1.湖北省利川市人民醫(yī)院內(nèi)一科，湖北 利川 445400;2.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 湖北 恩施 445000；3.湖北省利川市汪營(yíng)衛(wèi)生院，湖北 利川 445409

康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸積液的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

湯金波1方詩(shī)容2*付紹年2劉國(guó)芝3

1.湖北省利川市人民醫(yī)院內(nèi)一科，湖北 利川 445400;2.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 湖北 恩施 445000；3.湖北省利川市汪營(yíng)衛(wèi)生院，湖北 利川 445409

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的療效和安全性。方法采用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，計(jì)算機(jī)檢索收集康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入9篇隨機(jī)對(duì)照研究，共550例病例。Meta分析結(jié)果顯示：與單純順鉑治療惡性胸腔積液比較，聯(lián)合康艾注射液明顯提高惡性胸腔積液治療效果， 改善患者的生活質(zhì)量， 降低骨髓抑制和消化道毒副反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)論康艾注射液聯(lián)合順鉑能提高惡性胸腔積液患者的治療效果，改善生活質(zhì)量，并降低順鉑化療的毒副作用，值得臨床借鑒。

康艾注射液；惡性胸腔積液；順鉑；薈萃分析

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是惡性腫瘤累及胸膜，或是發(fā)生腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移所致的胸腔積液,它是晚期癌癥常見(jiàn)的臨床并發(fā)癥之一，約15%的腫瘤患者會(huì)發(fā)生惡性胸腔積液。在所有引起惡性胸腔積液的腫瘤中，以肺癌和乳腺癌最多見(jiàn)，其次為惡性淋巴瘤、卵巢癌、肝癌及胃癌，還有一些其他疾病或轉(zhuǎn)移瘤，約5%～10%的MPE找不到原發(fā)腫瘤灶[1-3]。MPE患者的主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、胸痛、呼吸困難等一系列癥狀，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。MPE發(fā)生機(jī)制主要是腫瘤阻塞引起壁層胸膜血管和淋巴系統(tǒng)引流障礙，或腫瘤轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié)而導(dǎo)致胸腔積液吸收減少，或者原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性病變直接侵犯和伴隨的炎癥增加毛細(xì)血管通透性所導(dǎo)致[1]。為了提高患者生存時(shí)間和生活質(zhì)量，緩解呼吸困難和減輕痛苦,臨床上常用中藥與鉑類(lèi)化療藥物聯(lián)合治療惡性腫瘤及其所致惡性胸腔積液，一方面利用鉑類(lèi)藥物良好抗腫瘤化療作用，另一方面利用中藥對(duì)化療藥物增效減毒的協(xié)同作用。中藥康艾注射液是從苦參、黃芪及人參中提取出來(lái)的具有抗腫瘤活性成分的中成藥。近年來(lái)，康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液在臨床上取得一些效果, 但各臨床研究結(jié)果存在一定的差異。因此本研究采用meta分析的方法對(duì)康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1 1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials, RCTs)，無(wú)論是否隱藏或采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 納入MPE：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)和/或病理學(xué)診斷的晚期惡性腫瘤合并胸膜轉(zhuǎn)移；②經(jīng)B超、X線(xiàn)、CT檢查證實(shí)有胸腔積液存在；③肝、腎功能基本正常；④同一臨床試驗(yàn)發(fā)表的多篇文獻(xiàn)作一項(xiàng)處理；由多組病例構(gòu)成的臨床試驗(yàn)，只選擇所需的兩組；⑤組間均衡性好，無(wú)論年齡、性別、病理類(lèi)型，均具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 康艾注射液聯(lián)合順鉑及常規(guī)治療(試驗(yàn)組)對(duì)比順鉑及常規(guī)治療(對(duì)照組)。

