王德堂，何 紅，盧志剛

(荊楚理工學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，湖北 荊門 448000)

厚樸提取物厚樸酚與氟化物聯(lián)合防齲的效果研究

王德堂，何 紅，盧志剛

(荊楚理工學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，湖北 荊門 448000)

目的：通過建立動(dòng)物模型研究厚樸提取物厚樸酚與氟化物聯(lián)合預(yù)防齲病的效果，為研究新型防齲藥物提供理論和試驗(yàn)依據(jù)。方法選用無特定病原體的SD大鼠接種國際標(biāo)準(zhǔn)株的變形鏈球菌，喂飼以Keyes研制的2000#致齲食物，分別用無菌蒸餾水、厚樸酚溶液、氟化鈉溶液、氯己定溶液、厚樸酚與氟化鈉混合液連續(xù)35 d給大鼠口腔局部涂藥，采用Keyes齲病評(píng)分法及培養(yǎng)大鼠口腔內(nèi)變形鏈球菌水平來評(píng)價(jià)不同處理方法對(duì)變形鏈球菌生長繁殖的影響并評(píng)估不同藥物對(duì)大鼠齲病抑制的效果。結(jié)果抑制變形鏈球菌水平：氟化鈉加厚樸酚組抑制致齲菌明顯優(yōu)于蒸餾水、氟化鈉、厚樸酚、氯己定組(P<0.05)；氟化鈉、厚樸酚及氯己定三組之間抑菌差異不顯著(P>0.05), 氟化鈉、厚樸酚及氯己定組抑菌優(yōu)于蒸餾水組(P<0.05)；Keyes記分：光滑面和窩溝面E、Ds及Dm級(jí)齲損記分蒸餾水組與氟化鈉、厚樸酚、氯己定及氟化鈉加厚樸酚組都有顯著差異(P<0.05)；光滑面Ds級(jí)記分，厚樸酚加氟化鈉組記分為“0”，與厚樸酚、氟化鈉和氯己定組有差別但不顯著(P>0.05)；窩溝面Ds及Dm級(jí)齲損記分中，厚樸酚加氟化鈉組與蒸餾水、厚樸酚、氟化鈉和氯己定組有顯著差異性(P<0.05)，厚樸酚、氟化鈉和氯己定三組之間有差異但不顯著。結(jié)論厚樸酚、氟化鈉和氯己定單獨(dú)使用均有較好的防齲作用，而厚樸酚與氟化物聯(lián)合制劑聯(lián)合防齲效果更佳，可明顯減少大鼠齲病的形成及減輕齲損破壞程度，厚樸酚與氟化物聯(lián)合防齲有一定的研究和應(yīng)用價(jià)值。

厚樸酚；齲病；變形鏈球菌；Keyes齲病評(píng)分法

齲病是口腔常見病和多發(fā)病，WHO把它列為繼心血管疾病和癌癥之后的第三大重點(diǎn)防治疾病。含氟制劑是目前齲病預(yù)防常用的方法，能有效抑制致齲菌，促進(jìn)牙齒再礦化，但氟制劑具有明顯的局限性，如氟濃度的穩(wěn)定性、過多或不當(dāng)?shù)氖褂靡鸱卸?、不同地域之間環(huán)境含氟量不同造成氟制劑的有效濃度和安全劑量很難確定等。為此，國內(nèi)外很多學(xué)者轉(zhuǎn)向天然防齲藥物的研究。

厚樸酚是厚樸的活性成分，現(xiàn)已證實(shí)能有效的抑制或殺死致齲菌，抑制效果與氟化物相當(dāng)。與氟化物相比的優(yōu)點(diǎn)是安全劑量大，副作用小，有研究證實(shí)不會(huì)引起腸道菌群失調(diào)，但其缺點(diǎn)是促進(jìn)牙齒再礦化作用不明顯，因此單獨(dú)使用防齲效果也有限[1-2]。

本研究通過建立齲齒動(dòng)物模型，將厚樸酚與氟化物聯(lián)合應(yīng)用，采用Keyes齲病評(píng)分等方法研究其防齲療效，進(jìn)而為齲病的防治尋找一種安全、有效和經(jīng)濟(jì)的藥物。

