陳懌 童華生 張興欽 江東新 蘇磊

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.009

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81101406， 81071529）

作者單位：523900 廣東省東莞，東莞市太平人民醫(yī)院 暨南大學(xué)附屬東莞醫(yī)院（陳懌、江東新）； 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 解放軍熱區(qū)損傷與組織修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（童華生、張興欽、蘇磊）

通信作者：蘇磊，Email：slei_icu@163.com

【摘要】目的 觀察烏司他丁對重癥中暑大鼠肺損傷的作用。

訪法 48只大鼠隨機(jī)（隨機(jī)數(shù)字法）分為空白組（HS）、低劑量烏司他丁組（LUTI）、高劑量烏司他丁組（HUTI）和對照組（Sham）4組，每組12只。通過人工氣候艙制備重癥中暑大鼠模型，監(jiān)測直腸溫度（Tc）、監(jiān)測心率（HR）和平均動脈壓（MAP），記錄Tc>42℃的時(shí)間和重癥中暑發(fā)生時(shí)間，分別于熱打擊開始后0 min、20 min、40 min和60 min采動脈血檢測血氧分壓（PaO₂）和二氧化碳分壓（PaCO₂），并于60 min留取支氣管肺泡灌洗液（BALF）并用酶聯(lián)免疫法檢測其中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）質(zhì)量濃度，收集肺組織進(jìn)行病理分析和誘導(dǎo)性氧化亞氮（iNOS）的Western blot檢測。采用PASW Statistics 17.0統(tǒng)計(jì)軟件行方差分析，生存分析使用Kaplan-Mier曲線和Log Rank檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果 LUTI和HUTI組相比HS組在Tc>42 ℃的時(shí)間（P=0.00）、重癥中暑發(fā)生時(shí)間（P=0.00）和中位生存時(shí)間（P=0.00）均延長。熱打擊后60 min時(shí)HS組PaO₂較其他三組明顯降低（P=0.00），而LUTI和HUTI組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.91）。同時(shí)，HS組PaCO₂較其他三組明顯升高（P=0.00），LUTI和HUTI組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.79）。LUTI和HUTI組大鼠的BALF中TNF-α、IL-1β和IL-6濃度較HS組低（P=0.00， P=0.00和P=0.00），而且HUTI組的炎癥介質(zhì)濃度也低于LUTI組（P=0.02， P=0.04和P=0.04）。病理結(jié)果顯示LUTI和HUTI組大鼠肺損傷較HS組輕（P=0.00）。肺組織iNOS蛋白表達(dá)比較中，HS組較LUTI和HUTI組增加（P=0.00），而LUTI組表達(dá)量也高于HUTI組（P=0.03）。

結(jié)論 烏司他丁具有改善重癥中暑大鼠呼吸衰竭和預(yù)后的效果，這種作用可能與減輕肺組織的炎癥和氧化損傷有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】重癥中暑；烏司他??；肺損傷；動脈血?dú)?；支氣管肺泡灌洗液；白介素；腫瘤壞死因子；誘導(dǎo)性一氧化氮酶

The study of Ulinastatin to reduce pulmonary inflammation and oxidative injury in rats with severe heatstroke Chen Yi，Tong Huasheng ，Zhang Xingqin， Jiang Dongxin， Su Lei. *Department of Critical Care Medicine ，Taiping Peoples Hospital of Dongguan/Dongguan Hospital Affiliated to Jinan University， Dongguan 523900， China

