湯森路透

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聚焦慢性粒細(xì)胞白血病

湯森路透

編者按：隨著信息化時(shí)代乃至“大數(shù)據(jù)”時(shí)代的悄然來(lái)臨，數(shù)據(jù)信息對(duì)于制藥行業(yè)的重要性已愈發(fā)凸顯。世界領(lǐng)先專(zhuān)業(yè)智能信息提供商湯森路透面向全球制藥行業(yè)提供了智能信息解決方案，包括新藥發(fā)現(xiàn)與研發(fā)、仿制藥/原料藥選項(xiàng)與立項(xiàng)、市場(chǎng)準(zhǔn)入、專(zhuān)利預(yù)警、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手監(jiān)測(cè)及藥品銷(xiāo)售等制藥企業(yè)在生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的各個(gè)階段所需的各種信息。

為了及時(shí)跟蹤全球藥學(xué)領(lǐng)域發(fā)展動(dòng)態(tài)，暢通信息傳遞渠道，《藥學(xué)進(jìn)展》與湯森路透公司簽署了翻譯轉(zhuǎn)載版權(quán)備忘錄，每期將獨(dú)家刊載湯森路透享有著作權(quán)的醫(yī)藥信息。文章信息來(lái)源之一湯森路透CortellisTM競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)（Thomson Reuters CortellisTMfor Competitive Intelligence）是一種直觀(guān)的情報(bào)工具，可以訪(fǎng)問(wèn)藥物研發(fā)管線(xiàn)、交易、專(zhuān)利、公司內(nèi)容及行業(yè)最近新聞的龐大數(shù)據(jù)庫(kù)資源。借助這一資源，便可繪制所關(guān)注適應(yīng)證、作用機(jī)制及公司競(jìng)爭(zhēng)格局的全貌，為藥物研發(fā)一線(xiàn)人員提供所需的精確信息，從而加快決策制定。本期刊登“焦點(diǎn)”中的“聚焦慢性粒細(xì)胞白血病”。

隨著靶向治療時(shí)代的到來(lái)，慢性粒細(xì)胞白血病 （CML）已經(jīng)從不治之癥轉(zhuǎn)變?yōu)榛究煽氐穆圆　；颊呱媛视辛孙@著提高，當(dāng)然在療效、耐受性及耐藥性方面仍有提升的空間。長(zhǎng)期以來(lái)，酪氨酸激酶抑制劑格列衛(wèi)（Gleevec）一直被認(rèn)為是合理藥物設(shè)計(jì)的典范，但更有效的二代藥物已經(jīng)開(kāi)始作為一線(xiàn)藥物獲得認(rèn)可。然而，由于缺乏完整的生存期數(shù)據(jù)，這些二代藥物和格列衛(wèi)相比所具有的優(yōu)勢(shì)還有待于進(jìn)一步去發(fā)現(xiàn)。由于患者需要長(zhǎng)時(shí)間治療，毒性和成本的可控性更可能成為選擇治療藥物的重要推動(dòng)因素。治療慢性粒細(xì)胞白血病的產(chǎn)品線(xiàn)首先側(cè)重于解決耐藥性問(wèn)題，尤其是在一線(xiàn)藥物治療失敗而三線(xiàn)藥物又無(wú)法滿(mǎn)足需求的情況下。如果患者使用酪氨酸激酶抑制劑有效，那么最終的問(wèn)題是患者是否可以通過(guò)這些藥物治愈。

慢性粒細(xì)胞白血病；伊馬替尼；酪氨酸激酶抑制劑；一線(xiàn)治療

第一部分：新藥研發(fā)

1 背景介紹

慢性粒細(xì)胞白血病（即慢性髓性白血病，CML)，是一種獲得性造血干細(xì)胞克隆性增生紊亂，發(fā)病率占白血病患者總數(shù)的15%，占成人白血病患者的20%。盡管患者分布在各年齡階段，但CML仍屬于老年性疾病，平均發(fā)病年齡為67歲。與其他大部分癌癥不同，CML發(fā)病與某單一致癌基因產(chǎn)物相關(guān)，這也是該病的重要病理機(jī)制。絕大多數(shù)的CML病例都是由于9號(hào)染色體和22號(hào)染色體之間發(fā)生相互易位形成了費(fèi)城(Ph)染色體，因此費(fèi)城（Ph）染色體也用于CML細(xì)胞遺傳學(xué)診斷。

如果某個(gè)單一的多功能造血干細(xì)胞獲得Ph染色體，CML就會(huì)發(fā)生。Ph染色體會(huì)賦予細(xì)胞生存優(yōu)勢(shì)，最終Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞會(huì)取代造血干細(xì)胞的正常細(xì)胞，使其失去造血功能。Ph染色體攜帶由斷裂點(diǎn)簇集區(qū)（BCR）基因和Abelson鼠白血?。ˋBL）基因組成的致癌基因。BCRABL融合基因的產(chǎn)物，即p210BCR-ABL酪氨酸激酶，包含BCR的N-末端結(jié)構(gòu)域和ABL的C-末端結(jié)構(gòu)域。該嵌合性蛋白質(zhì)具備組成性活性，比普通的ABL蛋白質(zhì)更具激酶活性。p210BCR-ABL蛋白質(zhì)的酪氨酸激酶活性與增生反應(yīng)上升及凋亡反應(yīng)下降相關(guān)。這會(huì)引發(fā)髓性細(xì)胞的過(guò)量產(chǎn)生及未分化的髓性細(xì)胞過(guò)早釋放入血液循環(huán)；同時(shí)DNA修復(fù)失調(diào)，導(dǎo)致與疾病進(jìn)展相關(guān)的遺傳學(xué)不穩(wěn)定性。

CML分為3期，通常從慢性期經(jīng)過(guò)短暫的加速期，發(fā)展到可致快速死亡的急變期。慢性期的主要特征為髓性細(xì)胞過(guò)量產(chǎn)生，但其分化及功能仍然正常。如不進(jìn)行治療，通常在3至5年內(nèi)慢性CML會(huì)發(fā)展到晚期。附加染色體異常會(huì)降低白細(xì)胞分化能力，而這一染色體異常累積的克隆演化與疾病進(jìn)展相關(guān)。急變期類(lèi)似于急性白血病，往往預(yù)后不良，由于未分化母細(xì)胞的迅速累積，生存期只有3至6個(gè)月。

2 CML治療：患者從黑暗時(shí)代走向格列衛(wèi)時(shí)代

目前，唯一能治愈CML的方法是異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）。但是，對(duì)于大多數(shù)患者而言，這種方法并不可行。主要問(wèn)題包括患者年齡，缺乏適合的供體，與移植相關(guān)的發(fā)病率和死亡率及諸如機(jī)會(huì)感染、移植物抗宿主病等并發(fā)癥；而且HSCT的死亡率可達(dá)15%至40%，因此更多人選擇非治愈性療法以延緩病情從慢性期向急變期的發(fā)展。