1 材料和方法

1.1 儀器

體視顯微鏡；超薄型金剛砂片；電熱恒溫箱；厭氧培養(yǎng)箱；光學(xué)顯微鏡；壓力蒸汽滅菌器。

1.2 試劑

厚樸酚(純度>99%，南京廣潤生物制品有限公司)；氨芐西林膠囊(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司)；氟化鈉(純度>99%，江西世龍實(shí)業(yè)化工股份有限公司)；氯己定(西安天正藥用輔料有限公司)；采用變形鏈球菌亞群表兄鏈球菌6715(S.sobrinus6715)國際標(biāo)準(zhǔn)株(武漢大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔生物醫(yī)學(xué)工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供)；BHI血瓊脂和MSB瓊脂培養(yǎng)基[3]。

1.3 動(dòng)物和飼料

無特定病原體SD大鼠(SPF-SD)100只，雌雄各半，由貴陽醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，致齲食譜采用Keyes為小鼠和倉鼠致齲所配制的2000#食譜[2]。

2實(shí)驗(yàn)方法

2.1 藥液配制

采用30%聚乙二醇400將厚樸酚配制成1 mg/mL的母液，濾過器過濾消毒將母液稀釋到6.3 μg/mL；用蒸餾水將高純度的氟化鈉稀釋成含氟化鈉0.1 mg/mL溶液和含1.2 mg/mL(0.12%)氯己定溶液；將濃度為6.3 μg/mL的厚樸酚與0.1 mg/mL氟化鈉溶液按1∶1的容積比配成復(fù)合制劑置于4 ℃的冰箱備用。

2.2 實(shí)驗(yàn)分組

本實(shí)驗(yàn)分為5組，分別為蒸餾水組(空白對(duì)照組)，厚樸酚與氟化鈉混合組(實(shí)驗(yàn)組)，厚樸酚、氟化鈉、氯己定組(陽性對(duì)照組)，每組20只SPF-SD大鼠。

2.3 齲病動(dòng)物模型的建立[4]

選取18 d齡大的SPF-SD大鼠100只(雌雄各半)，均無齲齒。給予致齲飼料2000#喂養(yǎng)2 d，鼠齡20～22 d在飲水和普通飼料中分別加入氨芐西林(濃度分別為400 U/mL和4 mg/g)，23 d齡大鼠取口腔唾液觀察抗生素抑菌效果，目的是為了殺滅大鼠口腔內(nèi)原有的細(xì)菌后，進(jìn)行S.sobrinus國際標(biāo)準(zhǔn)株的接種。

鼠齡24～28 d恢復(fù)給予致齲飼料2000#并持續(xù)至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，并在大鼠牙面連續(xù)接種新鮮培養(yǎng)18 h的S.sobrinus6715，濃度為2×109菌落形成單位(CFU)/mL，每只鼠口腔用無菌棉簽涂拭菌液200 μL，涂拭后2 h內(nèi)禁食禁飲，間隔30 min后再接種1次。細(xì)菌接種前后(即鼠齡23 d和29 d)用無菌棉簽隨機(jī)采集20只大鼠口腔內(nèi)牙菌斑樣本，經(jīng)稀釋涂平板，37 ℃厭氧培養(yǎng)，檢測細(xì)菌是否接種成功。鼠齡29 d對(duì)大鼠隨機(jī)分組編號(hào)，64 d再次隨機(jī)取20只大鼠牙菌斑，稀釋后置于BHI血瓊脂(記錄總菌落數(shù))和MSB瓊脂(記錄S.sobrinus菌落數(shù))培養(yǎng)，求兩者比值即S.sobrinus水平[5]。

自30 d開始用無菌棉簽蘸取無菌蒸餾水、厚樸酚溶液、氟化鈉溶液、氯己定溶液、厚樸酚與氟化鈉混合液涂抹各實(shí)驗(yàn)組大鼠口腔黏膜及牙齒的各個(gè)面，為確保藥液到位，每只大鼠用鈍頭注射器抽取1 mL藥液注射于口腔保持10 s漱口，處理后2 h內(nèi)禁食禁飲。

2.4 Keyes法對(duì)齲損分級(jí)評(píng)分

65 d后乙醚窒息處死大鼠，斷顱，分離上下頜骨，去除軟組織后將頜骨浸入2%氫氧化銨溶液中浸泡30 min，清洗干燥后置于0.4%的紫脲酸銨染液12 h后清水沖洗，室溫自然干燥，用薄金鋼砂片沿上、下頜磨牙近遠(yuǎn)中向矢狀片切，清洗干燥后根據(jù)Keyes經(jīng)典評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在體視顯微鏡下分別對(duì)每只鼠磨牙的光滑面和窩溝處牙釉質(zhì)齲(E)、牙本質(zhì)淺齲(Ds)、牙本質(zhì)中齲(Dm)、牙本質(zhì)深齲(Dx)進(jìn)行評(píng)分，以此評(píng)定藥物抑制齲病的情況。