1.1.4 測(cè)量指標(biāo) ①近期療效: 依據(jù)為胸水總緩解率,分為CR完全緩解、PR部分緩解、 SD病變穩(wěn)定和PD病變進(jìn)展，PR+CR為有效。②生活質(zhì)量改善, 根據(jù)Karnofsky評(píng)分分為有效、穩(wěn)定和無(wú)效。③不良反應(yīng)發(fā)生率(包括消化道不良反應(yīng)和骨髓抑制反應(yīng))。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非病例對(duì)照研究、綜述性研究、重復(fù)性文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI，1995-2013)， 萬(wàn)方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(WF，1989-2013)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP，1989-2013)，同時(shí)手工檢索相關(guān)綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索詞包括：“康艾注射液”、“惡性胸腔積液”、“順鉑”。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)包括以下主要內(nèi)容:①是否描述了具體的隨機(jī)分組方法；②隨機(jī)分組方案隱藏的情況，方法是否正確；③是否采用盲法評(píng)價(jià)療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，P<0.1和12>50%表明有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)62篇，通過(guò)閱讀題目、摘要以及全文排除了無(wú)對(duì)照組、綜述以及重復(fù)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的9項(xiàng)研究病例進(jìn)行分析，共550例患者, 其中試驗(yàn)組280例，對(duì)照組270例。

2.2 納入研究的一般特征 納入的9項(xiàng)研究[4-12]均以康艾注射液聯(lián)合順鉑及常規(guī)治療(試驗(yàn)組)對(duì)比順鉑及常規(guī)治療(對(duì)照組)。有效性指標(biāo)：9項(xiàng)[4-12]研究均報(bào)道了治療有效率( CR + PR)； 7項(xiàng)[5-8, 10-12]研究描述了KPS, 其中一項(xiàng)[12]KPS結(jié)果用均數(shù)表示，未納入分析；8項(xiàng)[4-7, 8, 10-12]研究觀察了白細(xì)胞減少發(fā)生率毒性反應(yīng), 其中一項(xiàng)[8],給出毒副作用總體數(shù)據(jù)，未說(shuō)明白細(xì)胞減少發(fā)生率毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)，故未納入分析；6項(xiàng)[4-6, 8,10, 12]研究均描述了消化道副反應(yīng)情況, 其中一項(xiàng)[8]給出毒副作用總體數(shù)據(jù)，未說(shuō)明白細(xì)胞減少發(fā)生率毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)，也未納入分析。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 9項(xiàng)研究?jī)H提及隨機(jī)分組，未描述隨機(jī)分組方法；均未提及盲法的實(shí)施；均報(bào)道的試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性；沒(méi)有研究使用ITT分析, 對(duì)退出與失訪未進(jìn)行了描述。

2.4 Meta分析結(jié)果2.4.1 胸水總緩解率 9項(xiàng)研究[4-12]均報(bào)道了治療有效率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.18)，采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示: 康艾注射液聯(lián)合順鉑治療的胸水總緩解率優(yōu)于順鉑方案組，兩組在有效率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, RR = 1. 30，95% CI (1.17，1.44)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=4.86，P< 0.01(圖1)。

圖1 康艾注射液聯(lián)合順鉑化療與單純順鉑化療的療效比較

圖2 康艾注射液聯(lián)合順鉑化療與單純順鉑化療的生活質(zhì)量改善比較

2.4.2 Karnofsky生活質(zhì)量評(píng)分改善情況 6項(xiàng)研究[5-8, 10,11]均觀察了KPS，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.58)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明: 康艾注射液聯(lián)合順鉑能更好地改善患者的生活質(zhì)量，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR = 1.54，95% CI (1.23，1.93)，合并效量的檢驗(yàn)Z=3.72，P=0.0002(圖2)。

2.4.3 骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率 7項(xiàng)研究[4-7, 10-12]觀察了白細(xì)胞減少發(fā)生率，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.07)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明: 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組的治療方案對(duì)造血功能具有保護(hù)作用，能有效降低白細(xì)胞減少發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR = 0.69，95% CI (0. 52，0.91)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=2.58，P=0.01(圖3)。

