鄭玉林

【摘要】奧美拉唑治胃病拉唑治療潰瘍等疾病，如果長期使用，可致胃內(nèi)PH值升高，內(nèi)環(huán)境改變，正常生理制約機(jī)制減弱，引發(fā)病理性改變。在治療疾病的收益上，隱藏著險惡的風(fēng)險，如類癌，胃癌的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】粘膜萎縮、息肉產(chǎn)生、細(xì)胞突變、

【中圖分類號】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0468-02

奧美拉唑是上世紀(jì)八十年代研發(fā)并應(yīng)用于臨床的治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等的質(zhì)子泵抑制劑。由于本品具有癥狀消失快、潰瘍治愈率高而深受廣大患者喜愛。隨著臨床應(yīng)用的普及，使用不當(dāng)或過度使用等問題日益突出，值得注意的是有關(guān)本品潛在致癌性問題，本文就此提出幾點(diǎn)看法供臨床參考。

1藥理作用特點(diǎn)決定潛在致癌性

本品為脂溶性、弱堿性藥物，易濃于酸性環(huán)境中。本品口服后經(jīng)小腸迅速吸收，可特異性地聚集在胃壁細(xì)胞頂端膜所構(gòu)成的分泌性微管和胞質(zhì)內(nèi)的管狀泡上（即胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵所在部位），并轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與壁細(xì)胞分泌膜中的H+、K+-ATP酶的巰基呈不可逆性的結(jié)合，從而抑制該酶活性。H+、K+-ATP酶具有排出氫離子、氯離子，重吸收鉀離子的作用，這種作用不斷循環(huán)進(jìn)行，因此H+、K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵。質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，這一點(diǎn)與H2受體不同。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+、K+-ATP酶，與刺激胃酸分泌的類型途徑無關(guān)，可以抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激引起的胃酸分泌。奧美拉唑?qū)M胺、胃泌素、乙酰膽堿、食物以及刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌皆有強(qiáng)而持久的抑制作用。在治療消化道潰瘍方面，比H2受體拮抗劑如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好，且有迅速緩解疼痛。但值得注意的是，本品可掩蓋潰瘍型胃癌的癥狀，故在治療胃潰瘍時，應(yīng)首先排除其可能，以免延誤治療。

奧美拉唑在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中，可存留24小時［1］，因而其作用特久，即使血藥濃度水平低到不能被檢測出，仍能發(fā)揮作用。奧美拉唑是第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑，在體外無活性，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，在氫離子的影響下，經(jīng)斯邁爾斯重排成活性形式，然后和H+、K+-ATP酶結(jié)合產(chǎn)生抑制胃酸作用。由于該酶與質(zhì)子泵抑制劑結(jié)合后是不可逆的，要恢復(fù)其生理功能需要重新生物合成，所以抑制胃酸分泌的作用持久，T1/2長達(dá)30~48h。質(zhì)子泵抑制劑還有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等，是對奧美拉唑進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后的結(jié)果。

本品抑制胃酸的作用特點(diǎn)是強(qiáng)效、長效，可導(dǎo)致胃酸長時間缺乏，又反饋性地引起幽門部粘膜腺體釋放大量胃泌素，這種內(nèi)分泌能刺激壁細(xì)胞分泌胃酸。胃酸分泌是通過體液調(diào)節(jié)和神經(jīng)調(diào)節(jié)完成的。迷走神經(jīng)是胃酸分泌反射的傳出神經(jīng)。在失去胃酸對胃泌素分泌的抑制作用，胃酸與胃泌素濃度之間保持的動態(tài)平衡被打破，胃泌素?zé)o休止地分泌，造成高胃泌素血癥發(fā)生。臨床試驗(yàn)表明，服用奧美拉唑期間的血清胃泌素一般可升至0.33ug/L。持續(xù)的高胃泌素可刺激胃粘膜的細(xì)胞持續(xù)增生、有絲分裂增加、細(xì)胞變性、組織隆起等改變，過度再生的過程失去生理控制時，可通過細(xì)胞的化生而變?yōu)榘┘?xì)胞。這些狀態(tài)也增加了對致癌物質(zhì)的易感性以及類癌的發(fā)生。胃迷走神經(jīng)的功能也從強(qiáng)到弱轉(zhuǎn)變，常伴有胃運(yùn)動減弱，引起胃內(nèi)容物堆積。引起胃息肉發(fā)生，胃息肉是近代醫(yī)學(xué)公認(rèn)有發(fā)展為癌癥的前期病變。有一報道14例患者口服本品20~40mg/d，治療12個月后，7例出現(xiàn)多個胃底腺性息肉。

