張曙光 萬有棟 孫同文 闞全程 關(guān)方霞 張曉娟 楊飛 吳瓊 劉子琪

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.020

作者單位：450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU（張曙光、萬有棟、孫同文、張曉娟、楊飛、吳瓊、劉子琪），藥學(xué)部（闞全程）；河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 鄭州大學(xué)生物工程學(xué)院（關(guān)方霞）；張曙光與萬有棟對(duì)本文貢獻(xiàn)相同為共同第一作者

通信作者：孫同文，Email： suntongwen@163.com

膿毒癥易導(dǎo)致多器官功能受損^[1]。嚴(yán)重膿毒癥如伴有無法糾正的持續(xù)性低血壓，稱為膿毒性休克^[2]。隨著嚴(yán)重程度的增加，病死率可從嚴(yán)重膿毒癥的25%～30%增至膿毒性休克的40%～70%，甚至有研究表明，即使患者從膿毒癥急性期幸存下來，出院后仍存在高病死率^[2-5]。鼠單克隆抗體 E5 于2000年被證明無效^[6]，其他的例如硒、重組活化蛋白酶C等藥物也被證明無效^[7-10]。目前除了液體復(fù)蘇、廣譜抗生素、治療原發(fā)病、適當(dāng)機(jī)械通氣外，似無良方。

他汀類藥物還具有抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、抗菌、免疫調(diào)節(jié)及內(nèi)皮保護(hù)等功能^[12-15]。很多觀察性的研究表明他汀對(duì)膿毒癥具有明顯保護(hù)性作用，薈萃分析也得到了相同的結(jié)果^[16-21]，但是目前尚沒有對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （randomized controlled trials，RCT）進(jìn)行的薈萃分析，故本文全面檢索文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

英文以“hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors”， “anticholesteremic agents”，“statin”，“infection”，“sepsis”，“bacteremia”，“pneumonia”，中文以“他汀”，“感染”，“膿毒癥”等為關(guān)鍵詞，檢索PubMed，EMBase，Cochrane central register of controlled trials，萬方、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)至2013年5月，研究類型為RCT，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次擴(kuò)大檢索范圍以防遺漏。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究研究對(duì)象為各種類型感染及膿毒癥患者，但特殊類型感染如人類免疫缺陷病毒感染、幽門螺桿菌感染等被排除；干預(yù)措施為他汀類藥物。本研究探究他汀的治療作用，對(duì)于研究他汀類藥物預(yù)防作用的文獻(xiàn)被排除。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，若遇分歧，則返回原文獻(xiàn)查找證據(jù)或發(fā)郵件咨詢?cè)髡呋蜃稍兊谌降囊庖娺_(dá)成一致。提取的資料包括研究特征（國(guó)家，患者數(shù)），研究對(duì)象資料（年齡、性別、研究人群，APACHE Ⅱ 評(píng)分，主要研究指標(biāo)）和干預(yù)措施（他汀類型及用法）。入選文獻(xiàn)采用Cochrane^[22]的方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括以下方面：隨機(jī)化、分配隱藏、盲法、隨訪完成率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。通過χ²檢驗(yàn)評(píng)價(jià)研究間的一致性，顯著性水平設(shè)定為α=0.1。采用I²對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)I²> 50% 時(shí)，納入的研究間存在較大的異質(zhì)性。考慮到本研究異質(zhì)性可能較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。連續(xù)型變量使用SMD 為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出，并采用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入情況

共檢出相關(guān)文獻(xiàn)826篇，閱讀文題、摘要后，有759篇文獻(xiàn)被剔除（綜述23篇、與研究標(biāo)準(zhǔn)不符609篇、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)23篇、個(gè)案報(bào)道10篇），剩余67篇經(jīng)閱讀全文再次排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)59篇（觀察性研究50篇，無法提取數(shù)據(jù)9篇），最終納入8個(gè)RCT^[23-30]（其中4篇[24-25，28，30]為摘要形式），總病例765 例。入選研究的一般資料及臨床特征見表1，納入研究以摘要形式發(fā)表的質(zhì)量相對(duì)較低，具體評(píng)價(jià)見表2。

