舒申友， 林 宇， 程紅球， 唐世杰

論 著

粵東地區(qū)非綜合征型唇腭裂與相關(guān)環(huán)境暴露因素的相關(guān)性分析

舒申友， 林 宇， 程紅球， 唐世杰

目的分析粵東地區(qū)非綜合征型唇腭裂與相關(guān)環(huán)境顯露因素的相關(guān)性。方法選自2010年4月至2013年4月，收入我科進行序列治療的非綜合征型唇腭裂患兒479例，同時收集同時期、同一年齡段就診于兒科的正常對照患兒(無先天性畸形及其他先天性疾病)479例。對其父母以面對面調(diào)查問卷的形式收集資料，運用χ2檢驗和二分類多因素Logic回歸進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果B血型、O血型、男性、家族史、流產(chǎn)史、父母年齡、父母學(xué)歷及近親結(jié)婚和懷孕敏感期感冒、濫用藥物及適當(dāng)補充葉酸等差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義;男性，父親高中、大專以上學(xué)歷，母親中專，大專以上學(xué)歷及懷孕敏感期適當(dāng)補充葉酸均為保護因素；而有明顯家族史，流產(chǎn)史，父親年齡≥35歲，母親年齡≤20歲和≥35歲，母親小學(xué)學(xué)歷和懷孕敏感期感冒及濫用藥物均為危險因素。結(jié)論男性、父母適當(dāng)?shù)纳挲g(25～29歲)、學(xué)歷高中以上、懷孕敏感期適當(dāng)補充葉酸能有效降低該病的發(fā)生；而有明顯的家族史、流產(chǎn)史、父母高齡(≥35歲)或低齡(≤19歲)及低學(xué)歷(小學(xué))和懷孕敏感期感冒及濫用藥物等會增加非綜合征型唇腭裂的發(fā)病率。

非綜合征型唇腭裂； 環(huán)境暴露； 病歷對照研究

先天性唇腭裂患病率約為1/700，其中以亞洲(中國和日本)和印第安人居多，高達1/500[1]。廣東省的患病率約為0.126%，以粵東山區(qū)梅縣最高。我們前期工作說明了唇腭裂遺傳家族史、母親異常生育史、妊娠早期用藥史及妊娠早期情緒異常史是廣東人群非綜合征型唇腭裂(nonsyndromic cleft of the lip and/or palate, NSCLP)發(fā)病的危險因素。自2010年4月至2013年4月，我們對粵東地區(qū)NSCLP與相關(guān)環(huán)境顯露因素的相關(guān)性進行研究，從而為降低NSCLP的發(fā)生率提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本組患兒共958例。選自2010-2013年收入我科的479例NSCLP患兒，NSCLP分為單純唇裂(cleft lip, CL)、唇裂合并腭裂(cleft lip and palate, CL+P)和單純腭裂(cleft palate only, CPO)。CL+P 268例，男性174例，女性94例；CL 123例，男性62例，女性61例；CPO 88例，男性33例，女性55例。平均年齡16.33個月。同時選擇同一時期、同一年齡段的收入兒科生長發(fā)育正常的患兒479例作為對照。男性318例，女性161例；平均年齡16.26個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜合征型唇腭裂，合并其他先天性畸形或先天性疾??；患兒大于5歲或其父母回憶困難，不能很好地反映真實的信息；被調(diào)查的父母非患兒生物學(xué)父母。所有患兒父母簽署知情同意書，且獲得汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會同意。

1.2 資料收集方法 為了提高信息回收率，采用面對面的調(diào)查問卷形式，調(diào)查完畢后立即回收，由唇腭裂治療中心專業(yè)醫(yī)師完成，分別對NSCLP患兒和對照組患兒的父母進行采訪。調(diào)查的內(nèi)容包括：患兒的性別、年齡、出生日期(以出生證明為準(zhǔn)，詳細(xì)記錄出生的季節(jié)，3-5月為春季， 6-8月為夏季，9-11月為秋季，12-2月為冬季)、血型、家族史；父母學(xué)歷(文盲、小學(xué)、初中、高中、中專和大專以上)；生育年齡(≤19歲、20～24歲、25～29歲、30～34歲和≥35歲)；近親結(jié)婚；流產(chǎn)史；懷孕敏感期(懷孕前3個月)吸煙、酗酒、感冒、濫用藥物(服藥的時間、原因、劑量、持續(xù)時間)及補充葉酸(服用的時間、原因、劑量、持續(xù)時間)等。

1.3 統(tǒng)計分析 采用SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。采用單因素χ2檢驗對上述變量進行危險度(odds ratio, OR)值和95%可信區(qū)間(confident interval, CI)計算，P<0.05的變量運用二分類多因素logic回歸方程進行分析，采用逐步回歸法對變量進行納入和排除(α入=0.10，α出=0.15)，計算OR值及95%CI。