2.5 統(tǒng)計(jì)處理

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包，對(duì)計(jì)量資料采用單因素方差分析。

3 結(jié)果

3.1 S.sobrinus定植情況

在接種S.sobrinus前(即鼠齡23 d前)采集大鼠口腔內(nèi)牙菌斑經(jīng)MSB瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)后未見變形鏈球菌菌落，革蘭染色和生化鑒定也未檢出變形鏈球菌；接種S.sobrinus 3 d后(即鼠齡29 d)采集大鼠口腔內(nèi)牙菌斑培養(yǎng)見培養(yǎng)基內(nèi)大量S.sobrinus菌落，經(jīng)革蘭染色和生化鑒定為S.sobrinus，定植成功。64 d S.sobrinus水平變化見表1，實(shí)驗(yàn)組與陽性對(duì)照組和空白對(duì)照組之間相比有顯著差異(P<0.05)，氟化鈉、厚樸酚及氯己定組差異不顯著(P>0.05)，氟化鈉、厚樸酚及氯己定組與蒸餾水組有顯著差異(P<0.05)。S.sobrinus水平的計(jì)算式為：

S.sobrinus水平[5]=(S.sobrinus菌落數(shù)/總菌落數(shù))×100%

表1 鼠齡64 d大鼠牙菌斑中菌落數(shù)及S.sobrinus比值

3.2 大鼠齲損Keyes記分[5]

3.2.1 光滑面Keyes記分

具體記分結(jié)果見表2，在E級(jí)齲損記分中，除蒸餾水組與各組之間相比有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)外，其余各組之間Keyes記分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在Ds級(jí)記分中，厚樸酚加氟化鈉混合液未檢出，與蒸餾水組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，厚樸酚、氟化鈉和氯己定組與蒸餾水組相比Keyes記分有所降低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，Dm和Dx級(jí)齲損僅蒸餾水組檢出。

表2 光滑面齲損Keyes記分

3.2.2 窩溝齲損Keyes記分

外觀觀察各組磨牙交合面均有不同程度齲壞，具體記分結(jié)果見表3。E級(jí)齲損記分：蒸餾水組與其余各組相比有顯著差異(P<0.05)； Ds及Dm級(jí)齲損記分中，厚樸酚加氟化鈉組與蒸餾水、厚樸酚、氟化鈉和氯己定組有顯著差異(P<0.05)，厚樸酚、氟化鈉和氯己定三組之間有差異但不顯著(P>0.05)；在Ds級(jí)記分中，厚樸酚、氟化鈉和氯己定組與蒸餾水組也有顯著差異(P<0.05)；Dm級(jí)記分中，蒸餾水組與各組有顯著差異(P<0.05)，陽性組之間無明顯差異；Dx級(jí)齲損記分：厚樸酚加氟化鈉組未檢出，厚樸酚、氟化鈉和氯己定三組與蒸餾水組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表3 窩溝面齲損記分

