王凱亮，孫治平，韓 旸，李洪梅

(北京市煤炭總醫(yī)院 職業(yè)病科，北京 100028)

Ⅱ型糖尿病發(fā)病率逐年上升，成為21世紀(jì)主要的健康問題之一[1].糖尿病的死亡人數(shù)不斷增多，提示現(xiàn)有治療的不足[2]，胰島素抵抗，胰島素分泌功能障礙，胰升糖素分泌增加及B細(xì)胞體積減少是糖代謝異常及Ⅱ型糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié). DPP-4在1966年首次在小鼠肝臟勻漿中發(fā)現(xiàn)，是一種跨膜絲氨酸蛋白酶，也稱CD26.DPP-4主要存在于哺乳動(dòng)物的脾臟、肝臟、腎臟、腸道、胰腺上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞[3].

DPP-4抑制劑調(diào)節(jié)葡萄糖水平是通過影響胰腺中的β和α細(xì)胞，幫助T2DM患者保護(hù)β細(xì)胞、改善血糖水平、延緩病程，同時(shí)減少體重增加及低血糖發(fā)生.磷酸西格列汀(捷諾維)是新型降糖藥物DPP-4抑制劑的代表藥物，本研究對(duì)120例新診斷的T2DM患者分別進(jìn)行二甲雙胍、二甲雙胍+捷諾維為期12周的療效觀察，探討其臨床療效.

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年1月～2014年5月于我院內(nèi)分泌科住院的新診斷Ⅱ型糖尿病的患者(WHO 1999年診斷標(biāo)準(zhǔn))120例，男67例，女53例，年齡38～70歲，平均年齡 (53±9)歲，兩組患者在性別、年齡、病程方面相比，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無顯著性差異(P>0.05)(見表1).

1.2 研究方法

將符合入組條件的患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組患者口服二甲雙胍0.5 g/次，3次/日；觀察組在服用二甲雙胍的前提下，加用DPP-4抑制劑捷諾維(默沙東，每片100 mg)，其中二甲雙胍0.5 g/次，3次/日，捷諾維100 mg/日.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

組間率的差異采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用x±S表示，計(jì)數(shù)資料用陽(yáng)性例數(shù)或率表示，兩樣本均數(shù)間的差異經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)后采用兩樣本t檢驗(yàn)，全部數(shù)據(jù)都使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理.

2 結(jié) 果

2.1 兩組血糖指標(biāo)治療前后的比較

觀察組與對(duì)照組治療后HbA1c，2hPG較治療前均有明顯降低(P<0.05)；觀察組治療后HbA1c，2hPG較對(duì)照組顯著下降(P<0.05)(見表2).

2.2 兩組間治療后的BMI比較

兩組治療后BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組與對(duì)照組在治療12周后，BMI較基線水平均下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2).

2.3 安全性比較

觀察組與對(duì)照組均有一例低血糖反應(yīng)，低血糖發(fā)作時(shí)測(cè)隨機(jī)血糖兩者均>4.3 mmol/L，進(jìn)食后癥狀可緩解，提示聯(lián)合用藥并未增加低血糖風(fēng)險(xiǎn).

表1 一般臨床資料的比較(x±S)

P>0.05

表2 治療前后兩組患者各指標(biāo)的比較(x±S)

*治療后與對(duì)照組比較P<0.05

表3 兩組治療后HbA1C達(dá)標(biāo)率的比較

*與對(duì)照組比較P<0.05

3 討 論

Ⅱ型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，隨著自身胰島功能進(jìn)行性衰竭，病程的延長(zhǎng)，其中還伴隨口服藥繼發(fā)失效的問題，常見原因是胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化、胰島素抵抗以及促泌劑相繼失效.DPP-4增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度，以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平，抑制劑能防止DPP-4水解腸促胰島激素.對(duì)于存在高血糖癥的T2DM患者，胰高糖素、胰島素水平發(fā)生的上述變化可降低HbA1C并降低FPG和餐后血糖水平[4].

