梁大偉，王悅秋

(雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)檢驗(yàn)系，四川 雅安 625000)

去甲腎上腺素 (Norepinephrine) 是腎上腺素去掉 N-甲基后形成的物質(zhì)，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上也屬于兒茶酚胺，臨床上是一種腎上腺素受體激動(dòng)藥，有收縮血管、升高血壓的作用[1-3]。目前藥用的是人工合成的左旋異構(gòu)體，常用其重酒石酸鹽。文獻(xiàn)報(bào)道的外消旋體的化學(xué)合成工藝路線以鄰苯二酚與氯乙酸和三氯氧磷共熱生成3,4-二羥基氯乙酰苯，用氨的醇溶液氨解生成相應(yīng)的胺，最后鈀碳催化下羰基加氫，即得外消旋去甲腎上腺素。但相關(guān)工藝參數(shù)較為模糊，而且拆分條件鮮見報(bào)道。

本文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)工藝路線，直接采用易得的氯乙酰兒茶酚為起始原料，經(jīng)過氨化、催化氫化[4]及L-酒石酸拆分成功合成 (-)-重酒石酸去甲腎上腺素[5](圖1)。對(duì)物料的投料順序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度及手性拆分條件進(jìn)行了研究，確定了相關(guān)工藝條件。最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁與質(zhì)譜確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Thomas - Hoover型熔點(diǎn)儀，溫度計(jì)未加校正；Bruker ARX - 400型核磁共振儀，TMS為內(nèi)標(biāo)；Agilent - 6120 Quadruple LC/MS質(zhì)譜儀，ESI源；部分原料購于國(guó)藥化學(xué)試劑有限公司，分析純；常規(guī)溶劑為分析純，未經(jīng)過進(jìn)一步處理，直接使用。

1.2 合成方法

1.2.1 4-(氨基乙?；?-1,2-鄰苯二酚 (2) 鹽酸鹽的合成

向100mL反應(yīng)瓶中依次加入氯乙酰兒茶酚(10.0g)，乙醇 (100mL)，氨氣 - 乙醇溶液 (10%，36.0g)，氨水(28.0g)，亞硫酸氫鈉(1.6g)，攪拌溶解并在40℃反應(yīng)約24 h，待反應(yīng)結(jié)束后將其冷卻至5～10℃，抽濾，濾餅依次用適量水、乙醇進(jìn)行洗滌。然后加入到50mL的鹽酸-乙醇溶液中(30%)進(jìn)行攪拌，保持冰浴條件下攪拌8h，抽濾，乙醇洗滌，真空干燥得粗品5.3g，無需純化，直接用于下一步。

1.2.2 (±)-去甲腎上腺素 (3) 的合成

向高壓釜中依次加入4-(氨基乙?；?-1,2-鄰苯二酚鹽酸鹽 (5.0g)，水 (50mL)，氨水調(diào) pH=3～4，然后加入 Pd/C(10%) (0.2g)，乙醇 (20mL)，通入氫氣，維持壓力在3MPa于25℃下攪拌反應(yīng)48 h，液相監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程，待反應(yīng)完畢后，抽濾除去催化劑Pd/C，在冰浴條件下，向?yàn)V液中緩慢滴加氨水，待有固體析出，調(diào)pH=8～9，繼續(xù)攪拌30min，抽濾，濾餅用適量的水和乙醇進(jìn)行洗滌，真空干燥得5.7g粗品，無需純化，直接用于下一步。

1.2.3 (-)-重酒石酸去甲腎上腺素 (4) 的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入10mL的水，5.0g的L-酒石酸，攪拌升溫至60℃，待固體全部溶解后，加入5.0g的(±)-去甲腎上腺素，維持60℃攪拌反應(yīng)30min，然后冷卻至30℃，向其中加10mg的 (-)-重酒石酸去甲腎上腺素晶種，攪拌至有少量固體出現(xiàn)，停止攪拌，緩慢降溫至5℃，讓體系自然結(jié)晶10h。然后抽濾，濾餅用適量乙醇洗滌，真空干燥得粗品，將其再次按照上述方法精制一次即可得到最終產(chǎn)品(-)-重酒石酸去甲腎上腺素0.4g。m.p.=100～104℃。1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ=7.60(d, 1H, J=8.2Hz,Ph-H), 6.77(d,1H,J=8.2Hz, Ph-H), 6.53(s,1H,Ph-H),4.33(t, 1H×2,J=2.6Hz,HOOCCH(OH)CH(OH)COOH),4.26(t,1H,J=2.5Hz, -CH2CH(Ph)OH)； 2.76～2.98 (dd,1H, J=3.3, 12.7Hz, -CH2NH2)；ESI-MS (m/z)：170.1 (M+1)+。

2 結(jié)果與討論

為尋求較高產(chǎn)率及理想純度的適宜合成工藝，本文選擇對(duì)氨化及催化加氫的條件進(jìn)行了考察。

2.1 氨水-乙醇的濃度對(duì)氨化的影響

表1為不同氨水-乙醇的濃度對(duì)反應(yīng)完成時(shí)間及純度的影響。從表1數(shù)據(jù)可以看出，隨著氨水-乙醇濃度的增加，反應(yīng)時(shí)間在不斷縮短，但產(chǎn)物純度呈現(xiàn)出先增加后降低的趨勢(shì)，以10%的氨水-乙醇濃度進(jìn)行投料時(shí)，產(chǎn)物含量最高，且反應(yīng)時(shí)間相對(duì)適宜。

表1 氨水-乙醇濃度對(duì)反應(yīng)完成時(shí)間及含量的影響

2.2 Pd/C催化氫氣壓力對(duì)反應(yīng)時(shí)間及純度的影響

表2為在相同Pd/C投料量的基礎(chǔ)上，不同氫氣壓力對(duì)反應(yīng)完成時(shí)間及反應(yīng)溫度的影響。結(jié)果顯示，隨著氫氣的壓力增加，反應(yīng)時(shí)間逐漸減少，在3.0MPa時(shí)，產(chǎn)物純度最高為88.9%。

表2 氫氣壓力對(duì)反應(yīng)完成時(shí)間及含量的影響

3 結(jié)論

本文以易得的氯乙酰兒茶酚為起始原料，依次經(jīng)過氨化、催化氫化及L-酒石酸拆分成功合成 (-)-重酒石酸去甲腎上腺素。氨化與催化加氫過程中確定了以10%氨水-乙醇溶液與3.0 MPa的加氫壓力為適宜工藝條件，最終L-酒石酸拆分中，經(jīng)過2次精制即可獲得理想純度的最終產(chǎn)品。

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