張玉領(lǐng) 陳 培 劉家秀 王季茹

(淮陰衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校，江蘇 淮安 223300)

骨質(zhì)疏松(OP)進展隱匿，在發(fā)生骨折前常無明顯癥狀，目前尚無較好的治療方法。20世紀90年代中期，我國華北、華東、華南、西北和東北五大行政區(qū)對5 593名40歲以上漢族人的調(diào)查結(jié)果顯示：OP的患病率為16.1%，男11.2%，女19.9%〔1〕。OP是由遺傳、營養(yǎng)、生活方式和激素等多種因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病機制目前仍未完全闡明。細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子等在OP發(fā)病過程中起著非常重要的作用。IL-6是一種小分子糖蛋白，由多種細胞(T細胞、B細胞、單核-巨噬細胞、脂肪細胞、成骨細胞、某些腫瘤細胞等)分泌。在正常人血清中幾乎檢測不到IL-6，但微量的IL-6對正常的骨質(zhì)重塑起著重要的作用〔2〕。為了評價血清IL-6與中國漢族人群OP發(fā)病的相關(guān)性，本文對2000～2011年公開發(fā)表的有關(guān)中國漢族中老年人群血清IL-6與OP關(guān)系的文獻資料進行Meta分析，為開展OP的病因?qū)W研究和預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 在中文檢索數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)，維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中分別以“骨質(zhì)疏松；骨密度；白介素-6等”為關(guān)鍵詞，英文檢索數(shù)據(jù)庫Pubmed中以“IL-6；OP；骨密度(BMD)等”檢索2000年1月到2012年1月的相關(guān)文獻及其引文。

1.2文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象為中國漢族中老年人群。②公開發(fā)表的病例對照研究的論文。③必須有OP病例組和對照組。④所選取樣本例數(shù)合適且數(shù)量明確，從文章中可以獲得病例組和對照組血清IL-6和BMD的相關(guān)數(shù)據(jù)。⑤文章數(shù)據(jù)不完整或通過計算不能得到完整數(shù)據(jù)及聯(lián)系作者無回應(yīng)得不到論文全文的文獻剔除。

1.3質(zhì)量控制 采用統(tǒng)一的資料提取表，由兩名研究人員分別獨立完成數(shù)據(jù)的提取和整理，不一致部分進行討論協(xié)商，最終達到一致。每篇文獻摘錄的主要信息包括：第一作者姓名；發(fā)表時間；研究對象來源；病例組和對照組人群的IL-6的血清水平。OP診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》，對不符合要求的文獻進行剔除。

1.4統(tǒng)計分析 按照Meta分析的要求對文獻數(shù)據(jù)進行提取，建立數(shù)據(jù)庫并認真核對數(shù)據(jù)，剔除存在明顯偏差的數(shù)據(jù)。統(tǒng)計分析采用RevMan5.0軟件，統(tǒng)計量為標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%可信區(qū)間(95%CI)。應(yīng)用χ2檢驗及I2判斷研究結(jié)果之間的異質(zhì)性，χ2檢驗P<0.05或I2>50%為存在異質(zhì)性。若異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學(xué)差異選擇固定效應(yīng)模型(FEM)；如果異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學(xué)差異則采用隨機效應(yīng)模型(REM)。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 根據(jù)上述文獻檢索關(guān)鍵詞在數(shù)據(jù)庫中共檢索到35篇相關(guān)文獻，去除綜述和沒有對照組的相關(guān)研究，共獲得14篇文獻，共納入9篇文獻〔3～11〕進行Meta分析，其中5篇文獻由于對照設(shè)置不合理或數(shù)據(jù)存在明顯偏差被剔除〔12～16〕。共包括中國漢族中老年骨質(zhì)疏松癥患者503人，正常對照360人。見表1。