2.2 他汀類藥物對(duì)膿毒癥患者病死率的影響

2.2.1 他汀類藥物對(duì)膿毒癥患者院內(nèi)病死率的影響 共6項(xiàng)研究納入本分析，其中他汀治療組患者304例，安慰劑組311例。對(duì)納入的研究經(jīng)STATA軟件進(jìn)行Meta分析，獲得他汀類藥物對(duì)膿毒癥患者病死率影響的Meta分析森林圖（圖1）和倒漏斗圖（圖2）。根據(jù)倒漏斗圖推測(cè)入選的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚不大（入選的文獻(xiàn)數(shù)較少，根據(jù)現(xiàn)有漏斗圖判斷文獻(xiàn)發(fā)表偏倚尚不充分）。結(jié)果示他汀治療組和安慰劑組患者的病死率分別為14.5% （44/304） 和18.3% （57/311），合并（RR= 0.81，95% CI 0.59～1.12，P=0.68）。研究間一致性較好，異質(zhì)性較低（I²=0%）。森林圖中菱形與垂直線相交，表明他汀類藥物治療并不能顯著降低膿毒癥患者的院內(nèi)病死率。

2.2.2 他汀類藥物對(duì)膿毒癥患者28 d病死率的影響 共4項(xiàng)研究納入本分析，其中他汀治療組患者197例，安慰劑組203例。對(duì)納入的研究經(jīng)STATA軟件進(jìn)行Meta分析，獲得他汀類藥物對(duì)膿毒癥患者病死率影響的Meta分析森林圖（圖1），因研究較少未行漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。結(jié)果示他汀治療組和安慰劑組患者的病死率分別為12.2% （24/197） 和18.7% （38/203），合并（RR=0.66，95% CI 0.43～1.01，P=0.78）。研究間一致性較好，異質(zhì)性較低（I²=0%）。森林圖中菱形與垂直線相交，表明他汀類藥物治療并不能顯著降低膿毒癥患者的28 d病死率。

2.3 他汀類藥物對(duì)膿毒癥患者住院時(shí)間的影響

共6項(xiàng)RCT，680例患者納入本分析，其中他汀治療組患者337例，安慰劑組343例。對(duì)納入的研究經(jīng)STATA軟件進(jìn)行Meta分析，獲得他汀類藥物對(duì)膿毒癥患者住院時(shí)間影響的Meta分析森林圖（圖3）。結(jié)果示他汀類藥物的使用并不能顯著減少住院時(shí)間（-0.07 d；95% CI -0.22 ～ 0.09， P=0.41 ），研究間一致性較好，異質(zhì)性較低（I²=4.1%）。森林圖中菱形與垂直線相交，表明他汀類藥物治療并不能顯著降低膿毒癥患者的住院時(shí)間。

3 討論

本研究納入8篇RCT，累計(jì)對(duì)765例膿毒癥患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)：他汀類藥物并不能降低院內(nèi)病死率、28 d病死率、膿毒癥進(jìn)展率，亦不能縮短住院時(shí)間，與既往薈萃分析^[16-21]結(jié)論截然不同。

