顧 芳，陳 勇

0 引言

超說明書用藥指臨床實(shí)際使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法，包括年齡、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證、用藥方法或給藥途徑等與藥品說明書的用法不同的情況。為了解我院在說明書規(guī)定的適應(yīng)證、給藥方法或劑量之外用藥情況及合理性，本文對(duì)我院門急診處方在超說明書用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。兒科因其藥物劑型的稀缺、說明書資料的不全等局限性，造成超說明書用藥現(xiàn)象頻繁，擬單獨(dú)進(jìn)行調(diào)查分析［1-6］。

1 資料與方法

調(diào)取2013年6月門急診所有處方(除兒科)共32 216張，參照藥品說明書，先篩選出處方診斷與用藥說明書不符的處方，共589張。然后對(duì)每一張篩選出的處方進(jìn)行逐一甄別，除去不合格處方(處方診斷與用藥明顯不符)，對(duì)剩余的22張疑似超說明書用藥處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，查閱相關(guān)資料，以確定超說明書用藥范疇，然后進(jìn)行匯總。

2 結(jié)果

2.1 總體情況 在總計(jì)32 216張?zhí)幏街?，處方診斷與用藥說明書不符的處方共589張，占1.83%。進(jìn)一步篩選，有567張?zhí)幏剿幤肥褂门c診斷明顯不符，確定為不合格處方。共有22張?zhí)幏揭伤茷槌f明書用藥，其中涉及超適應(yīng)證用藥11個(gè)品規(guī)，涉及神經(jīng)內(nèi)科、耳鼻喉科、產(chǎn)科、皮膚科、消化科5個(gè)科室;超用法用藥4個(gè)品規(guī)，涉及婦科、耳鼻喉科、急診科三個(gè)科室。見表1。

2.2 文獻(xiàn)檢索情況 上述調(diào)查結(jié)果主要涉及超適應(yīng)證用藥和超用法用藥，這些用藥是否具有合理的依據(jù)是本次調(diào)查關(guān)注的重點(diǎn)問題。通過文獻(xiàn)檢索的方法對(duì)本次調(diào)查出現(xiàn)的超適應(yīng)證用藥的合理性進(jìn)行分析和討論。檢索CNKI(中國知網(wǎng))中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫，時(shí)間范圍設(shè)定2003年1月至2013年7月，檢索詞藥品名稱并且包含超適應(yīng)證的診斷，結(jié)果見表2。

表1 疑似為超說明書用藥明細(xì)

表2 超適應(yīng)證用藥檢索文獻(xiàn)匯總表

3 討論

3.1 超適應(yīng)證用藥

3.1.1 神經(jīng)內(nèi)科用藥 (1)奧氮平片:說明書用于治療精神分裂癥，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療失眠。該藥為5-羥色胺/多巴胺受體拮抗劑，能選擇性作用于中腦邊緣多巴胺能通路，對(duì)5-HT2Ae受體具有拮抗作用，提高中樞5-HT含量，而對(duì)多巴胺(D1、D2)受體拮抗較弱，這些獨(dú)特機(jī)制可能是奧氮平抗抑郁、有效改善精神病理的各方面和較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用的神經(jīng)生化基礎(chǔ)。奧氮平能顯著改善深度睡眠，療效優(yōu)于阿普唑侖［7］。并且由于奧氮平特殊的藥理作用機(jī)制，可產(chǎn)生主觀睡眠滿意感，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)(指注意力集中和反應(yīng)能力)無影響，無記憶損害，無失眠反彈，無耐受性(無需逐漸增加劑量)，無軀體依賴，無精神依賴，無呼吸抑制作用，可提高失眠者的生活質(zhì)量，可大量長期使用(＞6個(gè)月)，適合老年患者、伴有精神疾病的患者及高危人群(有成癮史的患者)，特別是懼怕安定類藥物依賴的人群［8］。(2)丙戊酸鈉緩釋片:說明書用于治療癲疒間、躁狂癥，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療頭痛。原理是通過提高腦內(nèi)GABA水平，降低神經(jīng)元興奮性，直接作用于神經(jīng)質(zhì)細(xì)胞膜，改變鉀的傳導(dǎo)性，同時(shí)也通過穩(wěn)態(tài)依賴抑制電壓門鈉通道和增加GABA受體介導(dǎo)的氯內(nèi)流作用。丙戊酸鈉能有效地預(yù)防偏頭痛發(fā)作，顯著減少偏頭痛患者的每月頭痛發(fā)作頻率、頭痛發(fā)作天數(shù)，并可減輕頭痛程度［9-10］。(3)托吡酯片:說明書用于治療癲疒間，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療偏頭痛?？赡芡ㄟ^如下機(jī)理發(fā)揮作用:穩(wěn)態(tài)依賴抑制電壓門鈉通道;增加GABA受體介導(dǎo)的氯內(nèi)流;阻斷Glu介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞;抑制高電壓激活的鈣通道;調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)血管的信號(hào)傳導(dǎo)［9］。國外三項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究表明，給予托吡酯100～200 mg/d可以預(yù)防成人偏頭痛的發(fā)作［10］。(4)托莫西汀片:說明書用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動(dòng)障礙，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療睡眠障礙，未檢索到文獻(xiàn)。該處方由我院一老專家開具，查閱說明書托莫西汀是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，治療注意缺陷/多動(dòng)障礙的確切機(jī)制尚不清楚。