傳統(tǒng)的CML治療是使用細(xì)胞毒化療藥物，如白消安、羥基脲等。這些可以控制疾病的臨床表現(xiàn)卻無(wú)法清除Ph陽(yáng)性惡性細(xì)胞。干擾素-α的使用大大延長(zhǎng)了生存期，患者持久的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率達(dá)10%～30%，代價(jià)卻是毒性太強(qiáng)。盡管如此，干擾素-α仍然曾經(jīng)是治療CML的選擇。干擾素-α和化療藥物的聯(lián)合治療可進(jìn)一步提高有效率，但副作用仍是一大問(wèn)題。歷史數(shù)據(jù)表明，患者確診后的生存期僅為5年。

3 格列衛(wèi)：合理藥物設(shè)計(jì)的典范

BCR-ABL融合基因是首個(gè)確認(rèn)的與特定惡性腫瘤相關(guān)的異常基因，它也成就了諾華公司的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(TKI) 格列衛(wèi)（Gleevec）/Glivec (imatinib，伊馬替尼)的研發(fā)。由于其作用的靶向性，格列衛(wèi)對(duì)其他類(lèi)型的細(xì)胞酪氨酸激酶的作用可以忽略。因此，與更多傳統(tǒng)型非靶向細(xì)胞毒抗癌藥物相比，格列衛(wèi)的副作用較少。

格列衛(wèi)的成功是合理藥物發(fā)現(xiàn)取得的巨大勝利。2001年5月，由于在Ⅱ期臨床研究中得到了前所未有的高有效率的陽(yáng)性結(jié)果，格列衛(wèi)在美國(guó)獲得了加速審批，用于對(duì)干擾素-α治療無(wú)效的任意期CML患者。2002年12月，該藥標(biāo)簽也經(jīng)過(guò)加速審批程序，很快使該藥成為一線(xiàn)藥物。對(duì)諾華公司而言，格列衛(wèi)無(wú)疑取得了巨大成功，其藥效高、耐受性良好，上市第3年即達(dá)到了超過(guò)10億美元的銷(xiāo)售額（見(jiàn)圖1）。

圖1 2000—2011年格列衛(wèi)銷(xiāo)售額

格列衛(wèi)的獲批為轉(zhuǎn)化型研究贏(yíng)得了滿(mǎn)堂彩。正是由于格列衛(wèi)，CML從致命性癌癥轉(zhuǎn)化成為可控的慢性病。伴隨著格列衛(wèi)的到來(lái)，慢性期CML患者可以期待至少10年的無(wú)癥狀期，還可能享受正常的壽命。自確診后的平均存活期可達(dá)30年，某些患者病情可能從不會(huì)向急變期發(fā)展。來(lái)自IRIS研究的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)證明了格列衛(wèi)治療患者高持久的有效率，從而支持格列衛(wèi)可終生使用這一觀(guān)點(diǎn)。經(jīng)過(guò)對(duì)使用格列衛(wèi)治療患者的8年隨訪(fǎng)，無(wú)事件生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為81%、92%和85%。

CML患者生存期的提高是一項(xiàng)重要的治療進(jìn)展，同時(shí)也提升了評(píng)估治療方法成敗的標(biāo)準(zhǔn)。療效通過(guò)血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等方面的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。最初的治療關(guān)鍵是完全血液學(xué)有效性或血細(xì)胞計(jì)數(shù)的正?；ǔ?huì)在首次治療后3個(gè)月出現(xiàn)，且與CML癥狀緩解緊密相關(guān)。下一個(gè)治療目標(biāo)是通過(guò)12個(gè)月達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)有效（MCyR，骨髓或血液中的Ph+中期細(xì)胞不高于35%），及18個(gè)月完全細(xì)胞遺傳學(xué)有效（CCyR，無(wú)可檢測(cè)到的Ph+中期細(xì)胞）。目前，治療的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）或完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR），分別定義為通過(guò)定量或巢式PCR進(jìn)行評(píng)價(jià)后，BCR-ABL轉(zhuǎn)錄子發(fā)生3-log的降低和無(wú)可檢測(cè)到的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄子。經(jīng)過(guò)12個(gè)月治療階段性MMR的實(shí)現(xiàn)意味著極低的疾病復(fù)發(fā)率。隨著TKI療法的成功，下個(gè)待攻克的課題是持久的CMR能否等同于治愈，以及長(zhǎng)期持久的分子學(xué)反應(yīng)一旦實(shí)現(xiàn)，患者是否可以停止治療。

4 格列衛(wèi)的局限性

盡管格列衛(wèi)有著其他藥物無(wú)法比擬的療效方面的提高，但I(xiàn)RIS研究還是存在著自身的局限性，問(wèn)題尤其集中在大量患者中斷治療及一旦發(fā)生研究中斷如何審查數(shù)據(jù)。只有55%的患者在8年的隨訪(fǎng)中堅(jiān)持使用格列衛(wèi)，因此有可能過(guò)高估計(jì)了生存率。實(shí)際上，如果在計(jì)算無(wú)事件生存期時(shí)，將由于毒性終止治療及不充分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)的患者也包括在內(nèi)的話(huà)，那么5年無(wú)事件生存率將從83%下降至62.7%。

CML的治療是高特異性、單一靶向的方法，因此耐藥性的出現(xiàn)也許并不意外。而耐藥性的出現(xiàn)對(duì)治療所取得的成功無(wú)疑是一巨大威脅。20%～30%的患者已經(jīng)出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥性。原發(fā)性血液學(xué)耐藥性，被定義為使用格列衛(wèi)治療后3至6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有達(dá)到血液學(xué)緩解，在新確診的慢性期病例中比較罕見(jiàn)，發(fā)生率約為2%。但是，原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)耐藥性發(fā)生率卻更高，為15%～25%。原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)耐藥性定義為無(wú)法在治療開(kāi)始后6個(gè)月達(dá)到任意形式的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)、無(wú)法在12個(gè)月時(shí)達(dá)到MCyR及無(wú)法在18個(gè)月時(shí)達(dá)到CCyR。原發(fā)性耐藥性的準(zhǔn)確病因?qū)W機(jī)制還不是很明確，但多重耐藥蛋白質(zhì)1的過(guò)度表達(dá)及人有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（hOCT1）的低表達(dá)都與格列衛(wèi)效果不佳有關(guān)。盡管在診斷時(shí)hOCT1并不作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，但有證據(jù)表明hOCT1可以作為格列衛(wèi)治療效果的預(yù)后指數(shù)，因?yàn)閔OCT1治療前水平是格列衛(wèi)治療效果的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素。研究證實(shí)治療前hOCT1高水平表達(dá)與較好的生存期相關(guān)。

繼發(fā)性（獲得性）耐藥定義為有既往治療反應(yīng)的患者對(duì)藥物失去反應(yīng)。繼發(fā)性耐藥性與病情向急變期發(fā)展相關(guān)，其最主要原因是BCR-ABL融合蛋白中ABL激酶域中的點(diǎn)突變。格列衛(wèi)與ABL激酶域的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，形成無(wú)活性封閉構(gòu)象，防止向酶的活性形式的構(gòu)象轉(zhuǎn)化。這種進(jìn)入并結(jié)合的剛性結(jié)構(gòu)要求，意味著單一氨基酸取代即可破壞格列衛(wèi)與活性位點(diǎn)相結(jié)合，從而使藥物產(chǎn)生耐藥性。ABL激酶域的T315I突變導(dǎo)致格列衛(wèi)產(chǎn)生最強(qiáng)耐藥性，與不良預(yù)后，尤其是末期疾病的不良預(yù)后緊密相關(guān)。