Corresponding author：Su Lei，Email：slei_icu@163.com

【Abstract】Objective Toinvestigate the effect of ulinastatin on acute lung injury in rats with severe heatstroke. MethodsFourty-eight rats were randomly（random number） assigned into control group（HS group， n=12）， low dose Ulinastatin group（LUTI group， n=12）， high dose Ulinastatin group（HUTI group， n=12） and non-thermal group（Sham group， n=12）. Rats were prepared with pre-warm chamber to initiate heatstroke. The change of rectum temperature （Tc）， heat-rate （HR） and mean arterial pressure （MAP） under heat-stress were recorded. The time-point of heatstroke onset and Tc >42 ℃ was observed. Arterial blood samples were draw at 0 min，20 min，40 min and 60 min for testing partial pressure of oxygen（PaO₂）and partial pressure of carbon dioxide（PaCO₂）. Bronchoalveolar lavage fluid（BALF） were collected at 60 min， and the concentrations of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-1β （IL-1β） and interleukin-6（IL-6） in BALF were measured with enzyme linked immunosorbent assay kit. Lung tissues were harvested for observing pathological change and measuring the expression of iNOS with Western blot test. Results Compared with HS group， the time-point of Tc>42℃（P=0.00），severe heat-stroke（P=0.00） and the median of survival time（P=0.00） in LUTI and HUTI groups were significantly increased. At 60min after heat-stress， the level of PaO₂in HS group was much lower than those in other groups（P=0.00）.But there were no differences between LUTI and HUTI groups（P=0.91）. The value of PaCO₂in HS group was much higher than those in other groups （P=0.00）. And the differences between LUTI and HUTI groups were no significant （P=0.79）. The concentrations of TNF-α， IL-1β and IL-6 in HS group was the highest in four groups （P=0.00， P=0.04 and P=0.04）， followed by LUTI， HUTI and Sham group. The concentrations of proinflammatory cytokine in LUTI were higher than those in HUTI group （P=0.02，P=0.00，P=0.00）.Compared with HS group， the pathological injuries were alleviated in LUTI and HUTI group（P=0.00）. The expression of iNOS in lung tissue of HS group was strengthened than LUTI and HUTI group（P=0.00），and there was a significant difference between LUTI and HUTI group（P=0.03）.Conclusion Ulinastatin improves respiratory dysfunction and the prognosis of severe heatstroke rats through reducing the inflammatory and oxidative injury in lung tissue.

【Key words】Severe heatstroke； Ulinastatin； Lung injury； Arterial blood gas； Bronchoalveolar lavage fluid； Interleukin； Tumor necrosis factor； Inducible nitric oxide synthase

由于重癥中暑有熱損傷、全身炎癥反應(yīng)（SIRS）和凝血功能異常等多個(gè)病理損傷機(jī)制的參與，常常迅速地發(fā)展成多臟器功能異常（MODS）^[1-2]。組織與臟器損傷是重癥中暑常見的臨床表現(xiàn)，橫紋肌溶解、循環(huán)衰竭、肝腎功能異常、腦水腫和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等均可在病程中出現(xiàn)。有接近75%的重癥中暑患者可進(jìn)展成MODS，其中呼吸系統(tǒng)是最常見的打擊器官之一^[2]，但目前肺損傷的機(jī)制仍未十分明確，且缺乏確切有效的特異性治療方法。烏司他丁具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放、清除自由基和抑制炎癥因子釋放等作用。烏司他丁聯(lián)合其他藥物的治療在膿毒癥的動物和臨床研究中證實(shí)具有良好的臟器保護(hù)作用^[3-5]。由于其具有良好的效果，所以筆者推測烏司他丁對重癥中暑大鼠肺組織也具有保護(hù)性作用，本研究擬觀察烏司他丁的保護(hù)性作用并探討其機(jī)制。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動物

由于雌激素對中暑發(fā)生及臟器損傷的影響^[6]，故選用SPF級健康成年雄性Wsitar大鼠48只（220～260 g），實(shí)驗(yàn)流程經(jīng)倫理委員會審核通過。

1.2試劑與儀器

注射用烏司他丁由廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司提供。血?dú)夥治鰞x（GEM3000，IL公司，美國）。多通道生理記錄儀（Drager公司，德國）。離心機(jī)（AllegraTM 6，BECKMAN公司，美國）。顯微鏡（BX51T， OLYMPUS公司，日本）。ELISA雙抗夾心法試劑盒（SHINO-TEST公司，日本）。

