼠肝臟SOD活性和降低MDA水平，其中水蛭粉中劑量組可顯著升高大鼠肝臟SOD活性 (P＜0.05)，水蛭粉低、高劑量組可顯著降低大鼠肝臟MDA水平 (P＜0.05)，提示水蛭粉可改善肝臟氧化應(yīng)激狀況，無(wú)明顯量效關(guān)系，見表5。

表5 各組大鼠肝臟SOD活性和MDA水平的變化 (，n=10)

表5 各組大鼠肝臟SOD活性和MDA水平的變化 (，n=10)

注:與空白對(duì)照組比較，☆☆P＜0.01，☆P＜0.05;與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05

分組 劑量/(g·kg－1)SOD/(U·mL －1)MDA/(nmol·mL －1)－ 78.95±8.22 10.94±4.28模型對(duì)照組 － 51.77±7.31☆☆ 20.49±11.03☆水蛭粉低劑量組 0.3 58.42±10.41 11.19±7.46*水蛭粉中劑量組 1.5 68.61±19.38* 12.42±6.64水蛭粉高劑量組 3.0 58.58±14.63 9.00±5.11空白對(duì)照組*

3.6 水蛭粉對(duì)高脂血癥大鼠主動(dòng)脈MCP-1表達(dá)的影響 模型對(duì)照組大鼠主動(dòng)脈MCP-1的表達(dá)較空白對(duì)照組明顯增強(qiáng) (P＜0.05)。與模型對(duì)照組相比，水蛭粉各劑量組可不同程度抑制大鼠主動(dòng)脈MCP-1的表達(dá)，其中水蛭粉低劑量組可顯著抑制大鼠主動(dòng)脈MCP-1的表達(dá) (P＜0.01)，見表6。

表6 各組大鼠主動(dòng)脈中MCP-1蛋白水平的變化 (x ± s，n=10)

4 討論

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化形成的首要危險(xiǎn)因素，前期研究表明，水蛭粉可通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成。而肥胖與血脂異常的發(fā)病率呈正相關(guān)，肥胖是指體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多和 (或)分布異常、體質(zhì)量增加，是一種以炎性因子升高為標(biāo)志的低度炎癥狀態(tài)。過(guò)度肥胖造成大量脂肪堆積，脂肪組織分泌脂肪酸增多，通過(guò)血液循環(huán)入肝，導(dǎo)致極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL)、載脂蛋白B(apoB)、甘油三酯 (TG)升高，而脂肪組織本身就能產(chǎn)生白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性脂肪細(xì)胞因子，這些因子可直接或間接地通過(guò)促炎、血栓形成、免疫系統(tǒng)慢性激活等方式導(dǎo)致AS形成［8］。適度降低體質(zhì)量，不僅能減少脂質(zhì)沉積，改善血脂異常，而且還能抑制炎性脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)，改善動(dòng)脈粥樣硬化病變的炎癥反應(yīng)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的防治有著積極的意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，水蛭粉可不同程度降低大鼠體質(zhì)量，以水蛭粉低劑量組效果最佳，水蛭粉各劑量組均可顯著降低大鼠肝臟指數(shù)、脂肪指數(shù)。提示水蛭粉對(duì)內(nèi)臟肥胖型大鼠有一定減肥作用，可減少體內(nèi)脂肪沉積，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善機(jī)體代謝紊亂，抑制AS的形成。

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生和消除失衡，導(dǎo)致ROS在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的細(xì)胞毒性過(guò)程［9］。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS在血管病變，尤其在AS中扮演重要角色［10］。研究表明，高脂血癥時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的脂質(zhì)過(guò)氧化所造成的損傷有關(guān)，而低密度脂蛋白本身無(wú)致動(dòng)脈粥樣硬化作用，氧化修飾是低密度脂蛋白參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的先決條件［11］。機(jī)體脂質(zhì)代謝失調(diào)會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基，具有強(qiáng)烈的引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的代謝產(chǎn)物，其水平間接反映細(xì)胞受自由基攻擊后的脂質(zhì)過(guò)氧化程度。SOD是生物體內(nèi)最重要的抗氧化酶，能夠清除生物體內(nèi)的超氧陰離子自由基，是保持自由基動(dòng)態(tài)平衡的超家族蛋白酶，是體內(nèi)氧自由基的特異性清除劑，其活性的高低反映機(jī)體抗氧化能力的強(qiáng)弱。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，水蛭粉各劑量組可不同程度改善機(jī)體及肝臟氧化應(yīng)激狀況，其中水蛭粉高、中劑量組抗氧化作用優(yōu)于低劑量組，但無(wú)明顯量效關(guān)系。提示水蛭粉可清除過(guò)多氧自由基，阻斷由氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用對(duì)細(xì)胞造成的損害，減少脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的形成，提高機(jī)體抗氧化能力，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

AS是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾?。?2］。ROS是動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的始發(fā)因素，ROS及其氧化修飾低密度脂蛋白形成的氧化型低密度脂蛋白可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子、趨化因子、炎性細(xì)胞因子。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，黏附分子和趨化因子對(duì)循環(huán)中白細(xì)胞黏附、遷移及聚集于動(dòng)脈內(nèi)膜下起關(guān)鍵作用。ICAM-1是與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的黏附分子之一，其可促進(jìn)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞向內(nèi)皮的黏附及遷移，MCP-1是重要的趨化類炎性因子［13］，其可趨化單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，使各種炎性細(xì)胞尤其是單核細(xì)胞向病變部位聚集，促進(jìn)循環(huán)中白細(xì)胞遷移并聚集于動(dòng)脈內(nèi)膜，共同參與動(dòng)脈的炎癥過(guò)程。前期研究發(fā)現(xiàn)水蛭粉可抑制ICAM-1的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，水蛭粉可不同程度抑制MCP-1表達(dá)，以水蛭粉低劑量組效果最佳。提示水蛭粉可通過(guò)抑制黏附分子、趨化因子表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

綜上所述，氧化應(yīng)激、炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的核心機(jī)制，抗氧化和抑制炎癥反應(yīng)是防治動(dòng)脈粥樣硬化病變的重要措施。本研究表明，水蛭粉可減輕氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn)水蛭粉低劑量組減肥、抑制炎癥反應(yīng)的效果優(yōu)于中、高劑量組，水蛭粉中、高劑量組抗氧化作用優(yōu)于低劑量組，因樣本量和實(shí)驗(yàn)時(shí)間有限，有關(guān)水蛭粉劑量與療效的關(guān)系尚不能確定。而氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量ROS主要通過(guò)氧化修飾及激活信號(hào)傳導(dǎo)通路參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。對(duì)于水蛭粉能否通過(guò)阻斷ROS激活的信號(hào)傳導(dǎo)通路干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化形成的問(wèn)題，尚待進(jìn)一步研究。

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