其他已證實(shí)的繼發(fā)性耐藥機(jī)制包括BCR-ABL的過(guò)度表達(dá)及基因擴(kuò)增。耐藥性的產(chǎn)生受多種因素影響，來(lái)自于START-C的數(shù)據(jù)證實(shí)46%的耐格列衛(wèi)慢性期CML患者不攜帶BCR-ABL突變基因。

也有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為格列衛(wèi)耐藥性的真實(shí)水平被低估了。將通過(guò)臨床研究得到的耐藥率進(jìn)行直接對(duì)比有一定難度，因?yàn)檎麄€(gè)研究對(duì)治療失敗的定義都不盡相同；另外，IRIS研究組中只有55%的患者繼續(xù)參加研究，再加上大量的數(shù)據(jù)審查工作，都使這一問(wèn)題變得更為復(fù)雜。

須向患者強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持用藥，因?yàn)檫@是影響格列衛(wèi)產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵因素。大家公認(rèn)的一個(gè)主要問(wèn)題是患慢性病需長(zhǎng)期口服藥物的患者不能堅(jiān)持服藥。而患者不堅(jiān)持服用格列衛(wèi)也已經(jīng)得到證實(shí)，這將對(duì)藥物的療效產(chǎn)生重大影響。研究表明不堅(jiān)持服藥是導(dǎo)致治療失敗和細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)的重要因素。副作用的正確管理、密切監(jiān)測(cè)及患者教育都有助于提高堅(jiān)持服藥，從而防止或減緩耐藥性的出現(xiàn)。據(jù)估計(jì)約有5%～10%的患者由于格列衛(wèi)的副作用而終止用藥。由于患者服藥時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，副作用管理已經(jīng)成為堅(jiān)持服藥、改善生活質(zhì)量及防止病情反復(fù)的重要因素。

5 第2代酪氨酸激酶抑制劑：泰息安及撲瑞賽

盡管格列衛(wèi)仍被認(rèn)為是革命性的治療藥物，但耐藥性的出現(xiàn)使得研發(fā)新藥的需要變得尤為迫切，從而為治療無(wú)效的病人提供選擇。而對(duì)格列衛(wèi)耐藥性機(jī)制的理解也助力于合理設(shè)計(jì)的第2代TKI——撲瑞賽（Sprycel，通用名：dasatinib）和泰息安（Tasigna，通用名：nilotinib）的研發(fā)。

百時(shí)美施貴寶（BMS）公司的撲瑞賽是SRC/BCR-ABL多靶點(diǎn)激酶抑制劑，于2006年首次獲批作為二線(xiàn)藥物并于2010年取得一線(xiàn)藥物資格。與格列衛(wèi)和泰息安相比，撲瑞賽由于其對(duì)多種蛋白形式的識(shí)別能力及更高的親和性，能與活性和非活性形式的BCR-ABL結(jié)合，顯示出優(yōu)于格列衛(wèi)的作用。撲瑞賽具備對(duì)抗幾乎所有耐格列衛(wèi)的BCR-ABL突變基因的體外活性，但對(duì)T315I突變的疾病無(wú)效。

諾華公司的BCR-ABL激酶抑制劑泰息安是通過(guò)對(duì)格列衛(wèi)進(jìn)行修飾研發(fā)而來(lái)的。泰息安對(duì)BCR-ABL的無(wú)活性形式親和性更好，比其母體化合物療效更強(qiáng)。泰息安于2007年獲批作為二線(xiàn)藥物，2010年成為一線(xiàn)藥物。與撲瑞賽相類(lèi)似，泰息安對(duì)T315I基因突變白血病細(xì)胞無(wú)效。

“這些藥物使CML患者的生活發(fā)生了巨變。”FDA藥物評(píng)審及研究中心腫瘤藥物辦公室主任Richard Pazdur如是說(shuō)。

6 哪一種酪氨酸激酶抑制劑作為一線(xiàn)藥物？

目前已有3種藥物獲批作為治療慢性期CML的一線(xiàn)藥物，醫(yī)生可根據(jù)患者的需要選擇適合的藥物。撲瑞賽和泰息安作為一線(xiàn)藥物都具備較好的療效，因此選擇哪種藥物取決于醫(yī)生的熟悉程度、病情風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、患者年齡、共患疾病情況及患者對(duì)藥物的耐受能力等因素。

第2代TKI的頭對(duì)頭研究是決定最適合一線(xiàn)藥物的關(guān)鍵。而對(duì)生存期預(yù)測(cè)因素替代終點(diǎn)的進(jìn)一步研究也有助于決定第2代TKI所具備的較高分子學(xué)反應(yīng)率是否能使其比格列衛(wèi)更好地延長(zhǎng)生存期。雖然與格列衛(wèi)相比，這2個(gè)第2代TKI的CCyR率和MMR率都有顯著提高，但ENESTnd及DASISION研究并沒(méi)能證實(shí)其無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期有顯著提高。ENESTnd和DASISION研究的2年數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 一線(xiàn)TKI類(lèi)藥物的對(duì)比Table 1 Comparison of first-line TKIs

ENESTnd研究的進(jìn)一步隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)表明，泰息安兩劑量組3年的MMR和CMR4.5（BCR-ABL轉(zhuǎn)錄子下降至少4.5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)）都顯著高于格列衛(wèi)組，而較少有使用泰息安治療的患者病情會(huì)發(fā)展至加速期或急變期。雖然兩劑量組的3年隨訪(fǎng)總生存率無(wú)顯著區(qū)別（泰息安 300 mg、泰息安400 mg和格列衛(wèi)組分別為95.1%、97%和94%），泰息安治療組患者在病情發(fā)展至加速期或急變期后較少死亡。泰息安可以延緩病情發(fā)展的顯著優(yōu)勢(shì)可以增強(qiáng)其作為一線(xiàn)藥物使用的前景，而這一優(yōu)勢(shì)是撲瑞賽所不具備的。

將患者按風(fēng)險(xiǎn)水平進(jìn)行分類(lèi)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者優(yōu)先開(kāi)具第2代TKI處方而不是格列衛(wèi)，原因在于泰息安和撲瑞賽對(duì)中高風(fēng)險(xiǎn)的患者意味著低病情惡化率。國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)指南建議CML患者首次評(píng)估要包括風(fēng)險(xiǎn)情況的測(cè)定。患者的基因突變狀況也影響藥物的選擇：建議V299L、T315A或F317L/V/I/C 基因突變患者使用泰息安，而Y253H、E255K/V，或F359V/C/I 基因突變患者使用撲瑞賽。

由于撲瑞賽會(huì)導(dǎo)致胸腔積液，因此泰息安更適合有該并發(fā)癥的患者；而撲瑞賽對(duì)有胰腺炎或高血糖病史的患者而言是更佳選擇。胸腔積液是使用撲瑞賽治療產(chǎn)生的一個(gè)常見(jiàn)副作用。最新的Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究分析顯示慢性期患者的胸腔積液發(fā)病率為29%，而加速期和急變期患者發(fā)病率可達(dá)50%和33%。這些研究中大部分接受撲瑞賽治療的患者被要求中斷治療或降低劑量（分別為83%和71%）。而且，胸腔積液治療的高額費(fèi)用也會(huì)影響藥物的選擇。