2 結(jié)果

2.1 單因素χ2檢驗 結(jié)果顯示，B血型、O血型、性別、家族史、流產(chǎn)史、父母年齡、父母學(xué)歷及近親結(jié)婚和懷孕敏感期感冒、濫用藥物及適當(dāng)補充葉酸等差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。這些變量均與NSCLP有一定的相關(guān)性(表1～3)。

2.2 二分類多因素Logic回歸分析 根據(jù)上述單因素χ2檢驗分析后，將有意義的23個變量運用二分類多因素Logic回歸方程，采用逐步法對變量進行納入和排除。結(jié)果顯示，有16個變量進入方程，說明這16個變量與NSCLP的發(fā)生密切相關(guān)。男性、父母適當(dāng)?shù)纳挲g(25～29歲)、父母學(xué)歷在高中以上及懷孕敏感期適當(dāng)補充葉酸等均為保護因素，能有效地降低該病的發(fā)生率；而有明顯的家族史、流產(chǎn)史、父母高齡(≥35歲)或低齡(≤19歲)及低學(xué)歷(小學(xué))和懷孕敏感期感冒及濫用藥物等均為危險因素，會增加胎兒患NSCLP的概率(表4)。

表1 兩組的血型、性別、出生季節(jié)和家族史情況

表2 父母在生育時的一般情況

表3 懷孕敏感期環(huán)境顯露因素

3 討論

本研究與大多數(shù)研究結(jié)果相似，CL+P是最常見的，其次是CL和CPO，其中CPO多見于女性，CL+P則多見于男性。Kumari等[2]說明了這種情況可能與半胱氨酸密切相關(guān)。但我們研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，男性是保護因素，而女性則是危險因素，說明新生兒為男性患NSCLP的概率低，而女性患NSCLP的危險性會較高。我們考慮這種結(jié)果可能是由于樣本量小造成的，但考慮到性別在此研究中是個不可控制的混雜因素，同時也是一個重點的評估因素，因此，出現(xiàn)這種結(jié)果是可以預(yù)期的，同時也是在所難免的。此外，季節(jié)的變化、父母吸煙和酗酒與NSCLP的發(fā)生無顯著性相關(guān)。但有學(xué)者對這兩個問題的研究結(jié)果不同[3]。首先要考慮樣本量的大小，其次由于不同的實驗設(shè)計、研究人群、生活習(xí)慣、地理差異和文化差異，導(dǎo)致實驗結(jié)果不盡相同，有的情況甚至相反，且存在爭議。因此，適當(dāng)?shù)脑龃髽颖玖亢陀行У乜刂苹祀s因素是流行病研究的一大難題。

父親生育年齡>35歲、母親生育年齡<19歲或>35歲為高危因素。最近的meta分析則說明了與父親生育年齡在20～39歲相比，>40歲生育NSCLP患兒的概率增加58%；而與母親生育年齡在20～29歲相比，年齡在35～39歲生育NSCLP患兒的概率增加20%，>40歲則增加到28%。與20～29歲相比，母親年齡大于40歲生育NSCLP患兒的概率增加1.56倍，而父母早孕與唇腭裂的發(fā)生無相關(guān)性[4]。此外，父母低學(xué)歷與NSCLP密切相關(guān)。Dvivedi和Dvivedi[5]說明了低學(xué)歷的父母更傾向于吸更多的煙和飲食不規(guī)律或營養(yǎng)不均衡。父母近親結(jié)婚、具有明顯的家族史和母親流產(chǎn)史均是高危因素，許多學(xué)者的相關(guān)研究支持此結(jié)果[6]。

表4 二分類多因素Logic回歸分析

注：*性別定義為“1”= “男性”和“0”=“女性”

組織胚胎學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，胎兒的唇部和腭部的正常生長發(fā)育到最后完全融合是發(fā)生在懷孕前3個月，此階段稱為懷孕敏感期。當(dāng)懷孕敏感期顯露于相關(guān)環(huán)境危險因素時，可能會影響唇部和腭部的融合，最終導(dǎo)致唇腭裂的發(fā)生。由于本次研究的患兒父母對醫(yī)藥認(rèn)識相對比較匱乏，不能準(zhǔn)確地描述懷孕敏感期用藥的具體情況，如起始時間、藥物劑量和持續(xù)時間等，只能回憶起所服用藥物的名稱，如葉酸、抗生素、抗早孕藥、胃炎藥、保胎藥、避孕藥和抗過敏藥等。根據(jù)以往的流行病學(xué)調(diào)查，葉酸對NSCLP是一種保護因素，能有效降低其發(fā)生率[7-8]。據(jù)此，本次研究將葉酸視為一個研究變量，分析結(jié)果與以往的流行病學(xué)相似，說明了在粵東地區(qū)服用適量的葉酸能夠預(yù)防NSCLP的發(fā)生。懷孕敏感期感冒也是高危因素之一，感冒可能伴隨著體溫升高(發(fā)熱)和細(xì)菌或病毒感染，同時也有可能為了控制體溫和感染，濫用解熱藥和抗生素。相關(guān)研究表明，懷孕敏感期發(fā)熱、細(xì)菌或病毒感染和濫用解熱藥同樣是高危因素，會增加NSCLP的發(fā)生率。