主要終點(diǎn)包括：HbA1c、餐后兩小時(shí)血糖(2hPG)較基線的變化幅度，24周空腹血糖(FPG)，治療3 d和7 d的平均血糖.一項(xiàng)共入組206例患者，在美國(guó)52個(gè)研究點(diǎn)進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研究，患者接受安慰劑24周或者每日一次西格列汀(100或50 mg，根據(jù)腎功能確定給藥劑量)研究，主要終6例患者，平均年齡72歲，平均基線HbA1c為7.8%.在第24周時(shí)，西格列汀組與安慰劑組相比，HbA1c降低0.7%，2 h時(shí)PMG降低61 mg/dL，F(xiàn)PG降低了27 mg/dL，(P均﹤0.001).在治療第3天，西格列汀治療的患者與安慰劑相比，平均血糖較基線下降了20.4 mg/dL(P﹤0.001).西格列汀治療較安慰劑組，根據(jù)基線HbA1c水平﹤8.0%(N=132)，≥8.0%～﹤9.0%(N=42)和≥9.0%(N=18)進(jìn)行亞組分析，其中他們的HbA1c分別降低0.5%、0.9%和1.6%.患者總體不良事件發(fā)生率相似，西格列汀組和安慰劑組分別為46.1%和52.9%；分別有6.9%和13.5%的患者報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)，但兩組均未有低血糖事件發(fā)生.本研究顯示，西格列汀治療可以顯著并迅速改善年齡≥65歲Ⅱ型糖尿病患者的血糖，并且耐受性良好[5].有人曾報(bào)道了一項(xiàng)DM2患者接受為期2年的二甲雙胍和西格列汀作為初始聯(lián)合治療和單一療法中的安全性和有效性的研究[6].該研究是54周隨機(jī)、雙盲、析因研究后的50周雙盲擴(kuò)展研究，共104周.針對(duì)與二甲雙胍，西格列汀初始聯(lián)合治療、西格列汀單一療法和二甲雙胍單一療法[7-8].患者在擴(kuò)展研究階段仍接受同樣治療，在54周基礎(chǔ)研究階段接受積極治療：二甲雙胍1 000 mg每天2次(高劑量)，二甲雙胍500 mg每天2次(低劑量)以及西格列汀100 mg每天一次.西格列汀50 mg每天兩次+二甲雙胍1 000 mgBID(高劑量聯(lián)合療法)以及西格列汀50 mg每天兩次+二甲雙胍500 mgBID(低劑量聯(lián)合療法)，從第24周開始將患者隨機(jī)接受安慰劑/二甲雙胍治療的順序進(jìn)行調(diào)換(在實(shí)施盲法的情況下)，在擴(kuò)展階段維持高劑量二甲雙胍的情況下，從安慰劑到二甲雙胍單一療法(增至1 000 mg每天兩次).在第104周時(shí)，HbA1c﹤7%的患者為45%(低劑量聯(lián)合療法)，60%(高劑量聯(lián)合療法)，32%(西格列汀)，28%(低劑量).開始未進(jìn)行血糖補(bǔ)救治療而進(jìn)入擴(kuò)展研究階段的患者，在第104周低劑量聯(lián)合療法的HbA1c的均數(shù)變化為-1.4%，高劑量聯(lián)合療法為-1.7%，低劑量的為-1.1%，高劑量的為-1.3%以及西格列丁為-1.2%.西格列汀組胃腸道的不良反應(yīng)較低，而在二甲雙胍單一療法和聯(lián)合治療組基本上是一致的.證明二甲雙胍聯(lián)合西格列汀治療比二甲雙胍或西格列汀單藥治療能夠更有效得降低糖化血紅蛋白的水平.

綜上所述，DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)用治療新診斷的Ⅱ型糖尿病患者對(duì)體重?zé)o影響，降糖效果更好，不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，下一步研究將針對(duì)二甲雙胍單獨(dú)治療無效的患者進(jìn)行聯(lián)合用藥觀察.

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