耐受性和是否方便患者服藥也是影響需長(zhǎng)期治療疾病的用藥選擇的重要因素。泰息安需每日服用2次，與格列衛(wèi)和撲瑞賽相比，服藥的方便性上大打折扣，也會(huì)對(duì)患者堅(jiān)持服藥產(chǎn)生負(fù)面影響。畢竟，堅(jiān)持服藥對(duì)治療效果至關(guān)重要而服藥是否方便也是重要的考慮因素。盡管撲瑞賽可以每日1次，與食物或不與食物同時(shí)服用均可，但卻不如泰息安耐受性好。與健康相關(guān)的生活質(zhì)量數(shù)據(jù)也可作為選擇藥物的依據(jù)，但明顯缺乏與之相關(guān)的數(shù)據(jù)。

因?yàn)槿狈γ鞔_的有效性歷史數(shù)據(jù)，成本效益也是選擇TKI的重要考慮因素。一項(xiàng)分析表明，與使用撲瑞賽治療的患者相比，使用泰息安治療的患者更能堅(jiān)持用藥，醫(yī)療成本也更低。盡管第2代TKI具有更高的分子學(xué)反應(yīng)率，但由于缺乏生存期優(yōu)勢(shì)的證據(jù)，如果無(wú)法明確證實(shí)比價(jià)格相對(duì)便宜的格列衛(wèi)更讓患者受益，那么這些價(jià)格更昂貴的新藥不可能納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)的范圍內(nèi)。只有具備長(zhǎng)期生存期數(shù)據(jù)，第2代TKI才有可能作為一線(xiàn)藥物廣泛使用。

慢性期CML患者已經(jīng)使用一線(xiàn)藥物治療多年，因此一線(xiàn)藥物市場(chǎng)是CML治療領(lǐng)域中面臨的最大機(jī)遇。由于缺乏成熟生存期數(shù)據(jù)及頭對(duì)頭研究，泰息安和撲瑞賽各自的營(yíng)銷(xiāo)商仍需積極努力以加強(qiáng)其在一線(xiàn)藥物市場(chǎng)的地位。由于諾華公司目前在血液病藥物市場(chǎng)擁有格列衛(wèi)這個(gè)產(chǎn)品，可以賦予泰息安更多的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。除了諾華公司在CML方面的經(jīng)驗(yàn)，泰息安自身也具備較優(yōu)的成本效益。因此，撲瑞賽在一線(xiàn)藥物范圍的使用還是受到一定的限制。實(shí)際上，根據(jù)湯森路透CortellisTM競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的Consensus數(shù)據(jù)，泰息安有望擊敗撲瑞賽，預(yù)計(jì)二者的銷(xiāo)售收入在2016年可分別達(dá)到23.83和16億美元（見(jiàn)圖2）。

圖2 格列衛(wèi)、泰息安和撲瑞賽 2011年及2016年銷(xiāo)售額對(duì)比

任何一個(gè)第2代藥物想要維持其市場(chǎng)地位都需要在格列衛(wèi) 2015年專(zhuān)利到期之前加強(qiáng)其一、二線(xiàn)藥物的地位，因?yàn)榧磳⒌絹?lái)的格列衛(wèi)仿制藥可能會(huì)使CML一線(xiàn)藥物市場(chǎng)格局發(fā)生巨變。

7 格列衛(wèi)仿制藥：對(duì)市場(chǎng)格局的影響

2015年到來(lái)的格列衛(wèi)仿制藥有可能使CML藥物市場(chǎng)發(fā)生巨大改變。來(lái)自于醫(yī)保支付的壓力，或許會(huì)出于降低醫(yī)療成本的需要而再次啟用伊馬替尼作為一線(xiàn)治療藥物。而降低醫(yī)療成本是影響CML治療藥物市場(chǎng)的特別因素，因?yàn)槠放扑幬飪r(jià)格高昂，而治療又需要持續(xù)數(shù)十年。

而格列衛(wèi)由于具備較好的長(zhǎng)期使用安全性和有效性數(shù)據(jù)，其仿制藥將比撲瑞賽和泰息安有更多使用。撲瑞賽和泰息安至少要到2015年具備更完整的生存期數(shù)據(jù)后才能獲得傳統(tǒng)的FDA審批。

格列衛(wèi)仿制藥還會(huì)使慢性期CML治療方案發(fā)生明顯改變。為了平衡第2代TKI的高效能和仿制藥的低價(jià)位，可能會(huì)使用泰息安或撲瑞賽進(jìn)行短期的“誘導(dǎo)”治療，而使用仿制伊馬替尼進(jìn)行長(zhǎng)期的維持治療。

8 二線(xiàn)藥物及其他

作為第2代TKI一線(xiàn)藥物，在和泰息安相較中，撲瑞賽似乎已經(jīng)完敗，且將自己定位在具有優(yōu)先地位的二線(xiàn)藥物。對(duì)于耐格列衛(wèi)治療的CML患者，撲瑞賽具備比泰息安更高的療效，并且獲批用于治療急變期耐格列衛(wèi)治療的CML患者，這是泰息安所不具備的。隨著CML病情從慢性期向急性期（加速期及急變期）發(fā)展，治療的重點(diǎn)隨之轉(zhuǎn)移。一旦患者一線(xiàn)治療失敗，CML的治療更要積極進(jìn)行，這時(shí)耐受性就已經(jīng)不是重要考慮因素了。

如果患者接受第1、2代藥物治療失敗，則需要其他藥物進(jìn)行治療，因?yàn)槿€(xiàn)藥物的有效持續(xù)時(shí)間通常只有3～20個(gè)月。目前大量化合物正在研發(fā)中以治療耐藥性CML，尤其是T315I突變的CML，因?yàn)槟壳爸委熢摬〉乃幬镄枨筮€遠(yuǎn)無(wú)法滿(mǎn)足。來(lái)自于湯森路透CortellisTM競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的Consensus研發(fā)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比見(jiàn)圖3。

圖3 bosutinib、ponatinib和omacetaxine 2011—2016年銷(xiāo)售額對(duì)比Figure 3 2011 versus 2016 for bosutinib, ponatinib and omacetaxine