本研究將為進一步分析環(huán)境顯露因素與NSCLP的關(guān)聯(lián)研究打下堅實的基礎(chǔ),進一步揭露NSCLP的病因?qū)W，達到有效降低NSCLP發(fā)生率的目的。

[1] Mossey PA, Modell B. Epidemiology of oral clefts 2012: an international perspective[J]. Front Oral Biol, 2012,16:1-18.

[2] Kumari P, Ali A, Sukla KK, et al. Lower incidence of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in females: Is homocysteine a factor[J]? J Biosci, 2013,38(1):21-26.

[3] Jahanbin A, Eslami N. Seasonal and yearly trends in cleft lip and palate in northeast Iran, 1989-2011[J]. J Craniofac Surg, 2012,23(5):e456-e459.

[4] Herkrath AP, Herkrath FJ, Rebelo MA, et al. Parental age as a risk factor for non-syndromic oral clefts: a meta-analysis[J]. J Dent, 2012,40(1):3-14.

[5] Dvivedi J, Dvivedi S. Clinical and demographic profile of the cleft lip and palate in Sub-Himalayan India: A hospital-based study[J]. Indian J Plast Surg, 2012,45(1):115-120.

[6] Ravichandran K, Shoukri M, Aljohar A, et al. Consanguinity and occurrence of cleft lip/palate: a hospital-based registry study in Riyadh[J]. Am J Med Genet A, 2012,158A(3):541-546.

[7] Li S, Chao A, Li Z, et al. Folic acid use and nonsyndromic orofacial clefts in China: a prospective cohort study[J]. Epidemiology, 2012, 23(3):423-432.

[8] Kelly D, O′Dowd T, Reulbach U. Use of folic acid supplements and risk of cleft lip and palate in infants: a population-based cohort study[J]. Br J Gen Pract, 2012,62(600):e466-e472.

Theassociationalanalysisbetweennonsyndromiccleftofthelipand/orpalateandrelevantenvironmentalexposures

SHUShen-you,LINYu,CHENGHong-qiu,etal.

(CleftLipandPalateTreatmentCenter,TheSecondAffiliatedHospitalofShantouUniversityMedicalCollege,Shantou515041,China)

ObjectiveTo analyze association between non-syndromic cleft of the lip and/or palate (NSCLP) and environmental exposures.MethodsA retrospective case-control study was carried out on 479 children with NSCLP from April 2010 to April 2013, and the other normal 479 cases (without other congenital malformations or diseases) at the same ages were collected at the same time as the control group. The face to face interviews were conducted between parents of the two groups data were analysed by χ2test and multiple logistic regression.ResultsBlood type B and O, male, family history, maternal abortion history, parental age, parental education, consanguinity, cold, drug use, and folic acid supplementation were significantly associated with NSCLP. Afterwards, we conducted multiple logistic regression analysis and chose a stepwise regression procedure by entering or excluding the significant variables from χ2test. The consequences revealed that male, parental childbearing age, higher parental education (high school or higher) and folic acid supplementation were protective factors, whereas positive family history, maternal abortion history, low (≤19 years) or high (≥35 years) parental age, poor maternal education (primary school), cold and drug use were risk factors.ConclusionBased on the above assessments, male, a childbearing age of 25-29 years, higher parental education (high school or higher) and folic acid supplementation were significantly associated with a decrease risk of NSCLP, whereas positive family history, maternal abortion history, low (≤19 years) or high (≥35 years) parental age, poor maternal education (primary school), cold and drug use were significantly associated with an increased risk of NSCLP.

Non-syndromic cleft of the lip and/or palate; Environmental exposures; Case control study

國家自然科學(xué)基金資助項目(81001284)

515041 廣東 汕頭,汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 燒傷整形顯微外科

舒申友(1969-)，男，安徽太湖人，副主任醫(yī)師，碩士研究生.

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.07.011

R622

A

1673-7040(2014)07-0414-04

2014-04-19)