蘇連明　莊彥華　顏彬

[摘要] 目的 研究幽門螺桿菌（Hp）感染與胃癌組織中p27基因表達(dá)的相關(guān)性，探討Hp感染引起胃癌發(fā)病的可能機(jī)制。方法 Hp 感染檢測(cè)采用 14碳-尿素酶呼吸試驗(yàn)（14C-UBT）法，應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色快捷法檢測(cè)p27蛋白的表達(dá)及與胃癌臨床病理指標(biāo)的關(guān)系，比較Hp感染與p27蛋白表達(dá)的相關(guān)性。 結(jié)果 胃癌患者Hp感染率為67.9%；p27蛋白在胃癌組織中的表達(dá)率與患者的性別、年齡和腫瘤大小無(wú)相關(guān)性（P>0.05），而與胃癌組織分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān)；Hp感染與胃癌中p27基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.486，P<0.05）。結(jié)論 Hp感染可能通過(guò)降低胃黏膜抑癌基因 p27蛋白表達(dá)水平引起胃黏膜癌變。

[關(guān)鍵詞] Hp感染；胃癌；p27蛋白

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）23-0019-03

[Abstract] Objective To study the relationship between Helicobacter pylori（Hp） infection and expression of p27 gene in gastric carcinoma tissue， to explore the possible mechanism of Hp infection induced gastric cancer. Methods Hp infection was detected by14 carbonandurease breath test（14C-UBT） method，immunohisto Chemical staining was used to detect the expression of p27 protein and quick method， and the relationship with the clinicopathological parameters of gastric cancer， correlation between Hp infection and the expression of p27 protein. Results Astric cancer patients with Hp infection rate was 67.9%； There was no correlation between the expression rate of p27 protein in gastric carcinoma patients and thegender， age and tumor size （P>0.05）， and the degree of differentiation and gastric carcinoma， invasion depth， lymph node metastasis and was closely related to the TNM staging； Is negatively related to p27 gene expression in HPinfection and gastric cancer （r=-0.486， P<0.05）. Conclusion HP infection may be by reducing gastric mucosal expression of tumor suppressor gene p27 protein level sinduced gastric mucosal carcinogenesis.

[Key words] Hp infection； Gastric carcinoma； p27 protein

胃癌約占胃惡性腫瘤95%以上，在每年新增的癌癥病例數(shù)中占第4位，其發(fā)生過(guò)程是一個(gè)多步驟、多因素進(jìn)行性發(fā)展的過(guò)程[1，2]，在正常情況下胃黏膜上皮細(xì)胞的增值和凋亡之間保持動(dòng)態(tài)平衡，這種平衡的維持有賴于癌基因，抑癌基因及一些生長(zhǎng)因子的共同調(diào)控[3，4]。p27作為細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)控因子，能廣泛抑制多種細(xì)胞周期蛋白和激酶的活性，被認(rèn)為是一種抑癌基因[5]。1994年WHO宣布Hp是人類胃癌的Ⅰ類致癌原[6]，但Hp引起胃癌的機(jī)制尚未十分明確，本文研究胃癌組織中Hp感染與抑癌基因p27的表達(dá)及相關(guān)性，進(jìn)一步探討Hp感染引起胃癌發(fā)病的可能機(jī)制。

1 材料與方法

1.1胃癌組織標(biāo)本

56例胃癌標(biāo)本來(lái)均來(lái)自2012年12月～2013年12月牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院普外科手術(shù)切除標(biāo)本，其中男30例，女26例；年齡32～72 歲，平均 54歲；胃癌組織分化程度：中-高分化腺癌31例，低分化腺癌 25 例，所有患者術(shù)前均未接受化療，且有完整的臨床資料。

1.2 試劑

碳14-尿素酶呼吸試驗(yàn)儀購(gòu)自北京華恒安邦科技有限公司，鼠抗人p27單克隆抗體、快捷法通用型二抗、氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司。

1.3 方法

1.3.1 Hp檢測(cè) 所有試驗(yàn)病例行胃鏡檢查時(shí)疑為胃癌取病理者，胃鏡術(shù)后均行碳14呼氣試驗(yàn)檢測(cè)。

1.3.2 p27蛋白表達(dá)檢測(cè) 采用免疫組化快捷法，按試劑盒說(shuō)明書由病理科專人負(fù)責(zé)逐項(xiàng)進(jìn)行（福洲邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司）。

1.3.3 結(jié)果判定 免疫組化染色評(píng)分，根據(jù)以下3個(gè)方面判定[7] ①染色密度評(píng)分：0，無(wú)染色；1，弱染色；2，中染色；3，強(qiáng)染色；②陽(yáng)性細(xì)胞百分比評(píng)分：0，0%；1，<10%；2，10%～50%；3，51%～90%；4，>90%；③染色方式評(píng)分：0，無(wú)染色；1，散在染色；2，局灶染色；3，彌漫染色。每例標(biāo)本染色積分=①×②×③。陰性為0分，陽(yáng)性為1～36分。endprint