圖3 康艾注射液聯(lián)合順鉑化療與單純順鉑化療致白細(xì)胞減少的比較

圖4 康艾注射液聯(lián)合順鉑化療與單純順鉑化療致消化道副作用的比較

2.4.4 消化道毒副作用 5項(xiàng)研究4-6, 10, 12〗均報(bào)道了惡心嘔吐發(fā)生率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.37)，采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明: 康艾注射液聯(lián)合順鉑能更好的減少惡心嘔吐發(fā)生率，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR =0.60，95% CI(0.42，0.86)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=2.81，P=0.005(圖4)。

2.5 發(fā)表偏倚 用9項(xiàng)研究的近期有效率指標(biāo)繪制漏斗圖，其散點(diǎn)不對(duì)稱(chēng)分布 (圖5)，說(shuō)明所納入的研究存在發(fā)表偏倚。但由于檢索到的文獻(xiàn)都是中文文獻(xiàn)，需要盡量收集未發(fā)表的研究資料，使得研究結(jié)果更加真實(shí)可靠。

圖5 漏斗圖

3 討論

惡性胸腔積液占全部胸腔積液的38%～53%， 其中胸膜轉(zhuǎn)移性腫瘤和胸膜彌漫性惡性間皮瘤是產(chǎn)生惡性胸腔積液的主要原因。惡性胸腔積液多見(jiàn)于腫瘤晚期，容易導(dǎo)致呼吸困難。治療的目標(biāo)是控制胸水，解除壓迫，改善生存質(zhì)量。順鉑是一種廣譜抗癌藥物，灌注至胸腔后，有效濃度可以在胸腔內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間，達(dá)到殺滅不同周期的腫瘤細(xì)胞的作用。但是順鉑有骨髓抑制作用，胃腸道反應(yīng)極為劇烈。為了在臨床上達(dá)到增效減毒的作用，常利用中藥康艾注射液輔助化療惡性腫瘤，取得了良好的臨床效果[13-14]?？蛋⑸湟菏菑目鄥ⅰⅫS芪及人參中提取出來(lái)的有效抗腫瘤成分。其中氧化苦參堿能夠抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時(shí)還能抑制新生腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)變性壞死，破壞腫瘤組織的供血血管，抑制腫瘤增殖；人參皂甙能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞在體內(nèi)大量增殖，同時(shí)還能促進(jìn)多能造血干細(xì)胞向巨核系和紅系細(xì)胞方向分化，有效地改善機(jī)體骨髓抑制作用；其中黃芪還具有較強(qiáng)的內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)代謝功能，能夠在一定程度上清除并降低藥物的毒副作用，進(jìn)而降低藥物的不良反應(yīng)[15]。目前一些研究也充分證明康艾注射液不僅具有抗癌作用，同時(shí)還具有增效、減毒和保護(hù)骨髓的功效[13-16]。

本研究納入康艾注射液聯(lián)合順鉑對(duì)比單用順鉑治療MPE的RCT對(duì)治療后胸水總緩解率、 生活質(zhì)量改善、消化道反應(yīng)發(fā)生率及骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行meta分析。 結(jié)果表明：試驗(yàn)組胸水總緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組, KPS評(píng)分提高率明顯優(yōu)于對(duì)照組,消化道反應(yīng)與骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率,試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？蛋⑸湟郝?lián)合順鉑可能比單用順鉑治療MPE更為有效，值得臨床推廣應(yīng)用。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究中存在如下局限性：首先，納入研究樣本量都很?。黄浯?，所納入的研究在藥物的使用劑量及療程上不完全一致，對(duì)最終測(cè)量結(jié)果會(huì)產(chǎn)生偏差；最后，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究中未實(shí)行盲法，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的發(fā)生。

雖然存在如上需要改進(jìn)的方面，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量尚可，結(jié)果有一定的可信度。

綜上所述，康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡心胸腔積液既能提高患者的化療效果，改善生活質(zhì)量，又能降低含鉑類(lèi)化療產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，值得臨床參考。

[1]嚴(yán)文躍,錢(qián)曉萍, 劉寶瑞.惡性胸腔積液的治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2009, 17(7):1393-1396.

[2]V. B. Antony, R. Loddenkemper, P. Astoul, et al. Management of malignant pleural effusions[J]. Eur Respir J, 2001, 18: 402-419.