1.3實(shí)驗(yàn)分組

48只雄性Wista大鼠隨機(jī)（隨機(jī)數(shù)字法）分配為空白組（HS），低劑量烏司他丁組（LUTI），高劑量烏司他丁組（HUTI）和對照組（Sham）共4組，每組各12只。每組各有6只用于觀察生理指標(biāo)變化、重癥中暑的發(fā)生時(shí)間和生存時(shí)間，另外6只于熱打擊開始后60 min處死并留取標(biāo)本。LUTI組和HUTI組分別造模前72 h連續(xù)尾靜脈注射烏司他丁溶液，劑量分別為5000 U/（100 g ·12 h）和10 000 U/（100 g ·12 h）。HS組和Sham組造模前72 h連續(xù)尾靜脈注射生理鹽水0.5 mL/（100 g ·12 h）。Sham組接受動脈置管但不進(jìn)行熱打擊，6只在室溫下觀察100 min，另外6只在實(shí)驗(yàn)開始后60 min處死取材。

1.4重癥中暑模型制備

所有實(shí)驗(yàn)動物驗(yàn)前6 h禁食2 h 禁水，予1%戊巴比妥鈉50 mg/kg腹腔注射麻醉后，右側(cè)股動脈穿刺置入靜脈留置套管針，多通道生理監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測Tc、HR和MAP。將Sham組動物置于25 ℃室溫下觀察， HS、LUTI組和HUTI組置于人工氣候艙內(nèi)[溫度（40±2）℃和濕度（65±5）%]，當(dāng)大鼠Tc>42℃且MAP較峰值下降超過25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)定義為重癥中暑^[7]，繼續(xù)于氣候艙內(nèi)觀察至死亡，記錄熱打擊下3組大鼠Tc>42 ℃的時(shí)間、重癥中暑發(fā)生時(shí)間和生存時(shí)間。

1.5動脈血?dú)夥治?/p>

根據(jù)本團(tuán)隊(duì)之前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果^[8]，分別于實(shí)驗(yàn)開始前（0 min），熱打擊后20 min、40 min和60 min于股動脈置管處抽取動脈血（0.5 mL）進(jìn)行動脈血?dú)夥治?，記錄血氧分壓（PaO₂）和二氧化碳分壓（PaCO₂）。

1.6 BALF收集及肺病理分析

熱打擊后60 min大鼠注射大劑量戊巴比妥鈉處死，開胸氣管插管灌洗留取BALF后進(jìn)行離心（800 g，10 min），收集上清后冰凍于-80℃保存。完整取下大鼠右肺，進(jìn)行蘇木精-伊紅染色法制成病理玻片，將所有玻片隨機(jī)編碼后請病理醫(yī)師在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行盲法病理損傷計(jì)分，病理損傷計(jì)分參照Hong等^[9]學(xué)者標(biāo)準(zhǔn)。

1.7BALF中炎癥因子的測定

BALF中TNF-α、IL-1β和IL-6濃度測定采用酶聯(lián)免疫（ELISA）雙抗夾心法試劑盒，根據(jù)說明書指示操作，用酶標(biāo)儀在450 nm波長下測定樣本光密度（OD值），計(jì)算樣品濃度。

1.8肺組織誘導(dǎo)性氧化亞氮酶（iNOS）的表達(dá)

留取左肺組織，對iNOS的表達(dá)使用Western-blot法進(jìn)行檢測，用凝膠成像分析儀分析目標(biāo)條帶和內(nèi)參條帶的光密度值，以兩者的比值（IDV）作為蛋白表達(dá)定量指標(biāo)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，血?dú)庵笜?biāo)整體效應(yīng)4組間比較使用重復(fù)測量方差分析、某時(shí)間段組間或組內(nèi)不同時(shí)間比較采用單因素方差分析，其余計(jì)量數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，所有數(shù)據(jù)均使用PASW Statistics 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。各組生存分析使用Kaplan-Mier生存曲線和Log Rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1熱打擊下大鼠Tc>42 ℃的時(shí)間、重癥中暑發(fā)生時(shí)間和生存時(shí)間