輝瑞公司現(xiàn)正在研發(fā)的bosutinib是一種第2代藥物，為SRC/BCR-ABL多靶點(diǎn)激酶抑制劑，能與BCR-ABL的中間形式結(jié)合。該藥現(xiàn)在正在接受FDA和EMA的評(píng)審，用于既往接受過(guò)治療的CML患者。但bosutinib用作一線(xiàn)藥物的可能性不大，因?yàn)锽ELA頭對(duì)頭研究表明，與格列衛(wèi)相比，bosutinib對(duì)新確診患者的療效令人失望。盡管使用bosutinib治療的患者達(dá)到CCyR的速度快于格列衛(wèi)治療組，但兩治療組的CCyR率并無(wú)顯著差異，而bosutinib治療組被證實(shí)有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率。有證據(jù)表明，bosutinib之所以未能顯示出優(yōu)于格列衛(wèi)的療效，是由于患者發(fā)生腹瀉而引起了治療中斷。但腹瀉可以通過(guò)其他的支持治療而得到控制。耐受性也是患者選擇一線(xiàn)藥物的重要考慮因素。Bosutinib的不良反應(yīng)高發(fā)生率阻礙了其應(yīng)用于新確診患者的前景。由于毒性在二、三線(xiàn)藥物中受到的關(guān)注度較低，bosutinib或許能在其中找到其一席之地，盡管對(duì)T315I突變無(wú)效可能會(huì)限制其對(duì)難治型CML患者的使用。CortellisTM競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的Consensus預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)顯得相對(duì)有些保守，預(yù)計(jì)該藥在2016年的銷(xiāo)售收入可達(dá)1.4億美元。

SRC/pan-BCR-ABL多靶點(diǎn)激酶抑制劑ponatinib（由ARIAD制藥公司研發(fā)）目前正處于Ⅲ期臨床研究，預(yù)計(jì)今年將在美國(guó)和歐洲提交申請(qǐng)。Ⅱ期PACE研究至關(guān)重要，因?yàn)樵撗芯坑糜谠u(píng)價(jià)ponatinib治療耐撲瑞賽或泰息安的CML患者是否有效，這是提交申請(qǐng)的基礎(chǔ)。其應(yīng)用前景從中期數(shù)據(jù)可見(jiàn)一斑：47%的曾接受過(guò)大量治療的患者達(dá)到MCyR，39%達(dá)到CCyR。更重要的是，57%的T315I突變患者觀(guān)察到MCyR，而CCyR和MMR也分別達(dá)到58%和33%。由于目前還沒(méi)有針對(duì)T315I突變患者的有效治療，預(yù)計(jì)會(huì)迅速啟用ponatinib以應(yīng)對(duì)此患者群的需求。ARIAD公司也正計(jì)劃在新確診CML患者中展開(kāi)與格列衛(wèi)的對(duì)比試驗(yàn)。盡管如此，ponatinib還是要面臨與該領(lǐng)域其他療效穩(wěn)定的一線(xiàn)藥物展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)。只有具備完整的長(zhǎng)期的安全性及有效性數(shù)據(jù)，ponatinib才能作為一線(xiàn)藥物使用。據(jù)來(lái)自CortellisTM競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的Consensus數(shù)據(jù)，在所有的已進(jìn)入后期研發(fā)階段的臨床研究使用的CML治療藥物中，ponatinib是無(wú)可爭(zhēng)議的勝利者，預(yù)計(jì)其2016年的銷(xiāo)售額可達(dá)5.703億美元。

其他具有抗T315I突變ABL激酶活性的激酶抑制劑仍在早期研發(fā)階段，包括danusertib和AT-9283。有證據(jù)表明轉(zhuǎn)換口袋激酶抑制劑DCC-2036有希望治療難治型CML。

除了激酶抑制劑，來(lái)自常綠樹(shù)種三尖杉（Cephalotaxus harringtonia）的細(xì)胞毒生物堿高三尖杉酯堿（omacetaxine mepesuccinate），由Teva制藥公司（前身是Cephalon）研發(fā)，可用于難治型CML的治療。在CML-202研究中，攜有T315I突變且使用格列衛(wèi)治療失敗的患者中觀(guān)察到血液學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；而在CML-203研究中也出現(xiàn)了同樣的結(jié)果，該研究受試者對(duì)2種TKI不耐受或耐藥。雖然高三尖杉酯堿用于治療耐格列衛(wèi) T315I突變型CML患者曾在美國(guó)及歐洲接受過(guò)評(píng)審，但FDA的完全回應(yīng)函促使ChemGenex（后來(lái)被Cephalon公司收購(gòu)）撤回其在歐洲的申請(qǐng)。Teva公司正計(jì)劃重新提交申請(qǐng)，用于耐2種及以上TKI的患者的治療。雖然計(jì)劃中申請(qǐng)的患者群涵蓋范圍更廣，但評(píng)審過(guò)程遭遇的挫折及不便的皮下給藥方式都降低了高三尖杉酯堿近期使用的預(yù)期。CortellisTM競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)Consensus數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)其2015年銷(xiāo)售額可達(dá)7.5千萬(wàn)美元（見(jiàn)圖3）。

9 格列衛(wèi)下一步路在何方？

由于治療CML的TKI市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，格列衛(wèi)正不懈努力，使自己既可以作為一線(xiàn)藥物、也可以作為二線(xiàn)藥物使用。大量患者在使用格列衛(wèi) 400 mg治療過(guò)程中都出現(xiàn)了分子殘留病，因此，提高初始劑量是否會(huì)對(duì)新確診患者有益也已進(jìn)入研究課題。單組RIGHT研究證實(shí)，與IRIS研究得到的400 mg劑量下的數(shù)據(jù)相比，格列衛(wèi) 800 mg有更佳的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)。但是，用于評(píng)估雙劑量頭對(duì)頭的隨機(jī)TOPS研究卻沒(méi)能證實(shí)高劑量MMR有顯著優(yōu)勢(shì)，因此試驗(yàn)提前終止。高劑量治療同時(shí)也與由3或4級(jí)不良反應(yīng)引發(fā)的較高的用藥中斷率、減量率及終止率相關(guān)。因此，高劑量格列衛(wèi)的一線(xiàn)治療作用有一定的局限性。

增加劑量是細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)患者的可選治療方案，并允許將其列入藥物標(biāo)簽中，這些患者既往接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量格列衛(wèi)的治療并達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。但是，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所最近發(fā)現(xiàn)，與其他耐格列衛(wèi)慢性期CML治療方案相比，由于其高昂的治療成本和較低的療效，高劑量格列衛(wèi)成本效益并不理想。增加劑量仍無(wú)法使從未達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)的患者及血液學(xué)失敗的患者受益。因此，高劑量格列衛(wèi)作為二線(xiàn)治療也有很大局限性。

格列衛(wèi)聯(lián)用傳統(tǒng)化療藥物，例如阿糖胞苷和聚乙二醇干擾素α，作為潛在的一線(xiàn)治療方案也正在新確診的慢性期CML患者中進(jìn)行研究。Nordic CML研究小組研究了聚乙二醇干擾素α2b聯(lián)合格列衛(wèi)用藥的效果。盡管聯(lián)合治療組的MMR率有了顯著提高，但毒性使得61%的患者終止了干擾素治療。SPIRIT和GIMEMA研究中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)，表明了需要權(quán)衡耐受性和療效。

10 CML治療的未來(lái)之路

在前TKI時(shí)代，全世界治療CML最主要的方法是異基因造血干細(xì)胞移植，但移植率卻由于格列衛(wèi)的獲批及TKI治療所取得的優(yōu)異效果而急劇下降。因此，造血干細(xì)胞移植已經(jīng)不再是對(duì)慢性期CML患者一線(xiàn)治療的首選建議，只有在TKI治療失敗時(shí)才會(huì)考慮移植。

