周啟林，范文茂，唐良秋，吳勤如 (廣東省粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 韶關(guān) 512026)

頑固性心力衰竭的發(fā)生示心力衰竭(CHF)的終末期階段，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)利尿劑抵抗。目前這一機(jī)制仍不明確。水鈉潴留導(dǎo)致的容量負(fù)荷過重示CHF最重要的病理生理改變。水通道蛋白－2(AQP2)是腎臟調(diào)節(jié)水重吸收的重要因子，在調(diào)節(jié)機(jī)體水平衡中起著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者腎臟AQP2基因表達(dá)上調(diào)［1］。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭不同時(shí)期 AQP2升高差異明顯［2－3］。AQP2是否參與了利尿劑抵抗的發(fā)生發(fā)展，本文通過檢測(cè)利尿劑抵抗的心力衰竭治療前后患者尿AQP2的水平值變化及與BNP、EF值的相關(guān)性來初步探討AQP2是否參與了利尿劑抵抗的發(fā)生發(fā)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇2010年～2011年間在我院心血管內(nèi)科的住院患者40例，其中男18例，女22例;年齡52～70歲，平均(61.7±8.2)歲。其中，20例行冠脈造影確診為冠心病，30例為擴(kuò)張型心肌病。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn):入選標(biāo)準(zhǔn) :符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》(第13版)CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］:心功能分級(jí)按照紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能Ⅳ級(jí);呼吸困難，不能平臥，口唇發(fā)紺;頸靜脈怒張、肝臟腫大及雙下肢水腫;胸片證實(shí)心影增大和肺淤血;意識(shí)清楚;Bp＞90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa);表現(xiàn)為呼吸困難、尿少(＜20 ml/h)、全身水腫，經(jīng)檢測(cè)鈉排泄分?jǐn)?shù)＜0.2%時(shí)被診為利尿劑抵抗的CHF患者。鈉排泄分?jǐn)?shù)是指尿排泄鈉占腎小球利鈉負(fù)荷的分?jǐn)?shù)。鈉排泄分?jǐn)?shù)=［(尿鈉×血肌酐)/(血鈉x尿肌酐)］×100%。排除標(biāo)準(zhǔn):意識(shí)障礙或心源性休克、心室率＜60次/min、嚴(yán)重心律失常及血流動(dòng)力學(xué)異常、伴有嚴(yán)重感染、水電介質(zhì)紊亂和肝腎功能嚴(yán)重障礙、意識(shí)障礙或心源性休克者除外。

1.3 觀察項(xiàng)目:入院后立即測(cè)鈉排泄分?jǐn)?shù)、左心室舒張器內(nèi)徑值、射血分?jǐn)?shù)、尿AQP2值。所有患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化治療，持續(xù)靜脈注射速尿120 mg/d，貝那普利5 mg/d，西地蘭0.4 mg/d，拜阿司匹林0.1/d。經(jīng)治療后在3 d、7 d后于同一時(shí)刻檢測(cè)患者的鈉排泄分?jǐn)?shù)、左心室舒張器內(nèi)徑值，射血分?jǐn)?shù)、尿AQP2值。

1.4 尿液標(biāo)本收集與檢測(cè)方法:取空腹首次小便于無菌容器中，混勻后取15 ml，離心1 000 r/min，15 min后取上清液于－20℃保存。用ELLISA測(cè)定AQP2(試劑來自北京鈕英倫生物技術(shù)有限公司)。檢測(cè)范圍 3.1～300 mmol/L，批內(nèi)差異6.3%，批間差異7.1%。血清Na+、K+、肌酐、尿素氮等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)由我院檢驗(yàn)科負(fù)責(zé)檢測(cè)，左心室舒張器內(nèi)徑值(LVED)、射血分?jǐn)?shù)由我院彩超室完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，多組均數(shù)采用χ2分析檢驗(yàn)，組內(nèi)變化值以線形相關(guān)及多元線形回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療后不同時(shí)段AQP2明顯下降，鈉排泄分?jǐn)?shù)，射血分?jǐn)?shù)與治療前比較:明顯高于治療前(P＜0.01)，AQP2的變化與鈉排泄分?jǐn)?shù)，射血分?jǐn)?shù)負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，與LVEd無相關(guān)性(P＞0.05)。

表1 治療前后不同時(shí)段各指標(biāo)的觀測(cè)(±s)

表1 治療前后不同時(shí)段各指標(biāo)的觀測(cè)(±s)

注:與治療前比較，①P＜0.01，②P＞0.08

時(shí)段 鈉排泄分?jǐn)?shù)(%)尿AQP2(mmol/L)LVEd(mm)EF(%)治療前0.08±0.01 296.8±16.8 63±2.2 35±3.2第三天 0.10±0.03 213.3±15.6 59±1.8 39±1.8第七天 0.25±0.01①188.2±25.3① 56±3.4② 54±2.4①

表2 各實(shí)驗(yàn)指標(biāo)治療前后的變化值進(jìn)行相關(guān)性分析得r值

3 討論

在慢性心力衰竭患者，近25%～30%的心衰患者會(huì)發(fā)生利尿劑抵抗。尤其在中度或重度心衰患者，利尿劑抵抗的發(fā)生率更高。利尿劑抵抗與慢性心衰患者的總病死率以及因猝死或泵衰竭導(dǎo)致的死亡有獨(dú)立相關(guān)性，研究頑固性心衰的病理生理機(jī)制對(duì)于有效治療有著重要意義。

水鈉潴留導(dǎo)致的容量負(fù)荷加重是慢性心力衰竭最重要的病理生理改變之一。AQP2是腎臟調(diào)節(jié)水重吸收的重要分子，在調(diào)節(jié)機(jī)體水平衡中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)［5－6］CHF患者尿AQP2水平明顯升高，且與心功能分級(jí)正相關(guān)。腎臟AQP2基因mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)在充血性心力衰竭動(dòng)物明顯增強(qiáng)［7］，表明AQP2在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中其著重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，米力農(nóng)聯(lián)合多巴胺可以顯著改善頑固性心衰患者的癥狀。但未能觀察到AQP2的上述藥物治療前后的研究［8］。

在本文的研究中，通過對(duì)頑固性心力衰竭患者使用大劑量利尿劑治療，觀察治療前后尿AQP2的水平值，發(fā)現(xiàn)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，AQP2也明顯下降，且治療時(shí)間越長(zhǎng)，AQP2下降越顯著(P＜0.01)，表明AQP2的下降可作為病情好轉(zhuǎn)的參考治療。在AQP2下降后，腎臟排鈉能力明顯增強(qiáng)，左心室射血分?jǐn)?shù)也顯著提高，其與AQP2顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。但是左心室舒張內(nèi)徑無明顯變化，這可能與患者心臟擴(kuò)大不可逆轉(zhuǎn)有關(guān)，AQP2的下降對(duì)于左室射血分?jǐn)?shù)的提高可能與減輕心肌細(xì)胞水腫，增加腎臟排鈉，減少水鈉潴留有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，AQP2與心力衰竭嚴(yán)重程度的相關(guān)性高，可能參與了頑固性心衰的利尿劑抵抗，有可能成為判斷心衰及其嚴(yán)重程度的新的生物學(xué)指標(biāo)。

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