[3]M. H. Uzbeck, F. A. Almeida, M. G. Sarkiss, et al. Management of Malignant Pleural Effusions[J]. Adv Ther, 2010, 27(6):334-347.

[4]何津媛. 康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液臨床觀察[J]. 醫(yī)學(xué)信息,2011,(8):3756-3757.

[5]馮青,蔡正鳳. 康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥,2010,(9)：25-32.

[6]劉明偉. 康艾注射液治療肺癌胸水的臨床研究[J]. 河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,23(6):677-678.

[7]宋春燕,許士珍, 王翠英. 康艾注射液聯(lián)合熱化療治療惡性胸腔積液45例[J]. 陜西中醫(yī),2013,33(12):1586-1587.

[8]屈東明，梁憲梅，周斌. 康艾注射液聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射惡性胸腔積液臨床觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(21):2311-2312.

[9]張星霖. 康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志,2006,33(11):1427-1428.

[10]徐敏, 熊彬. 康艾聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的臨床研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志, 2008,16(2):114-117.

[11]許士珍, 宋春燕, 王翠英. 康艾注射液聯(lián)合熱化療治療惡性胸腔積液80例[J]. 臨床薈萃,2013,28(11):1278-1279.

[12]謝新梅, 張洪亮, 肖春霞. 康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液32例[J]. 陜西中醫(yī), 2011,32(10):1329-1331.

[13]王碩,林洪生, 董倩. 康艾注射液治療肺癌的研究進(jìn)展[J].腫瘤研究與臨床，2014,26(2)：136-139.

[14]狄劍士，關(guān)雅萍，畢經(jīng)旺，等. 康艾注射液聯(lián)合化療對(duì)胃癌療效的Meta分析[J]. 中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2013,20(4):468-474.

[15]蘇新華. 晚期胃癌采取康艾注射液聯(lián)合OLF化療效果的臨床觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2011,34(18):2687-2688.

[16]孫成宏，李云霞，張英. 康艾注射液臨床研究進(jìn)展及不良反應(yīng)[J].臨床誤診誤治，2013,26(5)：100-102.

Meta-analysisofKang’aiInjectioncombinedwithCisplatinintheTreatmentofMalignantPleuralEffusion

TANG Jin-bo1, FANG Shi-rong2*, FU Shao-nian2，LIU Guo-zhi3

1.People’s Hospital of Lichuan City, Lichuan, 445400,China2.Department of Respiratory, University Affiliated hospital of Hubei University for Nationalities, Enshi 445000 ,China;3.Health-center of Wangying; Lichuan, 445409,China

ObjectiveTo assess the clinical efficacy and safety of Kang’ ai injection plus Cisplatin for malignant pleural effusion (MPE).MethodsA comprehensive search strategy was designed to identify all randomized controlled trials (RCTs) comparing Kang’ ai injection plus Cisplatin chemotherapy with Cisplatin chemotherapy alone MPE by searching database. RevMan 5.0 software was used for statistical analysis.ResultsTotally 9 RCTs involving 550 patients were included. The Meta-analysis showed that compared with the application of Cisplatin therapy only, the Cisplatin therapy combination with Kang’ ai injection can enhance the curative efficacy, improve the quality of life and reduce the suppression of bone marrow and the gastrointestinal reactions.ConclusionThe current evidence indicates that Kang’ ai injection combined with Cisplatin can enhance the therapeutic effect on MPE patients, improve the quality of life and reduce adverse effect of application of Cisplatin therapy only, and thus it is worth referring in clinic.

Kang’ ai Injection; Cisplatin; malignant pleural effusion; Meta-Analysis

湯金波(1983-)，男，漢族，湖北荊州人，住院醫(yī)師，主要從事心血管疾病的臨床研究。

方詩(shī)容(1982-)，女，土家族，碩士，湖北巴東人，從事呼吸系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床研究，Email:moran788@126.com

R730.6;R730.53

A

1007-8517(2014)19-0019-04

2014.08.17)