早在2001年Liappis等^[31]便觀察到他汀類藥物能夠改善膿毒癥患者的預(yù)后，之后大量觀察性研究也發(fā)現(xiàn)了他汀類藥物能夠“神奇”地改善感染及膿毒癥患者的預(yù)后。例如Rothberg 等^[32]的研究，納入121 254例患者，發(fā)現(xiàn)住院期間服用他汀類藥物能夠中度降低肺炎患者的病死率（他汀治療組3.9% vs. 無他汀治療組5.7%， P<0.01）。而Frost等^[33]的研究，納入76 232例患者，發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物能夠顯著降低慢性阻塞性肺疾?。∣R=0.17，95%CI： 0.07～0.42）和流感患者（OR=0.60，95%CI： 0.44～0.81）的死亡風(fēng)險(xiǎn)。原因一般解釋為他汀類藥物具有的廣泛的抗炎效應(yīng)（例如能夠降低TNF- α、IL-1、IL-6 等炎癥因子水平）及內(nèi)皮保護(hù)功能^[34]，但是在RCT^[23-30]研究中并未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以降低膿毒癥的病死率。該矛盾結(jié)果的一個(gè)主要原因可能是觀察性研究本身存在方法學(xué)上的固有缺陷。觀察性研究存在許多無法避免的偏倚，其中“健康用戶效應(yīng)”是被廣泛認(rèn)識(shí)到的一個(gè)重要偏倚，它指愿意服用他汀類藥物的患者平日更注重自我保健，身體機(jī)能普遍要比那些不愿意服用他汀的人要好。該偏倚被 Majumdar等^[35]實(shí)施的一個(gè)前瞻性觀察性研究所證實(shí)，他們實(shí)施了一個(gè)“傾向性評(píng)分”，發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物患者更傾向于及時(shí)打流感疫苗，并且對(duì)各種醫(yī)療建議更容易接受。其他因素如社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素、自身健康狀態(tài)、患者受教育程度等各種混雜因素均不同程度對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生了影響^[36]。但是RCT并不存在上述的種種偏倚，從該角度講，對(duì)RCT進(jìn)行的薈萃分析結(jié)論更加可信。

盡管對(duì)RCT整體的薈萃分析并未得出他汀類藥物有益的結(jié)論，但是研究發(fā)現(xiàn)預(yù)先持續(xù)服用他汀類藥物有可能改善病重患者的預(yù)后。Kruger等^[29]發(fā)現(xiàn)，從整體上來看，對(duì)膿毒癥患者他汀與非他汀治療的ICU病死率、院內(nèi)病死率、28 d和90 d病死率均無不同，但是預(yù)先持續(xù)服用阿托伐他汀的患者具有明顯較低的IL-6水平，及28 d病死率（他汀組5%，非他汀組28%，P=0.01）。而在預(yù)先沒有服用他汀，患病后才開始服用他汀的患者，對(duì)比非他汀治療并沒有發(fā)現(xiàn)其具有生存優(yōu)勢(shì)。Shyamsundar等^[37]也觀察到了相似的結(jié)果。這提示預(yù)先持續(xù)服用他汀可能產(chǎn)生特殊的生物學(xué)效應(yīng)。 但是該現(xiàn)象并未在那些病情比較輕的患者中發(fā)現(xiàn)。例如Kruger等^[26]的研究，其安慰劑組病死率只有5.3%，遠(yuǎn)低于之后的研究^[29]?？赡茉摷僭O(shè)只適用于病情相對(duì)較重的患者，Makris等^[38]的研究發(fā)現(xiàn)，只有APACHE評(píng)分≥15的患者服用他汀，其患呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)才降低，及具有增長(zhǎng)的30 d生存優(yōu)勢(shì)（ P= 0.04）。

本研究還發(fā)現(xiàn)他汀并不能阻斷膿毒癥的進(jìn)程。Patel 等^[27]研究發(fā)現(xiàn)：他汀類藥物可避免1/5的膿毒癥患者進(jìn)展為嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克，但其他研究者并未得出相似的結(jié)論[23，26]。本薈萃分析結(jié)果顯示：他汀組與安慰劑組的膿毒癥進(jìn)展率并無不同，但是因該指標(biāo)只檢索到3篇RCT，結(jié)果并不穩(wěn)定，但從其他指標(biāo)的結(jié)果來看，筆者應(yīng)對(duì)太樂觀的結(jié)果持謹(jǐn)慎態(tài)度?？傊?，筆者認(rèn)為汀類藥物不能改善感染及膿毒癥患者的預(yù)后，亦不能縮短住院時(shí)間，不建議常規(guī)服用。

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（收稿日期：2013-12-04）

（本文編輯：何小軍）

P915-919