4 討論

齲病是一種以細(xì)菌為主的多因素作用下的，牙體硬組織發(fā)生慢性進(jìn)行性破壞的感染性疾病，2005年我國第三次口腔健康流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示5歲兒童乳牙患齲率為66%，12歲兒童恒牙患齲率為28.9%，35～44歲年齡組患齲率為88.1%，65～74歲患齲率為98.4%，齲病患病率之高，嚴(yán)重危害了人類口腔及全身健康[6]。目前，齲病的預(yù)防措施主要有口腔衛(wèi)生保健、飲食控制、氟化物的應(yīng)用、抗微生物藥物和免疫防齲等綜合途徑。發(fā)現(xiàn)氟化物可以防齲是20世紀(jì)預(yù)防口腔醫(yī)學(xué)對(duì)人類最大貢獻(xiàn)之一，世界衛(wèi)生組織(WHO)、世界牙科聯(lián)盟(FDI)、國際牙科研究學(xué)會(huì)(IADR)在 2006年11月聯(lián)合召開的“使用氟化物促進(jìn)口腔健康全球?qū)＜掖髸?huì)”上，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)使用氟化物來預(yù)防齲病是目前降低人群患齲率切實(shí)可行的方法。氟化物防齲的有效性已得到公認(rèn)并被廣泛接受，但這并不意味氟化物防齲就是理想方法，氟化物的使用也具有明顯的局限性，例如氟濃度的穩(wěn)定性難以維持、過多或不當(dāng)?shù)氖褂每梢鸺甭苑卸?、不同地域之間環(huán)境含氟量不同造成氟制劑的有效濃度和安全劑量很難確定，人造氟斑牙、氟骨癥難以避免等，20世紀(jì)七、八十年代廣州飲用水加氟引起氟斑牙流行就是一次慘痛的教訓(xùn)。此外，含氟化產(chǎn)品的使用需要眾多專業(yè)人士指導(dǎo)和實(shí)施，耗資巨大，同我國國情極不相符，更不適合我國齲病的群體性防治?？刮⑸镏苿┤缢沫h(huán)素、洗必泰雖然有較好的防齲效果，但由于它是一種廣譜抗菌劑，長期使用易引起口腔菌群失調(diào)，使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，因此，應(yīng)用抗生素防齲也受到極大的限制。免疫防齲面臨著增強(qiáng)免疫原性以及人體應(yīng)用的安全性問題，同時(shí)對(duì)口腔菌群生態(tài)影響的問題仍有待解決。因此，尋找安全、有效、經(jīng)濟(jì)的防齲藥物是目前齲病防治研究的重點(diǎn)，于是廣泛生存在自然界的天然藥物進(jìn)入口腔預(yù)防醫(yī)學(xué)研究者的視野，目前厚樸提取物厚樸酚防齲成為了國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

早在80年代，日本學(xué)者Namba[7]等在對(duì)厚樸等180種生藥進(jìn)行篩選研究中發(fā)現(xiàn)，厚樸的提取物對(duì)變形鏈球菌有很強(qiáng)的抗菌作用，并對(duì)厚樸的主要化學(xué)成分厚樸酚及厚樸酚作藥敏實(shí)驗(yàn)，測定其最低抑菌濃度(MIC)為6.3 μg/mL，而且2.5 min即可達(dá)到殺菌效果。四川大學(xué)馮謹(jǐn)[1]博士發(fā)現(xiàn)厚樸酚對(duì)變鏈菌的作用受蔗糖影響，而對(duì)變鏈菌的GTF酶活性并無抑制作用，認(rèn)為厚樸酚的抗菌作用只是單純的抑菌或殺菌。同期國內(nèi)學(xué)者也證實(shí)了厚樸酚對(duì)致齲菌的抑殺作用，烏愛菊[2]等對(duì)不同厚樸提取物抑菌作用比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，厚樸酚對(duì)變鏈菌的MIC為10 μg/mL，但對(duì)大腸桿菌抑制濃度在10 mg/mL以上，因此認(rèn)為長期口服含厚樸酚的制劑對(duì)腸道正常菌群來說是安全的，提示厚樸酚作為抗齲藥物具有良好的應(yīng)用前景。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)厚樸酚抗齲的研究更深入到細(xì)菌致齲的毒力因子。李君等[8]研究厚樸酚對(duì)于溶液中及唾液包被的輕磷灰石(sHA)表面的變鏈菌GTF(葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶)酶活性的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，厚樸酚在濃度為1.25～5 mg/mL時(shí)能有效抑制溶液中以及吸附到sHA表面的GTF酶活性。黃冰冰等[9]研究發(fā)現(xiàn)厚樸酚能顯著抑制GTF酶、a淀粉酶和a葡糖昔酶的活性，降低變鏈菌蔗糖依賴性及蔗糖非依賴性粘附，證明厚樸酚對(duì)GTF-I的抑制作用位點(diǎn)在GTF-I葡聚糖結(jié)合區(qū)，認(rèn)為厚樸酚具有多方面的抗齲效果。同時(shí)馮謹(jǐn)[1]還首次實(shí)驗(yàn)證實(shí)厚樸的防齲有效成分對(duì)牙齒礦化沒有明顯的作用，而齲病的形成機(jī)制是致齲菌在代謝過程中產(chǎn)酸，導(dǎo)致局部牙體硬組織脫礦，輕磷灰石晶體溶解破壞，無機(jī)鈣、磷移出所致。由于其促進(jìn)牙齒再礦化作用不明顯，因此單獨(dú)使用防齲效果也有限。

