彭德峰 蔡兆根 朱正志 馬小開 姚廷敬 王圣應(yīng)

作者簡(jiǎn)介：彭德峰（1980- ），腫瘤學(xué)碩士，主治醫(yī)師，講師，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤外一科，安徽蚌埠市長(zhǎng)淮路287號(hào)，233003；通訊作者 王圣應(yīng)（1962-），教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，安徽省立醫(yī)院西區(qū)，安徽省腫瘤醫(yī)院乳腺中心，安徽合肥市環(huán)湖東路107號(hào)，230031【摘要】目的: 探討乳腺癌Her-2癌基因的表達(dá)與乳頭乳暈復(fù)合體（NAC）隱匿癌浸潤(rùn)的關(guān)系。方法: 術(shù)中采集乳腺癌根治手術(shù)離體標(biāo)本的乳頭乳暈復(fù)合體，采用橫斷多層面取材方法進(jìn)行常規(guī)病理檢查和免疫組化SP法標(biāo)記原發(fā)腫瘤組織Her-2的表達(dá)狀態(tài),運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)單因素分析的方法分析Her-2的表達(dá)狀態(tài)與NAC隱匿癌浸潤(rùn)的關(guān)系。結(jié)果: 本組82例乳腺癌患者，Her-2過度表達(dá)42例，過度表達(dá)率為51.22%（42/82）；19例NAC發(fā)生癌浸潤(rùn)，NAC癌浸潤(rùn)率為23.17%（19/82）。結(jié)論: Her-2的過度表達(dá)對(duì)NAC的隱匿癌浸潤(rùn)的影響與Her-2的不表達(dá)或是正常表達(dá)相比有顯著性差異。Her-2的不表達(dá)或是正常表達(dá)對(duì)NAC的浸潤(rùn)在I、II、III期患者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Her-2的過度表達(dá)對(duì)I、II、III期患者之間的NAC的浸潤(rùn)具有顯著性差異，且分期越早，NAC隱匿癌浸潤(rùn)率越低。Her-2在乳腺癌中的過度表達(dá)是影響乳頭乳暈復(fù)合體隱匿癌浸潤(rùn)的主要因素之一，能夠?yàn)槿橄侔┍Ａ鬘AC的改良根治手術(shù)提供重要依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌; Her-2基因; 乳頭乳暈復(fù)合體；隱匿癌浸潤(rùn)

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949(2014)07-0075-01

基金項(xiàng)目：安徽省衛(wèi)生廳臨床應(yīng)用項(xiàng)目(2008B010)

隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步及生活水平的提高，人們對(duì)乳腺癌的治療要求越來越高，不僅重視治療的根治程度，而且更加重視術(shù)后的美容效果，乳頭乳暈復(fù)合體（Nipple-Areolar Complex，NAC）能否被保留，然后進(jìn)行乳房重建，將有利于患者術(shù)后美觀及提高生活質(zhì)量，但是NAC是乳腺導(dǎo)管系統(tǒng)的組成部分，保留它有殘留癌的危險(xiǎn)，如何避免保留NAC帶來的癌危險(xiǎn)。這就要求我們加深對(duì)乳腺癌NAC隱匿癌浸潤(rùn)率規(guī)律的認(rèn)識(shí)［1］。本文采用橫斷多層面取材方法對(duì)NAC進(jìn)行了常規(guī)病理檢查，應(yīng)用免疫組化SP法檢測(cè)了82例乳腺癌原發(fā)腫瘤的石蠟包埋組織中的Her-2癌基因蛋白的表達(dá)情況。現(xiàn)報(bào)告如下：

1材料與方法

1.1 一般資料2010年07月至2011年06月蚌醫(yī)附院腫瘤外一科連續(xù)收治的女性原發(fā)乳腺癌82例。手術(shù)方式：標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌根治術(shù)27例，乳腺癌改良根治術(shù)55例。年齡：25歲-78歲，中位年齡51歲。乳腺癌分期采用2008年國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)推薦的TNM分期法。乳腺癌Ⅰ期14例(17.1%),Ⅱ期45例(54.9%),Ⅲ期23例(28.0%)。

1.2 取材方法

1.2.1常規(guī)病理檢查

自手術(shù)離體標(biāo)本中解剖出乳頭乳暈部分，修剪為乳頭乳暈及其皮下5mm的組織，即NAC。自乳頭頂部開始向下每間隔4mm切取薄層組織待測(cè)，每例切取5-7片，石蠟包埋，切片，HE染色。

1.2.2免疫組化標(biāo)記方法和試劑

手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%甲醛液固定,石蠟包埋,4μm連續(xù)切片。使用即用型抗Her-2 癌基因產(chǎn)物多克隆抗體和SP試劑盒（均購(gòu)自北京中杉金橋生物公司）。采用常規(guī)SP法進(jìn)行免疫組化技術(shù)操作,DAB顯色。

1. 3結(jié)果判斷

1.3.1 NAC（+）的判定

光鏡下出現(xiàn)原位癌、浸潤(rùn)癌的圖像或是可見癌細(xì)胞均判定為NAC（+），即NAC癌浸潤(rùn)。

1.3.2 Her-2（+）的判定

Her-2以細(xì)胞膜或細(xì)胞漿呈清晰的棕色為陽性：Her-2 陽性反應(yīng)＜30%為（+），30%-50%為（++），＞50%為（+++）（如圖1、2）。

