龔益 陳小東

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院呼吸科 上海 200040）

哮喘是以氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和可逆性氣流受限為主要特征的疾病，在發(fā)達(dá)國家約影響到7%的兒童和成人。哮喘存在異質(zhì)性，有很多臨床表型并與很多病理過程相關(guān)。氣道炎癥為哮喘的主要病理特征，控制哮喘的主要措施是抑制氣道炎癥[1]。白三烯作為哮喘病理生理過程中的主要脂溶性炎癥介質(zhì)，是哮喘治療的重要靶點(diǎn)之一[2]。

白三烯包括半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes,CysLT） 和 白 三 烯 B4（leukotriene B4, LTB4）， 是 花 生四烯酸經(jīng)5-脂氧化酶代謝產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)。目前確認(rèn)CysLT至少有CysLT1和CysLT2兩種G蛋白受體亞型。哮喘病理生理中如氣道平滑肌活性提高、血管通透性增加、氣道黏液的分泌都與CysLT1被激活有關(guān)。LTB4可能與重癥哮喘、哮喘急性發(fā)作和氣道高反應(yīng)性有關(guān)。CysLT1拮抗劑可口服、單藥治療輕度持續(xù)性哮喘，但療效通常不如吸入糖皮質(zhì)激素。重癥哮喘患者聯(lián)合使用CysLT1拮抗劑和吸入糖皮質(zhì)激素既能有效控制哮喘，又能減少吸入糖皮質(zhì)激素的劑量。確定對(duì)CysLT1拮抗劑治療反應(yīng)良好的哮喘患者亞群有助于更好地發(fā)揮CysLT1拮抗劑的作用。CysLT1拮抗劑還有抗氣道重塑作用，可防止哮喘患者的氣道結(jié)構(gòu)改變。本文主要就白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的應(yīng)用作一綜述。

1 白三烯的生物合成

白三烯為5-脂氧化酶的活化產(chǎn)物（圖1）。接觸變應(yīng)原后產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)或免疫應(yīng)答能刺激細(xì)胞膜磷脂雙分子層釋放花生四烯酸，后者經(jīng)5-脂氧化酶代謝生成LTA4[3]。一部分LTA4被LTA4水解酶轉(zhuǎn)化為LTB4，進(jìn)而

再通過LTC4合成酶等作用生成。LTC4、LTD4和LTE4的化學(xué)結(jié)構(gòu)中都含半胱氨?；?，統(tǒng)稱為CysLT。白三烯生物合成的啟動(dòng)需要抗原與肥大細(xì)胞表面的IgE受體相互作用，5-脂氧化酶活化蛋白（5-lipoxygenase-activating protein, FLAP）參與激活細(xì)胞磷脂酶A和5-脂氧化酶，使花生四烯酸轉(zhuǎn)化為5-脂氧化酶產(chǎn)物（LTB4和5-羥花生四烯酸）。CysLT通過與嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及氣道平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞膜表面上的CysLT受體（呼吸系統(tǒng)中以CysLT1為主）結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。

圖1 白三烯的生物合成以及白三烯調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制

［GSH：谷 胱 甘 肽（glutathione）；5-LO：5-脂 氧 化 酶（5-lipoxygenase）；PLA2： 磷 脂 酶 A2（phospholipase A2）;BLT1：LTB4的高親和力受體；BLT2：LTB4的低親和力受體］

2 白三烯調(diào)節(jié)劑

表1為已獲準(zhǔn)用于哮喘治療的白三烯調(diào)節(jié)劑，主要包括CysLT1拮抗劑孟魯司特、扎魯司特和普魯司特。5-脂氧化酶抑制劑齊留通也已在英國和美國獲得批準(zhǔn)，用于成人和12歲以上兒童慢性哮喘的預(yù)防治療。FLAP抑 制 劑 MK-886、MK-059和 veliflapon（BAY-X-1005、DG-031）曾在20世紀(jì)90年代中期進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中顯示治療哮喘有效，但沒有上市。新的FLAP抑制劑如GSK-2190914（AM-103）和GSK-2190915目前正在進(jìn)行用于哮喘治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。孟魯司特與齊留通的藥代動(dòng)力學(xué)特征非常相近：口服后吸收快；很快達(dá)到最大蛋白結(jié)合率；由肝臟代謝、膽汁排泄；半衰期約5～10 h。普魯司特達(dá)到血藥濃度峰值的時(shí)間約為4 ~ 5 h，半衰期為5 h。CysLT1拮抗劑的副作用較少，主要有頭痛、腹痛、皮疹、耳道感染、惡心、血管浮腫、肺嗜酸細(xì)胞增多癥、關(guān)節(jié)痛、咽炎以及抑郁、震顫、焦慮和自殺傾向，但大多數(shù)副作用的發(fā)生率與安慰劑相似。有些使用扎魯司特聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid, ICS）治療患者在ICS減量過程中會(huì)發(fā)生Churg-Strauss綜合征。扎魯司特存在食物與藥物的相互作用且需一日2次服藥，臨床使用受到一定影響。腎功能異?；蚋喂δ茌p、中度異常患者仍可使用孟魯司特，但孕婦或哺乳期婦女因相關(guān)研究缺乏而不能使用。