介于氟化物與厚樸提取物單獨(dú)使用防齲各自有其優(yōu)缺點(diǎn)，本研究意在探索能否將兩者配制成復(fù)方制劑，相互取長補(bǔ)短，研制出一種新型、安全、經(jīng)濟(jì)、有效及適合所有人群使用的防齲產(chǎn)品。從本次研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型中鼠齡64 d時(shí)采集大鼠牙菌斑進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)后進(jìn)行S.sobrinus菌落計(jì)數(shù)和S.sobrinus水平分析發(fā)現(xiàn)，在抑制S.sobrinus方面，厚樸酚加氟化鈉組明顯優(yōu)于其他組，顯示出具有協(xié)同效應(yīng)的效果；同時(shí)氟化鈉、厚樸酚、氯己定組與蒸餾水組比較，也顯示出氟化鈉、厚樸酚、氯己定單獨(dú)使用有其較強(qiáng)的抑制致齲菌的能力，且三者之間差異不顯著，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證厚樸酚與氟化鈉聯(lián)合使用比單獨(dú)使用在抑制致齲菌方面效果更好。

大鼠磨光滑面和窩溝齲損Keyes記分分析，Keyes評(píng)分法直觀、客觀，能準(zhǔn)確反應(yīng)齲損的破壞程度，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。光滑面Keyes記分方面，E級(jí)齲損蒸餾水組與其余各組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余各組之間以厚樸酚與氟化鈉組記分最低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ds級(jí)記分厚樸酚加氟化鈉制劑組為“0”；窩溝齲分級(jí)Keyes記分中，厚樸酚加氟化鈉僅在E和Ds級(jí)檢出，Dm和Dx級(jí)都未檢出且與各組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)說明，厚樸酚與氟化鈉聯(lián)合應(yīng)用防齲能力有所提高。

關(guān)于陽性對(duì)照組藥物及藥物濃度選擇的理論基礎(chǔ)、實(shí)際應(yīng)用價(jià)值和科學(xué)性的說明。氟化物防齲效果是目前已公認(rèn)的，其抗齲機(jī)制是抑制致齲菌代謝生長、減少牙菌斑內(nèi)酸的形成、降低牙釉質(zhì)溶解度及促進(jìn)牙釉質(zhì)再礦化，但對(duì)細(xì)菌的作用需要依賴藥物濃度，濃度過低不起作用，過高又容易引起氟中毒，為此國內(nèi)外的很多學(xué)者對(duì)氟化物的藥用濃度進(jìn)行了研究，公認(rèn)的對(duì)致齲菌作用的濃度是在10 μg/mL時(shí)抑制細(xì)菌代謝，在0.1～0.25 mg/mL可以抑制細(xì)菌生長，當(dāng)濃度達(dá)到1 mg/mL時(shí)可以殺死細(xì)菌[10]；氯己定系二價(jià)陽離子表面活性劑，是目前已知?dú)⒕芰ψ顝?qiáng)、最有效的化學(xué)抑制菌斑劑，對(duì)革蘭氏陽性和陰性及真菌都有殺菌作用，故藥效學(xué)研究中常用它來作為陽性對(duì)照和金標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)其他抗菌藥，目前臨床上常用0.12%～0.2%濃度的溶液預(yù)防和治療口腔疾病；厚樸酚在前文已述；本研究藥物濃度均選擇MIC，主要是為避免由于藥物濃度過高，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果失真。

本研究初步證實(shí)了厚樸提取物厚樸酚與氟化物聯(lián)合防齲可提高預(yù)防齲病的效果，其所期待解決的問題及不足，一是該研究雖然顯示厚樸酚與氟化鈉聯(lián)合防齲效果優(yōu)于單獨(dú)使用，但其產(chǎn)生的效應(yīng)是否系二者具有協(xié)同效應(yīng)還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)；二是動(dòng)物模型畢竟不同于人，人的口腔環(huán)境及人體免疫機(jī)能都與大鼠有很大差異，將該研究方法在人體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)是否具有相同的結(jié)果還需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)驗(yàn)證。

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2014-07-10

荊楚理工學(xué)院校級(jí)科研項(xiàng)目(ZR201106)

王德堂(1979-)，男，貴州江口人，荊楚理工學(xué)院講師，碩士。研究方向：口腔預(yù)防醫(yī)學(xué)； 何紅(1971-)，女，湖北荊門人，荊楚理工學(xué)院副教授，碩士。研究方向：口腔醫(yī)學(xué)； 盧志剛(1975-)，男，湖北京山人，荊楚理工學(xué)院副教授，博士。研究方向：中醫(yī)中藥學(xué)。

R285.5

A

1008-4657(2014)04-0067-05

寸曉非]