圖1圖2

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異為 P＜0.05。

2結(jié)果

本組82例患者中，Her-2過度表達(dá)42例，Her-2的過度表達(dá)率為51.22%（42/82）；有19例NAC發(fā)生癌浸潤(rùn)，NAC癌浸潤(rùn)率為23.17%（19/82）。通過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，表1示：Her-2的過度表達(dá)對(duì)NAC的隱匿癌浸潤(rùn)的影響與Her-2的不表達(dá)或正常表達(dá)時(shí)相比有顯著性差異。表2示：Her-2的不表達(dá)或是正常表達(dá)對(duì)NAC的浸潤(rùn)在I、II、III期患者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表3示：Her-2的過度表達(dá)對(duì)I、II、III期患者之間的NAC的浸潤(rùn)具有顯著性差異，且分期越早，NAC隱匿癌浸潤(rùn)率越低。

表1 Her-2 表達(dá)狀態(tài)與NAC隱匿癌浸潤(rùn)的關(guān)系

Her-2 表達(dá)狀態(tài) NAC（+）NAC（-）合計(jì)χ2 PHer-2（+/-）5 3540 Her-2（++/+++）14 2842合計(jì)19 6382 3.8934P＜0.05表2 Her-2（+/-）與NAC隱匿癌浸潤(rùn)的關(guān)系

臨床期別NAC（+）NAC（-）合計(jì)χ2PI 1 10 11II21921III 2 68合計(jì) 535 401.4298 P＞0.05表3 Her-2（++/+++）與NAC隱匿癌浸潤(rùn)的關(guān)系

臨床期別NAC（+） NAC（-） 合計(jì)χ2PI 033II519 24III 96 15合計(jì)1428 427.9875P＜0.053、討論

3.1 Her-2的過度表達(dá)在乳腺癌中的臨床意義

原癌基因Her-2在正常乳腺組織中呈低表達(dá)或不表達(dá),當(dāng)過度表達(dá)時(shí)常有致癌性。原發(fā)乳腺癌中過度表達(dá)檢出率約為20%～40%［2］，轉(zhuǎn)移性乳腺癌中,Her-2陽性患者的無瘤生存率明顯低于Her-2陰性患者［3］。Her-2是繼雌激素受體之后的第二個(gè)既是乳腺癌的預(yù)測(cè)因子,也是乳腺癌預(yù)后因子，Her-2的過度表達(dá)可以預(yù)測(cè)乳腺癌細(xì)胞惡性程度高，侵襲力強(qiáng)，轉(zhuǎn)移潛力大，預(yù)后差［4］。因此對(duì)Her-2高表達(dá)者,應(yīng)加大治療強(qiáng)度，并密切隨訪。本組資料統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示,Her-2表達(dá)水平與乳腺癌臨床分期呈正相關(guān),提示Her-2過度表達(dá)與乳腺癌惡性程度高及與乳腺癌浸潤(rùn)性強(qiáng)的生物學(xué)行為有關(guān),預(yù)示轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大。

3.2 Her-2 的過度表達(dá)與NAC隱匿癌浸潤(rùn)的關(guān)系的探討

在本組中,筆者發(fā)現(xiàn)HER-2過度表達(dá)與NAC的癌浸潤(rùn)有顯著相關(guān)性，且臨床分期越高，相關(guān)性越大。體外細(xì)胞培養(yǎng)顯示Her-2過度表達(dá)可加速腫瘤惡性轉(zhuǎn)化［5,6］。轉(zhuǎn)染HER-2基因的乳腺腫瘤細(xì)胞株的DNA合成變強(qiáng)、細(xì)胞生長(zhǎng)速度變快、侵襲力與裸鼠的成瘤性增強(qiáng)［7］。Her-2促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能機(jī)制是［8］:Her-2是一種無配體的共同受體,與家族其它成員形成異源二聚體,增強(qiáng)了與相應(yīng)配體的親和力,表現(xiàn)出更強(qiáng)的信號(hào)傳導(dǎo)能力。同時(shí),Her-2可抑制C-Cb調(diào)節(jié)的Her-1內(nèi)吞降解作用,使Her-1從細(xì)胞膜內(nèi)吞后,不能與C-Cb偶聯(lián)和被溶酶體降解,而是重新回到細(xì)胞膜,以Her-1/Her-2異源二聚體形式反復(fù)發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)作用［9,10］。在高水平的過度表達(dá)狀態(tài),Her-2可自發(fā)形成具有活性的同源二聚體，使得乳腺的導(dǎo)管上皮不典型增生，并促進(jìn)導(dǎo)管上皮細(xì)胞癌變，再配合Her-2長(zhǎng)時(shí)間的過度表達(dá)［11］，以至于NAC癌浸潤(rùn)的幾率大大增加，本組研究中發(fā)現(xiàn)其中有1例Her-2（+++）患者整個(gè)NAC的導(dǎo)管系統(tǒng)由乳暈至乳頭出現(xiàn)從輕度不典型增生、中度不典型增生、重度不典型增生直至原位癌的腫瘤發(fā)生發(fā)展典型的過程；另外，Her-2/neu可以促進(jìn)分泌蛋白水解酶，使細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng),促進(jìn)腫瘤發(fā)生浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，最終可能導(dǎo)致NAC的癌浸潤(rùn)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等［12-14］。

本組Her-2（-/+）患者中，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析認(rèn)為其與臨床分期沒有相關(guān)性，但只有5例NAC癌浸潤(rùn)患者，樣本數(shù)較少，亟待進(jìn)一步收集病例繼續(xù)研究。因此，對(duì)Her-2（-/+）的患者尚需結(jié)合其他臨床病理相關(guān)因素來決定能否進(jìn)行保留NAC的改良根治手術(shù)；而對(duì)Her-2的過度表達(dá)者，其與臨床分期間具有顯著性差異，分期越早，NAC癌浸潤(rùn)率越低，因此，對(duì)I期乳腺癌患者可考慮結(jié)合其他床病理相關(guān)因素來決定行保留NAC的改良根治手術(shù)，對(duì)于II、III期患者不建議行保留NAC的改良根治術(shù)。

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