3.1.2 耳鼻喉科用藥 卡馬西平片:說明書用于治療癲疒間、三叉神經(jīng)痛等，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療耳鳴?？R西平為鈉通道阻滯劑，可以降低神經(jīng)元的過度興奮、恢復(fù)神經(jīng)元膜穩(wěn)定性，并且通過影響突觸傳導(dǎo)、阻斷突觸前鈉通道，抑制動(dòng)作電位;在突觸后阻斷神經(jīng)元細(xì)胞體在去極化狀態(tài)下的高頻重復(fù)放電，抑制頻發(fā)放電時(shí)的高頻動(dòng)作電位，故臨床中常用卡馬西平治療耳鳴［11-12］。

3.1.3 產(chǎn)科用藥 沙丁胺醇片:說明書用于治療緩解支氣管哮喘或喘息型支氣管炎伴有支氣管痙孿的病癥，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療早產(chǎn)。沙丁胺醇是β2受體激動(dòng)劑，不僅可松弛支氣管平滑肌，也可松弛子宮平滑肌，起到保胎作用，同時(shí)，沙丁胺醇有擴(kuò)張血管，增加子宮胎盤血流量的作用，可提高胎兒對(duì)氧及營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，改善胎兒宮內(nèi)缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)新生兒存活能力，降低新生兒呼吸窘迫綜合征及其他的新生兒發(fā)病率。沙丁胺醇治療早產(chǎn)時(shí)的療效、降低新生兒窒息率方面優(yōu)于基礎(chǔ)治療，與其他常用藥如硫酸鎂、鈣離子拮抗劑、阿托西班在療效方面無明顯差異［13］。

3.1.4 皮膚科用藥 (1)螺內(nèi)酯片:說明書用于治療水腫性疾病高血壓原發(fā)性醛固酮增多癥低鉀血癥的預(yù)防，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療脂溢性皮炎/痤瘡。螺內(nèi)酯是一種保鉀利尿劑，本身還有抗雄激素作用，具有抑制腎上腺產(chǎn)生雄激素及與皮膚雄激素受體競(jìng)爭(zhēng)性阻滯二氫睪酮細(xì)胞溶質(zhì)受體雙重作用，可明顯抑制皮脂腺細(xì)胞增生，使皮脂分泌減少。但它有一定的副作用:在女性可引起月經(jīng)失調(diào)、電解質(zhì)紊亂、頭痛、眩暈、惡心等，臨床效果及副作用發(fā)生都與劑量呈正相關(guān)［14］。(2)沙利度胺片:說明書控制瘤型麻風(fēng)反應(yīng)癥，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療濕疹。沙利度胺作用機(jī)制推測(cè)有免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)作用，通過穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞趨化性，產(chǎn)生抗炎作用。尚有抗前列腺素、組胺及5-羥色胺作用等。慢性濕疹使用其他藥物無效者或療效不佳者改用沙利度胺可獲較好療效［15］。(3)雷尼替丁片:說明書用于緩解胃酸過多所致的胃痛、胃灼熱感(燒心)、反酸，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療慢性蕁麻疹。蕁麻疹患者屬皮膚和黏膜的Ⅰ型超敏反應(yīng)，其主要為由肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺等活性介質(zhì)所致，雷尼替丁為強(qiáng)效組胺H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺，而且雷尼替丁對(duì)性激素分泌無影響，無抗雄性激素作用，不影響肝藥酶活性，不干擾華法林、茶堿等多種藥物的肝滅活。雷尼替丁聯(lián)合西替利嗪能有效緩解慢性蕁麻疹患者的瘙癢癥狀［16］。(4)草酸二銨腸溶膠囊:說明書用于伴有谷丙氨基轉(zhuǎn)移酶升高的急、慢性肝炎的治療，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療皮炎/銀屑病。甘草酸二銨系中草藥中提取的有效成分18α-甘草酸二銨鹽，為中藥甘草有效成分的第3代提取物，具有刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能、抗病毒、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)活性的作用，能明顯抑制肝組織中花生四烯酸(AA)代謝產(chǎn)物白細(xì)胞三烯酸(LTs)和前列腺素F2(PGF2)，并有劑量依賴性，可明顯抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、五羥色胺、緩激肽等。因此，甘草酸二銨可能通過控制炎癥因子和免疫性因子而發(fā)揮治療銀屑病及濕疹皮炎的作用［17-18］。