3 哮喘治療指南中有關(guān)CysLT1拮抗劑的推薦

CysLT1拮抗劑主要用于不能使用ICS的哮喘、鼻炎或病毒感染所致喘息、ASA和2 ~ 5歲兒童哮喘患者治療。由于在作用機(jī)制上與ICS有互補(bǔ)性，故這些患者可以使用CysLT1拮抗劑作為ICS的輔助治療藥物而減少哮喘急性加重的次數(shù)。值得一提的是，CysLT1拮抗劑在年齡為6個(gè)月的兒童中的安全性也已得到確認(rèn)。

表1 常用的白三烯調(diào)節(jié)劑

1）“全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma）”發(fā)表的指南推薦，CysLT1拮抗劑可用于治療成人或兒童輕度持續(xù)性哮喘發(fā)作或作為輔助治療藥物減少中、重度哮喘患者的ICS劑量[4]。

2）《實(shí)用變態(tài)反應(yīng)學(xué)共識(shí)報(bào)告（The Practical Allergy Consensus Report）》結(jié)合了歐洲過敏與臨床免疫學(xué)會(huì)和美國過敏學(xué)會(huì)發(fā)表的共識(shí)，認(rèn)為ICS和CysLT1拮抗劑均為控制兒童哮喘藥物，其中ICS可減少哮喘急性發(fā)作的次數(shù)與嚴(yán)重程度。對(duì)使用ICS仍哮喘控制不良的患者，可考慮提高ICS劑量、聯(lián)合使用CysLT1拮抗劑或短效β2-受體激動(dòng)劑[5]。臨床研究表明，口服孟魯司特初始維持治療兒童輕度哮喘具有支氣管保護(hù)作用，能減少學(xué)齡前兒童過敏性哮喘患者的氣道炎癥。年齡小（＜10歲）和尿白三烯水平較高患者對(duì)CysLT1拮抗劑的治療反應(yīng)較好[6]。

3）英國胸科協(xié)會(huì)發(fā)表的指南強(qiáng)調(diào)，ICS是成人和較大兒童預(yù)防哮喘發(fā)作的首選藥物。越來越多的證據(jù)表明，ICS用于5歲以下兒童也安全。CysLT1拮抗劑也是哮喘患者的治療選擇之一。英國胸科協(xié)會(huì)發(fā)表的指南認(rèn)為，兒童哮喘治療在所用ICS劑量小于倍氯松400 μg/d（或等效劑量的其他ICS）時(shí)的首選輔助治療藥物為CysLT1拮抗劑。如加用CysLT1拮抗劑后仍哮喘控制不良，則可將ICS劑量提高至倍氯松400 μg/d（或等效劑量的其他ICS）。對(duì)無法使用ICS的＜5歲兒童哮喘患者，CysLT1拮抗劑是一種有效的治療選擇[7]。

4 CysLT1拮抗劑在哮喘治療中的應(yīng)用

4.1 單藥治療輕度持續(xù)性哮喘

多項(xiàng)隨機(jī)，雙盲研究表明，CysLT1拮抗劑一線治療輕度持續(xù)性哮喘有效，與安慰劑相比可改善患者的日夜癥狀（咳嗽、呼吸困難和喘息等）、減少短效β2-受體激動(dòng)劑的使用頻次和外周血嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)。與安慰劑相比，使用孟魯司特治療可以改善1 s用力呼氣量（forced expiratory volume in 1 second, FEV1）并減少呼出氣中的一氧化氮濃度（exhaled nitric oxide）、血嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（acidophilic granulocyte cation serum protein）濃度等。近期完成的一項(xiàng)薈萃分析表明，CysLT1拮抗劑單藥治療輕度持續(xù)性哮喘的療效不如ICS，建議CysLT1拮抗劑應(yīng)用作輕度持續(xù)性哮喘的次選治療方案，即主要用于不愿使用或使用ICS有禁忌的患者[8-9]。與CysLT1拮抗劑相比，單藥ICS治療可更好地改善FEV1和最大呼氣流速（peak expiratory flow rate,PEF）、增加哮喘控制時(shí)間、減少β2-受體激動(dòng)劑的用量。但是，近期一項(xiàng)研究顯示，輕度持續(xù)性哮喘患者接受單藥CysLT1拮抗劑或ICS治療2個(gè)月，結(jié)果兩組的《哮喘生活質(zhì)量》評(píng)分沒有明顯差異[10]。不過，由于該研究未以肺功能檢測(cè)結(jié)果作為哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致一些非哮喘患者入組、從而降低藥物有效性，故其結(jié)果還有待進(jìn)一步研究的確認(rèn)。