由于移植技術(shù)進(jìn)步及對(duì)并發(fā)癥的有效控制，造血干細(xì)胞移植作為一種治愈方法又重新吸引了人們的注意力。而成本也是治療決策的重要影響因素，尤其是對(duì)于財(cái)政較為緊張的醫(yī)療體系。考慮到TKI治療及患者監(jiān)護(hù)的終生費(fèi)用，從成本收益角度考慮，造血干細(xì)胞移植似乎是更具吸引力的選擇。在歐洲，格列衛(wèi)平均每年的治療成本為3.041 1萬(wàn)英鎊，而造血干細(xì)胞移植的平均費(fèi)用為6.345萬(wàn)英鎊。一項(xiàng)墨西哥的研究計(jì)算得出，非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植的費(fèi)用相當(dāng)于180天格列衛(wèi)治療的費(fèi)用。隨著尋找其他供體來(lái)源的研究及更低毒性治療方案的開(kāi)發(fā)，造血干細(xì)胞移植作為一線(xiàn)療法將會(huì)重新吸引人們的目光。而對(duì)TKI治療無(wú)效或治療后復(fù)發(fā)患者而言，移植仍是其可選治療，盡管末期患者的生存期較短。

目前CML治療方案為T(mén)KI序貫治療，即一旦一線(xiàn)藥物治療失敗，二線(xiàn)藥物開(kāi)始使用。有證據(jù)表明TKI聯(lián)合療法或許更合理，它既可以迅速起效又能對(duì)抗耐藥性。事實(shí)上，HAART成功治療HIV的例子恰恰說(shuō)明高活性藥物聯(lián)合治療方案的長(zhǎng)期使用還是切實(shí)可行的。盡管如此，CML的此類(lèi)治療方案的耐受性和成本仍是需考慮的重要因素。需謹(jǐn)慎確認(rèn)耐藥性的高風(fēng)險(xiǎn)患者，他們將會(huì)是聯(lián)合治療方案的受益者?？紤]到目前TKI藥物的有效性，聯(lián)合用藥方案的試驗(yàn)進(jìn)行可能會(huì)遇到阻礙，因?yàn)榛颊吣壳敖邮艿闹委煼桨敢呀?jīng)可以很好地控制病情，他們不愿意接受研究性治療。而TKI高昂的費(fèi)用也是聯(lián)合治療的一大障礙。據(jù)估算，撲瑞賽和格列衛(wèi)的聯(lián)合治療費(fèi)用為每患者每年約7.8萬(wàn)美元，因此長(zhǎng)期治療可行性不高。但是，由于療效的顯著提高而產(chǎn)生的深入持久的反應(yīng)，可能會(huì)縮短療程，從而降低了治療成本，使患者從中獲益。

隨著不斷深入持久的治療反應(yīng)的出現(xiàn)，一個(gè)與之相關(guān)的問(wèn)題是，如果患者的療效能持續(xù)，TKI的治療是否可以最終停止而患者是否可以認(rèn)定已經(jīng)有效治愈。多中心STIM試驗(yàn)評(píng)估了完全分子學(xué)緩解（定義為2年或以上患者體內(nèi)沒(méi)有檢測(cè)到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄子）患者停用格列衛(wèi)的可能性。盡管61%的患者在停用格列衛(wèi)后都出現(xiàn)了分子學(xué)復(fù)發(fā)，但患者對(duì)再次用藥都有反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，對(duì)于進(jìn)行了緊密分子學(xué)監(jiān)測(cè)以盡早發(fā)現(xiàn)病情復(fù)發(fā)的患者而言，停藥或許是可行的。當(dāng)然需要進(jìn)行進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)價(jià)“治愈”期，以及衡量更強(qiáng)效的第2代TKI能否增加可停藥患者的比例。

11 結(jié)論一

作為首個(gè)合理設(shè)計(jì)的靶向抗腫瘤藥物，格列衛(wèi)的研發(fā)是CML治療的真正轉(zhuǎn)折點(diǎn)，也激發(fā)了抗腫瘤藥物領(lǐng)域的更廣泛研究。隨著更有效的藥物進(jìn)入市場(chǎng)，耐受性和成本收益因素愈發(fā)推動(dòng)著一線(xiàn)藥物的選擇，畢竟患者需要越來(lái)越長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行治療。對(duì)新藥而言，努力獲得更好更深入的反應(yīng)率仍然還是一項(xiàng)挑戰(zhàn)；而對(duì)于能解決第1、2代TKI耐藥性的新藥而言也同樣如此。造血干細(xì)胞移植目前仍是治愈CML的唯一方法，因此最終的問(wèn)題還是小分子藥物是否可以治愈CML。

第二部分：市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)

12 聚焦并購(gòu)案例

湯森路透CortellisTM競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)中所涵蓋的交易顯示，自20世紀(jì)90年代初期已經(jīng)達(dá)成了40多項(xiàng)與CML治療藥物相關(guān)的交易。

第2部分總結(jié)了幾種CML暢銷(xiāo)藥的轉(zhuǎn)讓概況，以及一些意義重大且應(yīng)用前景廣闊的候選藥物；其他值得關(guān)注的高成交額交易也會(huì)在這部分中進(jìn)行總結(jié)，以使讀者對(duì)CML市場(chǎng)有更清楚的認(rèn)知。

12.1 諾華及百時(shí)美施貴寶：CML藥物的市場(chǎng)領(lǐng)頭羊

作為2種CML暢銷(xiāo)藥格列衛(wèi)和泰息安的研發(fā)者，諾華公司在日趨發(fā)展的CML治療藥物市場(chǎng)中是毋庸置疑的領(lǐng)跑者：格列衛(wèi)在2011年的銷(xiāo)售額達(dá)到46億美元，而其第2代產(chǎn)品泰息安的銷(xiāo)售額超過(guò)7億美元，預(yù)計(jì)2016年將超過(guò)20億美元。

諾華公司對(duì)這2種藥物擁有全球獨(dú)占權(quán)，很少與其他公司合作。唯一和格列衛(wèi)有關(guān)的交易是關(guān)于其非CML適應(yīng)證。2002年5月，Variagenics公司同意將其整合的癌癥基因組學(xué)平臺(tái)應(yīng)用于諾華公司的格列衛(wèi)和PKI-166，目的是為了確認(rèn)能反映2種藥物對(duì)前列腺癌療效的潛在標(biāo)記物。諾華公司想獲得任何療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物的獨(dú)家授權(quán)，而Variagenics公司則要保留其開(kāi)發(fā)任何由此產(chǎn)生的DNA診斷試劑的獨(dú)享權(quán)。此協(xié)議的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)并未披露。

緊隨諾華之后，百時(shí)美施貴寶由于其第2代TKI產(chǎn)品撲瑞賽，在該領(lǐng)域取得了矚目的地位。2011年，該藥實(shí)現(xiàn)了8億美元的銷(xiāo)售額，預(yù)計(jì)2016年將會(huì)超過(guò)15億美元。同樣，關(guān)于撲瑞賽，百時(shí)美施貴寶也鮮與其他公司合作，只在2009年4月與大冢制藥展開(kāi)聯(lián)合銷(xiāo)售。兩家公司同意在美國(guó)、日本、歐洲共同銷(xiāo)售百時(shí)美施貴寶公司的抗腫瘤藥物撲瑞賽和Ixempra，共同承擔(dān)銷(xiāo)售支出。百時(shí)美施貴寶將依據(jù)年凈銷(xiāo)售額總數(shù)支付合作費(fèi)，自2010年開(kāi)始至2020年逐年遞減。據(jù)報(bào)道，2011年3月該協(xié)議在美國(guó)和日本開(kāi)始啟動(dòng)，2012年在歐洲啟動(dòng)。