熱打擊下，HS組、LUTI組和HUTI組Tc均逐漸上升，與HS組相比較，LUTI和HUTI組大鼠Tc>42 ℃的時(shí)間都延長（P<0.01），但是兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。LUTI組和HUTI組的中暑發(fā)生時(shí)間較HS組明顯延遲（P<0.01），而HUTI組也較LUTI組延遲（P<0.01），見表1。HS組大鼠中位生存時(shí)間為68 min（95%CI66.6～70.4），LUTI組中位生存時(shí)間為85min（95%CI83.3～86.6），HUTI組中位生存時(shí)間為91 min（95%CI88.6～93.4），各組生存時(shí)間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見圖1。

2.2 血?dú)庵笜?biāo)

熱暴露后60 min時(shí)HS的 PaO₂較其他三組低（P<0.01），而LUTI和HUTI組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。熱暴露后60 min時(shí)HS的 PaCO₂較其他三組明顯升高（P<0.01），LUTI、HUTI組均較Sham組降低（P<0.01），LUTI和HUTI組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 BALF炎癥因子濃度

4組中BALF的TNF-α、IL-1β和IL-6濃度比較中，HS組明顯高于其他3組（P<0.01），HUTI組較LUTI組降低（P<0.05）；見表3。

2.4 肺組織病理變化

病理觀察發(fā)現(xiàn)HS組出現(xiàn)了大量肺泡塌陷，血管充血并周圍間質(zhì)增厚，肺泡和間質(zhì)可見大量炎癥細(xì)胞浸潤。LUTI組和HUTI肺泡病變較HS組輕，局部仍可見肺泡結(jié)構(gòu)，炎癥及滲出也較HS組明顯減輕，見圖2。HS組、LUTI組、HUTI組和Sham組肺病理損傷計(jì)分分別為（12.7±1.4）、（10.1±0.9）、（6.1±0.7）和（0.5±0.5），組間比較，P=0.00，HS組與其他3組比較，均P=0.00，LUTI與HUTI組比較，P=0.00。

2.5 肺組織iNOS的表達(dá)

各組大鼠肺組織iNOS的表達(dá)通過Western-blot檢測（圖3），半定量分析結(jié)果顯示HS組表達(dá)量最高為2.5±0.8，LUTI和HUTI組的表達(dá)次之，分別為0.8±0.3和0.4±0.2，Sham組最少，為0.1±0.1。各組間比較，P=0.00，HS組與其他三組比較，均P=0.00， LUTI與HUTI組比較，P=0.03。

3 討論

明確重癥中暑發(fā)生臟器功能損害的機(jī)制，早期進(jìn)行預(yù)防、干預(yù)和支持，可有效地阻止重癥中暑向MODS發(fā)展，從而降低病死率和改善預(yù)后，這是治療策略中僅次于“快速降溫”之后的“第二個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)”^[10]。研究已經(jīng)證實(shí)熱打擊下嚙齒類動物肺組織可出現(xiàn)間質(zhì)增厚、肺泡出血等一系列的病理改變^[11]，但目前對肺損傷的機(jī)制及救治仍缺乏研究和認(rèn)識。

烏司他丁具有修復(fù)胃腸屏障、調(diào)控炎癥介質(zhì)、改善凝血、保護(hù)血管內(nèi)皮等效果^[12]。在缺血-再灌注、燒傷和吸入性肺損傷的研究中發(fā)現(xiàn)烏司他丁不僅可以減輕肺的炎癥損傷，還可以改善氧化應(yīng)激，甚至還能抑制肺纖維化^[13-16]。烏司他丁還可通過調(diào)理免疫對內(nèi)毒素介導(dǎo)肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用^[17]。烏司他丁可減輕重癥中暑患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷^[18]，因此本實(shí)驗(yàn)擬通過觀察中暑大鼠生理變化、中暑發(fā)生時(shí)間、血?dú)鈪?shù)、BALF中炎癥因子濃度、肺病理和肺組織iNOS表達(dá)等指標(biāo)，分析烏司他丁對重癥中暑大鼠肺組織的保護(hù)作用及其機(jī)制。