4.2 輔助治療中、重度哮喘

Ohshima等[11]分析了日本Tama地區(qū)10 771例哮喘患者的用藥與哮喘控制情況，發(fā)現(xiàn)使用ICS聯(lián)合CysLT1拮抗劑治療的哮喘患者的急診就診率較單用ICS者明顯更低（分別為6.6%和24.4%）。Cao等[12]的薈萃分析顯示，成人輕、中度哮喘患者使用ICS聯(lián)合CysLT1拮抗劑治療的哮喘控制作用優(yōu)于等劑量ICS單藥治療而與高劑量ICS治療的療效相當(dāng)。Virchow等[13]報(bào)道，對(duì)1 68l例使用ICS或ICS聯(lián)合長效β-受體激動(dòng)劑（long-acting betaagonist, LABA）治療仍未能充分控制哮喘的成人輕、中或重度慢性持續(xù)性哮喘患者進(jìn)行的開放性研究顯示，與基線值相比，加用孟魯司特治療3和6個(gè)月后，主要研究終點(diǎn)哮喘控制評(píng)分持續(xù)下降，達(dá)到滿意的癥狀控制的患者比例和《哮喘生活質(zhì)量》評(píng)分持續(xù)增高，次要研究終點(diǎn)FEV1和PEF也獲得顯著改善。該研究提示，對(duì)使用ICS或ICS聯(lián)合LABA治療仍不能有效控制哮喘的持續(xù)性哮喘患者，加用孟魯司特能通過改善患者的肺功能而減輕哮喘的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。Korn等[14]的研究也觀察到了類似結(jié)果。

4.3 治療運(yùn)動(dòng)性哮喘（exereise-induced asthma, EIA）和ASA

EIA在哮喘患者中的發(fā)病率高達(dá)40% ~ 90%。EIA或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管痙攣主要與氣道反應(yīng)性增高有關(guān)，CysLT為EIA的重要炎癥介質(zhì)。研究表明，早、晚口服孟魯司特可預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管痙攣，故美國等國已批準(zhǔn)孟魯司特用于防治15歲以下患者的EIA。Stelmach等[15]的研究顯示，與沙美特羅相比，使用孟魯司特能更好地改善EIA患者的肺功能。Lee等[16]報(bào)道，孟魯司特對(duì)兒童EIA患者運(yùn)動(dòng)誘發(fā)試驗(yàn)的保護(hù)作用主要與氣道高反應(yīng)性和總免疫球蛋白E水平有關(guān)，而與LTC4合成酶及CysLT受體的多態(tài)性無關(guān)。

ASA是一種以與阿司匹林或其他環(huán)氧化酶-1抑制劑相關(guān)的氣道慢性炎癥為主要特征的臨床綜合征。據(jù)調(diào)查，ASA患者的LTE4水平為普通哮喘患者的6倍，故CysLT1拮抗劑治療ASA的療效也優(yōu)于其他類型哮喘。Schaper等[17]發(fā)現(xiàn)，使用孟魯司特治療6周可明顯改善ASA患者的鼻部癥狀和嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)。Park等[18]發(fā)現(xiàn)，使用孟魯司特治療可明顯改善ASA患者的氣道痙攣。

4.4 在哮喘急性發(fā)作期中的應(yīng)用

英國胸科協(xié)會(huì)推薦，2歲以上兒童輕度哮喘急性發(fā)作期早期可口服孟魯司特治療。Watts等[19]對(duì)使用CysLT1拮抗劑、安慰劑或常規(guī)藥物治療哮喘急性發(fā)作期的隨機(jī)研究進(jìn)行了薈萃分析。該研究共包括8項(xiàng)臨床試驗(yàn)，合計(jì)涉及1 470例成人和470例兒童患者。研究表明，對(duì)口服治療，CysLT1拮抗劑與對(duì)照組在哮喘急性發(fā)作控制方面的療效相似；對(duì)靜脈內(nèi)用藥治療，各組的再入院風(fēng)險(xiǎn)也沒有差異，但CysLT1拮抗劑治療在改善成人FEV1上略更優(yōu)。有研究顯示，重度哮喘發(fā)作時(shí)使用靜脈內(nèi)用孟魯司特治療的療效與布地奈德相當(dāng)且優(yōu)于安慰劑[20]。但該研究的對(duì)象僅限于6歲以下兒童患者，故靜脈內(nèi)用CysLT1拮抗劑在哮喘急性發(fā)作控制上的療效仍有待進(jìn)一步的研究。

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