百時(shí)美施貴寶總裁兼首席運(yùn)營(yíng)官（COO）Lamberto Andreotti稱(chēng)：“協(xié)定的拓展為百時(shí)美施貴寶與大冢制藥在抗腫瘤藥物領(lǐng)域的合作提供了機(jī)會(huì)。我們相信資源共享將會(huì)使我們服務(wù)的癌癥患者從中受益?！?/p>

12.2 值得關(guān)注的CML候選藥物轉(zhuǎn)讓概況

擁有廣闊治療前景的CML候選藥物包括bosutinib、ponatinib、danusertib、AT-9283和高三尖杉酯堿。這些藥物都處于臨床研究后期或注冊(cè)前期。接下來(lái)將對(duì)這些化合物相關(guān)的合作進(jìn)程進(jìn)行總結(jié)。

2009年，輝瑞公司收購(gòu)惠氏公司，輝瑞公司因此獲得了SRC/BCR-ABL多靶點(diǎn)激酶抑制劑bosutinib在全球范圍內(nèi)的相關(guān)權(quán)利。自2005年4月起，惠氏公司就已經(jīng)與Bologna大學(xué)展開(kāi)bosutinib合作，但并未披露財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)。

ARIAD公司擁有SRC/pan BCR-ABL多靶點(diǎn)激酶抑制劑ponatinib的研發(fā)權(quán)和經(jīng)營(yíng)權(quán)。在高品質(zhì)治療開(kāi)發(fā)計(jì)劃（Qualifying Therapeutic Discovery Project，QTDP）的支持下，ARIAD公司于2010年11月獲得了美國(guó)政府的三筆資金，總計(jì)達(dá)73.3萬(wàn)美元，用于支持其抗腫瘤藥物ridaforolimus、ponatinib及AP-26113的研發(fā)。

2011年3月，ARIAD公司與MolecularMD公司展開(kāi)獨(dú)家合作，對(duì)ponatinib用于搭配診斷試劑進(jìn)行研發(fā)和商業(yè)化運(yùn)作。該試劑可以用于鑒定T315I BCR-ABL突變的CML及Ph+的急性淋巴性白血病（ALL）。MolecularMD公司同意繼續(xù)將該公司的診斷試劑用于ponatinib臨床試驗(yàn)受試者的BCR-ABL突變基因的序列確定。按照合作條款規(guī)定，MolecularMD公司將進(jìn)一步優(yōu)化診斷試劑，并于2012年向FDA提交上市前許可申請(qǐng)（PMA）以支持其商業(yè)化運(yùn)作。而ARIAD公司也在同一時(shí)間提交ponatinib的新藥申請(qǐng)（NDA）。據(jù)稱(chēng)，MolecularMD公司的科技創(chuàng)始人、Oregon衛(wèi)生科技大學(xué)的Brian Druker博士，是ARIAD公司進(jìn)行ponatinib研發(fā)的長(zhǎng)期科學(xué)及醫(yī)學(xué)方面的合作者。ARIAD公司將補(bǔ)償MolecularMD公司研發(fā)T315I診斷試劑的前期費(fèi)用，而MolecularMD公司也將接受研發(fā)及規(guī)定的里程碑付款。

MolecularMD公司的首席科學(xué)官（CSO）Stephane Wong稱(chēng)：“ARIAD公司的ponatinib的整個(gè)臨床研究過(guò)程，我都參與其中；該藥對(duì)耐藥及不耐受的CML患者及現(xiàn)行治療無(wú)效的T315I突變患者都顯示出活性，我也同樣深感激動(dòng)?！?/p>

2011年7月，在A(yíng)stex Therapeutics完成其收購(gòu)業(yè)務(wù)后，Astex Pharmaceuticals（前身是SuperGen）著手進(jìn)行以AT-9283為代表的Aurora激酶抑制劑的研發(fā)項(xiàng)目。英國(guó)癌癥研究中心報(bào)道稱(chēng)，2012年1月該研究獲得資助，并進(jìn)行首次應(yīng)用于兒童的藥物研究，治療急性淋巴白血病ALL和急性粒細(xì)胞白血病AML。資助金額尚未公開(kāi)。Nerviano Medical Sciences公司的Aurora激酶抑制劑danusertib也沒(méi)有合作伙伴。

12.3 HOSPIRA公司以1.2億美元獲得了CHEMHENEX公司高三尖杉酯堿的商業(yè)化運(yùn)作權(quán)以及該候選藥物的相關(guān)協(xié)議

Cephalon公司作為T(mén)eva制藥公司的完全自主的分公司，在2011年3月收購(gòu)了ChemGenex公司后，擁有高三尖杉酯堿的研發(fā)權(quán)。

ChemGenex公司和Stragen公司于2005年6月開(kāi)始展開(kāi)高三尖杉酯堿加速臨床研究的全球性合作。Stragen公司負(fù)責(zé)提供GMP生產(chǎn)、銷(xiāo)售及市場(chǎng)化運(yùn)作的專(zhuān)業(yè)知識(shí)。該公司還擁有活性分子homoharringtonine的半合成純化物及其系列衍生物的專(zhuān)利生產(chǎn)工藝。ChemGenex公司獲得了該生產(chǎn)工藝及新類(lèi)似物的全球獨(dú)占權(quán)；Stragen公司負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)、全球供應(yīng)及協(xié)助在歐洲進(jìn)行審批。而Stragen公司在歐洲的完備臨床研究網(wǎng)絡(luò)也有助于加速該藥的研發(fā)進(jìn)程。兩家公司計(jì)劃將高三尖杉酯堿以ChemGenex品牌在歐洲上市，ChemGenex公司將獲得49%的利潤(rùn)而Stragen公司將則分得其余51%的利潤(rùn)。3年后，2008年6月，ChemGenex公司通過(guò)將知識(shí)產(chǎn)權(quán)和商業(yè)權(quán)自Stragen公司轉(zhuǎn)出，取得了對(duì)高三尖杉酯堿的完全商業(yè)控制。該行動(dòng)除去了附加在生產(chǎn)過(guò)程中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)版權(quán)費(fèi)，大大降低了產(chǎn)品的成本；同時(shí)不需要?dú)W洲合資企業(yè)的介入，ChemGenex公司就可以控制在歐洲的研發(fā)并獲取這一地區(qū)的所有銷(xiāo)售利潤(rùn)。Stragen公司將繼續(xù)生產(chǎn)藥物，因?yàn)槠涑钟?7 235 343個(gè)普通新股而成為ChemGenex公司的大股東。自此，兩公司間原來(lái)的生產(chǎn)及商業(yè)化運(yùn)作協(xié)議結(jié)束，而圍繞homoharringtonine及其類(lèi)似物的大規(guī)模專(zhuān)利合并將會(huì)導(dǎo)致廣泛持久的獨(dú)家經(jīng)營(yíng)權(quán)。通過(guò)收購(gòu)，ChemGenex可以更加自由地尋求高三尖杉酯堿的商業(yè)機(jī)遇。