烏司他丁的干預(yù)不僅有效地延遲熱打擊下大鼠體溫的升高，還可以延長大鼠在熱應(yīng)激下的中暑發(fā)生時(shí)間和生存時(shí)間，提示烏司他丁可改善熱應(yīng)激下大鼠的預(yù)后。筆者同時(shí)發(fā)現(xiàn)LUTI組和HUTI組之間對延緩體溫上升差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在兩組間中暑發(fā)生時(shí)間和生存時(shí)間的比較上，HUTI組卻表現(xiàn)出劑量優(yōu)勢，推測這與烏司他丁對熱應(yīng)激下體溫調(diào)節(jié)中樞功能并無直接影響，但可以通過減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)及SIRS延緩體溫驟變，隨著機(jī)體應(yīng)激及SIRS加劇，其劑量效應(yīng)的區(qū)別才逐漸顯現(xiàn)，尤其是在體溫超過42 ℃之后，最終表現(xiàn)為延長機(jī)體耐受性及存活時(shí)間。熱暴露開始后的前40 min后，熱打擊下的3組大鼠與Sham組大鼠血?dú)庵笜?biāo)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是機(jī)體處于應(yīng)激代償?shù)纳矸磻?yīng)，這與其他學(xué)者中暑研究相似。在約60 min時(shí)，HS組大鼠出現(xiàn)呼吸功能衰竭失代償，此刻HUTI組和LUTI組在烏司他丁的保護(hù)下呼吸系統(tǒng)未出現(xiàn)衰竭表現(xiàn)，但是此時(shí)這兩組間血?dú)庵笜?biāo)無明顯區(qū)別，推測與該檢測時(shí)間點(diǎn)仍未能體現(xiàn)兩組間差別有關(guān)。結(jié)合該實(shí)驗(yàn)中對血?dú)庵笜?biāo)變化的觀察，推論烏司他丁對重癥中暑大鼠的保護(hù)效應(yīng)與有效延緩熱應(yīng)激下大鼠呼吸功能衰竭有關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步對這種保護(hù)性作用進(jìn)行探討。第一，在中暑大鼠BALF的炎癥介質(zhì)濃度檢測中發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可明顯降低BALF中炎癥因子水平，而且這種作用具有劑量依賴性，這與本團(tuán)隊(duì)之前臨床研究結(jié)果相似。由于IL-1β和IL-6等炎癥介質(zhì)與中暑病情危重程度有密切相關(guān)性^[22]，因此烏司他丁減少炎癥因子的釋放是其改善中暑動物的預(yù)后的機(jī)制之一。第二，在肺的組織學(xué)及病理損傷計(jì)分的直觀比較中，烏司他丁也顯示出與劑量相關(guān)的保護(hù)作用。第三，在各組大鼠肺組織中iNOS表達(dá)的比較中，發(fā)現(xiàn)烏司他丁可以有效的減少熱應(yīng)激下肺組織中iNOS表達(dá)，由于iNOS是產(chǎn)生一氧化氮自由基的主要介質(zhì)，直接反應(yīng)機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)，是造成肺急性氧化損傷的重要介質(zhì)^[20-23]，所以iNOS的表達(dá)水平與肺的氧化損傷程度具有正相關(guān)性，其結(jié)果反映了烏司他丁可肺組織降低iNOS的表達(dá)從而緩解氧化應(yīng)激損傷。綜合以上三點(diǎn)，筆者推斷烏司他丁的肺保護(hù)作用可能與抑制肺組織炎癥細(xì)胞浸潤、減少炎癥因子釋放和緩解氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，可能為臨床救治重癥中暑集束化治療的重要部分。

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（收稿日期：2014-01-23）

（本文編輯：何小軍）

P866-870