3.1.5 消化科用藥 硝苯地平片:說明書用于心絞痛、高血壓等，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療腸易激綜合癥。腸易激綜合征是一種常見的腸功能紊亂性疾病，此病病因尚未清楚，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要是腸動(dòng)力學(xué)異常和內(nèi)臟感覺異常。硝苯吡啶能阻滯鈣離子進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，阻斷興奮收縮耦聯(lián)，解除腸道平滑肌痙攣，以達(dá)到止痛目的。還能降低結(jié)腸動(dòng)力指數(shù)，顯著抑制結(jié)腸反射，促進(jìn)回結(jié)腸鈉吸收，減少腸分泌，同時(shí)可延緩其右半結(jié)腸通過時(shí)間，減小對(duì)結(jié)腸刺激及增加直腸容量負(fù)荷，從而緩解直腸肛門癥狀［19］。

3.2 超用法用藥 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)的超用法用藥有4個(gè)，都是利用其自身的藥理特性進(jìn)行擴(kuò)展用藥。慶大霉素針利用其抗菌作用對(duì)鼻竇炎的表面進(jìn)行消炎處理。制霉素片陰道給藥治療婦科霉菌感染。碳酸氫鈉片化水坐浴可以堿化水質(zhì)，治療霉菌感染。氯化鉀注射液口服用法是由于我院用藥習(xí)慣，原有自制的氯化鉀口服液臨床常用于口服補(bǔ)鉀，后制劑室停產(chǎn)，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)我院使用的中國大冢制藥生產(chǎn)的氯化鉀注射液塑料瓶開啟方便，口服補(bǔ)鉀效果不錯(cuò)，所以臨床使用普遍。

4 總結(jié)

通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院存在超說明書用藥現(xiàn)象，但使用率不高。從超說明書用藥處方醫(yī)生結(jié)構(gòu)分析，開具處方的大都是有很多年臨床經(jīng)驗(yàn)的老醫(yī)生，說明老醫(yī)生臨床工作經(jīng)驗(yàn)豐富，使用藥品范圍廣泛。目前臨床治療各種疾病的?？扑幤肥袌?chǎng)供應(yīng)充足，超說明書用藥狀況會(huì)越來越少。從文獻(xiàn)檢索情況分析，幾乎所有藥品都有相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在國內(nèi)使用比較普遍，不存在藥品濫用現(xiàn)象。從涉及的藥品品種分析，超適應(yīng)證用藥的藥品以上市時(shí)間相對(duì)長的老藥為主，藥品相對(duì)比較便宜，如雷尼替丁治療慢性蕁麻疹每天只需花費(fèi)0.4元，而新型的抗組胺藥每天至少幾元錢，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件不佳的患者，醫(yī)生使用這類藥物能降低治療成本，減輕患者負(fù)擔(dān)。但藥品如沙丁胺醇片、螺內(nèi)酯片因價(jià)格便宜廠家無利潤導(dǎo)致市場(chǎng)供應(yīng)不足，經(jīng)常缺貨，這一現(xiàn)象值得相關(guān)政府部門反思。大部分藥品已使用多年，但其說明書上未加上其新用途，只能說明生產(chǎn)廠家與藥品監(jiān)督管理部門對(duì)說明書的更新不及時(shí)。也有發(fā)現(xiàn)原有文獻(xiàn)報(bào)道的超適應(yīng)證用藥的藥品如十一酸睪酮片用于再障，達(dá)那唑用于全血細(xì)胞減少，硫唑嘌呤用于潰瘍性結(jié)腸炎［20-21］，現(xiàn)有的說明書已加入其新適應(yīng)證，證明這些藥品都及時(shí)修改了說明書，增加了新適應(yīng)證［22-23］。

目前藥品說明書更新慢，藥物增加適應(yīng)證從申請(qǐng)到批準(zhǔn)花費(fèi)的時(shí)間和人力物力都很多，導(dǎo)致有些藥品說明書很多年不增加臨床已經(jīng)普遍使用的新適應(yīng)證。藥品說明書是藥品使用的法律依據(jù)，我國尚未出臺(tái)相應(yīng)的政策規(guī)范超說明書用藥［24-26］，一旦發(fā)生問題醫(yī)生可能要承擔(dān)全部責(zé)任。在目前醫(yī)患關(guān)系不太和諧的背景下，醫(yī)生用藥非常謹(jǐn)慎，對(duì)創(chuàng)新用藥、科學(xué)探索發(fā)展不利。這些問題值得政府部門研究分析，出臺(tái)合理的政策法規(guī)，保護(hù)患者利益，同時(shí)推動(dòng)藥學(xué)事業(yè)的健康發(fā)展。

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