事實(shí)上，2009年12月，ChemGenex公司授權(quán)Hospira公司在歐洲、中東及部分非洲國(guó)家進(jìn)行高三尖杉酯堿用于血液學(xué)惡性腫瘤的研發(fā)和商業(yè)化運(yùn)作。Hospira公司同意前期付款1.11千萬(wàn)英鎊（約合1.59千萬(wàn)美元），階段性付款7.41千萬(wàn)英鎊（約合1.059億美元），以及特許權(quán)使用費(fèi)。ChemGenex公司將在歐洲注冊(cè)該藥用于治療CML，而兩家公司還將發(fā)掘該藥在其他血液惡性腫瘤的應(yīng)用。Hospira公司負(fù)責(zé)本國(guó)的市場(chǎng)化運(yùn)作。

ChemGenex公司對(duì)高三尖杉酯堿的研發(fā)在2010年也獲得了美國(guó)政府QTDP項(xiàng)目的資助，金額為24.4479萬(wàn)美元。2012年2月，公司計(jì)劃在年中向FDA提交高三尖杉酯堿的新藥申請(qǐng)，用于2種及以上TKI治療失敗的CML患者。

Hospira制藥公司歐洲、中東及非洲地區(qū)總裁MichaelKotsanis表示：“我們非常激動(dòng)，因?yàn)楦呷馍减A有希望改善對(duì)其他現(xiàn)有治療不產(chǎn)生應(yīng)答的重癥患者的病情。此協(xié)定是Hospira公司的進(jìn)一步戰(zhàn)略，目的是逐步建立我們強(qiáng)大的腫瘤藥物和血液病藥物體系。”

12.4 諾華斥資5億美元獲得SGX公司治療CML的BCRABL抑制劑的授權(quán)

2006年3月，諾華公司簽署了一筆CML候選藥物的交易，交易額為5億美元，使諾華公司在該領(lǐng)域的地位得到進(jìn)一步鞏固。諾華公司擁有SGX公司用于耐藥CML治療的BCR-ABL抑制劑的共同研發(fā)權(quán)和商業(yè)化運(yùn)作權(quán)。SGX公司獲得了2.5千萬(wàn)美元的預(yù)付款，以及購(gòu)買(mǎi)股票及高達(dá)4.9億美元的里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)，外加至少2年的研究經(jīng)費(fèi)。SGX公司保留在美國(guó)的共同商業(yè)化權(quán)。該協(xié)定于2007年9月進(jìn)行了修訂，SGX公司在該合作之外獲得了系列化合物之一SGX-393的研發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)，而諾華將來(lái)可能行使的再收購(gòu)權(quán)會(huì)影響這一合作。諾華公司同時(shí)也承擔(dān)了選擇候選化合物以備將來(lái)研究及其他化合物臨床研究的責(zé)任。盡管如此，在2008年8月禮來(lái)公司收購(gòu)SGX公司后，無(wú)論是禮來(lái)還是諾華都沒(méi)有進(jìn)一步對(duì)這些化合物進(jìn)行研發(fā)。表2列出了CML治療領(lǐng)域中值得關(guān)注的并購(gòu)協(xié)議。

表2 慢性粒細(xì)胞白血病治療領(lǐng)域中值得關(guān)注的并購(gòu)協(xié)議Table 2 Summary of notable agreements for chronic myeloid leukemia therapeutics

SGX制藥公司總裁兼CEO——Mike Grey稱(chēng)：“諾華公司是CML靶向治療藥物研發(fā)的領(lǐng)導(dǎo)者。他們擁有研發(fā)和市場(chǎng)化運(yùn)作格列衛(wèi)的豐富經(jīng)驗(yàn)，以及新臨床研究藥物nilotinib/AMN107的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，我們相信諾華是第2代BCR-ABL抑制劑研發(fā)的最理想合作伙伴。”

13 結(jié)論二

縱覽CML治療領(lǐng)域的并購(gòu)交易，不難得出諾華公司依然是該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。該公司已經(jīng)研發(fā)了市場(chǎng)上3種最暢銷(xiāo)藥物的2種，即格列衛(wèi)和泰息安（2011年總銷(xiāo)售額達(dá)53.75億美元）；達(dá)成了治療CML藥物的最大一筆交易（2006年與SGX公司，5億美元）。百時(shí)美施貴寶公司緊隨其后，撲瑞賽在2011年的銷(xiāo)售額為8.03億美元。值得關(guān)注的是，CML治療領(lǐng)域的暢銷(xiāo)藥物似乎都極少有與其他公司的合作。而對(duì)于有前景CML候選藥物的合作研究也凸顯了這一趨勢(shì)，例如bosutinib、ponatinib、danusertib、AT-9283和高三尖杉酯堿等。其中最大的幾筆交易包括大冢與百時(shí)美施貴寶就撲瑞賽進(jìn)行的交易，MolecularMD與ARIAD公司就ponatinib進(jìn)行的交易，Stragen及Hospira公司分別與ChemGenex公司就高三尖杉酯堿進(jìn)行的交易。這也說(shuō)明市場(chǎng)還存在著缺口，提供了潛在的投資及許可活動(dòng)的機(jī)遇。隨著新藥的出現(xiàn)（例如bosutinib和ponatinib，預(yù)計(jì)2016年銷(xiāo)售額分別達(dá)到1.4億美元和5.703億美元）及其與傳統(tǒng)藥物的競(jìng)爭(zhēng)，我們都將期待見(jiàn)證CML治療領(lǐng)域格局是否會(huì)發(fā)生根本的改變。

編者注：本文來(lái)源于2012年第1季度數(shù)據(jù)，發(fā)布于2012年4月。

翻 譯：中國(guó)藥科大學(xué) 史志祥，張宇輝

Spotlight on Chronic Myeloid Leukemia

Thomson Reuters

With the advent of targeted therapy, chronic myeloid leukemia (CML) has undergone a major transformation from a terminal disease to an essentially manageable chronic condition. Despite significantly improved survival rates, there still remains room for improvement in efficacy, tolerability, and resistance potential. Though the tyrosine kinase inhibitor Gleevec is regarded as the poster child for rational drug design, more efficacious secondgeneration agents are starting to gain acceptance in first-line use; however, in the absence of mature survival data, their long-term benefit over Gleevec remains to be seen. As patients remain on therapy for increasing periods of time, management of toxicity and cost are likely to be significant drivers of treatment choice. The CML pipeline is primarily focused on therapies to overcome resistance, which is particularly problematic following failure of first-line agents and an unmet need still exists for third-line options. For patients responding well to treatment with tyrosine kinase inhibitors, the ultimate question is whether such therapy can lead to a cure.

chronic myeloid leukemia; imatinib; tyrosine kinase inhibitor; first-line therapy

R979.1

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1001-5094(2014)02-0150-11