表1 中國漢族人群IL-6與OP相關(guān)性納入文獻的基本特征

2.2文獻的異質(zhì)性檢驗 研究結(jié)果之間是否存在異質(zhì)性是選擇加權(quán)合并模型的基礎(chǔ)，若異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學(xué)差異選擇FEM；反之則采用REM。對納入的9篇文獻資料進行異質(zhì)性檢驗，χ2檢驗結(jié)果顯示P<0.05，存在異質(zhì)性，所以采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行加權(quán)整合分析。

2.3文獻發(fā)表偏倚評估 文獻發(fā)表偏倚是影響Meta分析結(jié)果真實性的重要因素，在雜志公開發(fā)表的文獻與未發(fā)表的文獻可能存在差異，而對于未發(fā)表的文獻難以收集，系統(tǒng)評價作者只能分析所收集到的已發(fā)表的文獻，這樣就可能導(dǎo)致所得結(jié)論存在偏倚，這種偏倚是Meta分析本身無法完全解決的問題。漏斗圖是識別和檢查是否存在發(fā)表偏倚最簡單，最常用的方法。采用Revman5.0軟件對所納入文獻資料繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)：散點分布比較集中，可以認為發(fā)表偏倚的可能性較小(見圖1)。

2.4IL-6與OP相關(guān)性的Meta分析 從圖2可以看到，在中國漢族人群，通過對IL-6與OP關(guān)系的Meta分析可以看到，合并SMD值為1.03，95%CI為(0.23，1.21)，Z=3.74，P<0.05。

圖1 IL-6與OP相關(guān)性的Meta分析漏斗圖

圖2 IL-6與OP相關(guān)性的Meta分析森林圖

3 討 論

近年來，關(guān)于骨代謝調(diào)節(jié)和OP發(fā)病機制的研究有了顯著進展，臨床診療水平也迅速提高。有研究認為：人體骨量的75%左右由遺傳因素決定，這些遺傳決定因子可能包括雌二醇受體，降鈣素受體、IL-6，PTH等〔17〕。因此早日明確這些細胞因子與OP之間的關(guān)系，有利于找到中老年人OP的發(fā)病機制。

Scheidt等〔18〕通過大量的動物實驗顯示：敲除IL-6基因可防止小鼠去卵巢后引起的松質(zhì)骨丟失；而在高表達IL-6的轉(zhuǎn)基因小鼠，應(yīng)用IL-6的拮抗劑可防止及生長遲緩的發(fā)生，認為IL-6是預(yù)測股骨骨丟失的最重要的因子之一。相關(guān)的研究也表明，IL-6可以通過多種途徑對成骨細胞的增殖、分化和凋亡起調(diào)節(jié)作用。婦女絕經(jīng)后，由于雌激素水平的下降，可能會觸發(fā)IL-6基因的表達，從而表現(xiàn)出體內(nèi)高水平的IL-6，刺激骨吸收，導(dǎo)致骨吸收超過骨形成〔7,19〕，從而出現(xiàn)OP。

從本次Meta分析異質(zhì)性檢驗結(jié)果來看，χ2=100.15，P<0.05，I2=92%，納入的文獻存在異質(zhì)性，具體原因分析可能是不同研究報道所采用的檢測方法、試劑盒不同及研究對象的差異而導(dǎo)致結(jié)果存在偏差，因此采用REM對納入的文獻進行整合。本研究結(jié)果提示IL-6與OP的發(fā)病密切相關(guān)。

綜上所述，本次Meta分析研究結(jié)果支持IL-6與OP的發(fā)病密切相關(guān)，血清IL-6的升高是發(fā)生OP的重要危險因素，可以通過檢測血清IL-6的水平預(yù)測OP的發(fā)生危險，為臨床預(yù)防和治療OP提供依據(jù)。同時由于文獻納入標(biāo)準(zhǔn)的要求，部分文獻由于報道數(shù)據(jù)不完整，缺少對照等原因，導(dǎo)致部分文獻被舍棄，造成了信息量的丟失，可能對分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

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