2 引發(fā)萎縮性胃炎

在胃酸缺乏的情況下，可影響胃的整個分泌系統(tǒng)，調(diào)節(jié)反饋系統(tǒng)，最終導(dǎo)致胃粘膜壁細(xì)胞、主細(xì)胞、粘液細(xì)胞分泌功能減退；胃腺體大部分消失，引發(fā)病理性改變；胃粘膜的橘紅色色澤喪失，代以灰色或灰綠色，粘膜層變薄，粘膜皺壁變平、變滑，粘膜的血管發(fā)生閉塞性動脈內(nèi)膜炎，導(dǎo)致血液循環(huán)障礙，影響局部營養(yǎng)和修復(fù)；造成萎縮性胃炎的發(fā)生?；颊叱Ｓ惺秤麥p退、中上腹部不適或發(fā)脹。由于胃酸缺乏，影響食物鐵的游離化、鐵鹽的溶解度。因?yàn)槭澄锖F量絕大部分呈三價的膠狀氫氧化高鐵形成，只有在胃酸的作用下轉(zhuǎn)化為二價鐵才易于吸收，患者常因鐵質(zhì)吸收障礙而貧血。胃蛋白酶原由于在胃酸缺乏的情況下，難以轉(zhuǎn)化為活性的胃蛋白酶，影響蛋白質(zhì)的消化和吸收。營養(yǎng)缺乏和營養(yǎng)不良為癌癥形成提供條件。萎縮性胃炎為胃癌的前期病變，尤其在與胃息肉同時存在時，發(fā)展為胃癌的可能性更大，且萎縮性胃炎的治療難以完全康復(fù)。故對萎縮性胃炎患者應(yīng)按期隨訪觀察，以期望及早發(fā)現(xiàn)癌變。

3引發(fā)胃炎，亞硝酸鹽升高

本品長而強(qiáng)的抑制胃酸分泌，在胃酸缺乏的情況下，細(xì)菌容易在胃內(nèi)繁殖，導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌過度增長，不潔食物中的細(xì)菌進(jìn)入胃內(nèi)不被滅活，形成菌群失調(diào)。大量的細(xì)菌以及所產(chǎn)生的毒素可造成胃部充血、水腫、糜爛以致出血，常引發(fā)胃炎的因素之一。食物中含有的硝酸鹽在細(xì)菌及酶的催化下，可還原為亞硝酸鹽，又有一些食物中富含胺類，這都有利于亞硝胺物質(zhì)的形成。亞硝胺是國內(nèi)外專家公認(rèn)的強(qiáng)致癌物?？茖W(xué)工作者已經(jīng)用哺乳動物，包括靈長動物（人亦是靈長動物）及人體淋巴細(xì)胞測試出亞硝胺誘發(fā)食管癌、胃癌、肝癌以及致突變性作用。服用含有乙醇的飲料可促進(jìn)這一過程，服用維生素C、維生素E以及獼猴桃能阻斷亞硝胺的形成。

1.臨床病例觀察反饋

患者，男，58歲，臨床診斷為胃潰瘍

該患者生長在農(nóng)村，不注意體格檢查，有病常依朋友、同事或廣告的宣傳自行購買藥物。有經(jīng)常服用奧美拉唑腸溶片，治自覺胃部不適、疼痛等習(xí)慣。十來年過去，患者身型消瘦、乏力，在一次發(fā)現(xiàn)黑糞不止的情況下，到醫(yī)院就診，做胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)晚期胃癌。

我國消化性潰瘍病的發(fā)病率約占人口總數(shù)的10%［2］，胃癌的發(fā)病例數(shù)已達(dá)到全球發(fā)病總數(shù)的43%左右，如此數(shù)量的疾病，對于揭示疾病發(fā)生機(jī)制，總結(jié)臨床病例，追蹤疾病發(fā)生發(fā)展過程，評價藥物療效和安全性，發(fā)布衛(wèi)生保健知識，提高全民健康水平，一直是我們努力的方向。需要提醒的是，引起胃潰瘍大約80%左右由幽門螺桿菌感染引起，當(dāng)前國內(nèi)外推薦的治療方案為：質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林+克拉霉素或質(zhì)子泵抑制劑+甲硝唑+克拉霉素。當(dāng)藥物治療停止后，40%~80%患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，醫(yī)師、藥師應(yīng)對其重新評價，是否診斷不正確、療程不足或患者不依從、藥品不良反應(yīng)不耐受等因素進(jìn)行分析，為患者找出再治療方案。

綜上所述，提醒患者藥物治療結(jié)果有好有壞，好的結(jié)果是病人期望的，而不利或有害的結(jié)果是病人不愿看到或無法承受的。長期不規(guī)則應(yīng)用奧美拉唑確實(shí)存在潛在致癌風(fēng)險，提示臨床應(yīng)用高度重視。對長期服用者，應(yīng)定期檢查胃粘膜有無腫瘤樣增生。

參考文獻(xiàn)

［1］徐萍，吳艷芬.藥物化學(xué)［M］.北京: 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2008;246．

［2］李大魁,張石革.藥學(xué)綜合知識與技能［M］北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2013;153.