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，以相關(guān)系數(shù)-1

2 結(jié)果

2.1 Hp檢測(cè)結(jié)果

56例胃癌患者均行14C-UBT檢測(cè)，儀器見(jiàn)封三圖1。結(jié)果顯示，Hp感染38例，感染率為67.9%。

2.2 p27蛋白表達(dá)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系

p27蛋白在胃癌組織中主要以細(xì)胞漿和（或）細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色染色為主同，見(jiàn)封三圖2。其表達(dá)率與患者的性別、年齡和腫瘤大小無(wú)相關(guān)性（P>0.05），而與胃癌組織分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表 1。

2.3 Hp感染與p27蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，Hp感染與胃癌組織中p27蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究呈負(fù)相關(guān)（r=-0.486，P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

Hp感染是胃癌發(fā)生發(fā)展的Ⅰ類致病原，Hp具有黏附性，分泌的毒素有致病性，導(dǎo)致胃黏膜病變，Hp還是一種硝酸鹽還原劑，具有催化亞硝化作用而引起致癌作用，發(fā)生癌變的順序?yàn)椋郝匝装Y——萎縮性胃炎——萎縮性胃炎伴腸化——異型增生——癌變[8]，但Hp感染引起胃癌發(fā)生并非單一機(jī)制所致，與人體內(nèi)癌基因的激活和突變及抑癌基因的失活有關(guān)，與胃癌發(fā)生相關(guān)的癌基因包括ras基因、c-myc和Bcl-2活化[9]，抑癌基因包括野生型P53、APC、DCC、p27等。p27是近些年發(fā)現(xiàn)的新的CKI基因[10] （細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，cyclin-dependent kinase inhibitors）， p27包含兩個(gè)有編碼功能的外顯子和一個(gè)無(wú)功能的外顯子及一個(gè)內(nèi)含子，定位于人體12p13交界處，研究發(fā)現(xiàn)[11]，p27蛋白具有多種生物學(xué)功能，可直接抑制Cyclin-CDK（細(xì)胞周期素-細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶）復(fù)合物的生物學(xué)活性從而阻止細(xì)胞通過(guò)G1/S期轉(zhuǎn)換的“關(guān)卡”[12]，同時(shí)還可以作為細(xì)胞外刺激信號(hào)的潛在媒介來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期[13]，p27作為細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)控因子，被認(rèn)為是一種抑癌基因，具有抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的作用。在對(duì)乳腺癌、肺癌、和內(nèi)分泌腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)p27蛋白表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)、分化、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等密切相關(guān)[14]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：Hp陽(yáng)性表達(dá)率呈遞減時(shí)，而p27蛋白表達(dá)呈升高趨勢(shì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，Hp感染與胃癌組織中p27蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這一結(jié)果說(shuō)明，Hp 感染可引起胃黏膜抑癌基因 p27 表達(dá)降低或缺失，從而導(dǎo)致胃黏膜癌變的發(fā)生，其機(jī)制可能為，Hp感染可能使p27在胃癌的進(jìn)展過(guò)程中逐漸喪失了作為細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子的抑癌作用，導(dǎo)致胃癌發(fā)生，同時(shí)p27下降可引起細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞黏附性下降[15]，從而導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。這也可能是Hp感染引起胃癌發(fā)生的機(jī)制之一。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 鄒小農(nóng)，孫喜斌，陳萬(wàn)青，等. 2003～2007 年中國(guó)胃癌發(fā)病與死亡情況分析[J]. 腫瘤，2012，32（2）：109-114.

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[4] 陸再英，鐘南山. 內(nèi)科學(xué)[M]. 第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：396.

[5] Coqueret O. New roles for p21 and p27 cell cycle inhibition：A fuction for each cell compartment[J]. Trenda Cell Bid， 2003，13（2）： 65-70.

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[7] 蘇連明，艾 江，孔祥紅. 結(jié)直腸癌PTEN基因表達(dá)及與P-ERK相關(guān)性研究，中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志[J].2012，21（3）：300-303.

[8] 趙紅燕，張鳳榮，單恩忠. 萎縮性胃炎 Hp 感染陽(yáng)性率和Ki -67增殖的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)醫(yī)療前沿，2010，5（8） ： 1-2.

[9] Yu XW，Xu Y，Gong YH，et al. Helicobacter pylori induces malignant transformation of gastric epithelial cells in vitro[J]. APMIS，2011，119（3）：187-197.

[10] 張廣建，寇有為，王強(qiáng). 胃癌組織中p27表達(dá)與cyclinD1，cyclinE表達(dá)的相關(guān)性[J]. 世界華人消化雜志，2007，15（36）：3809-3814.

[11] Wei Z，Jiang X，Qiao H，et al. STAT3 interacts with Skp2/p27/p21 pathway to regulate the motility and invasion of gastric cancer cells[J]. Cell Signal，2013，25（4）：931-938.

[12] 李勝水，許華，楊晶. p27和ILK在胃癌及癌前病變中的表達(dá)及意義[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（1）：128-130.

[13] Sgambato A，Migaldi M，Leocata P，et al. Loss of p27kip1 expresssion is a strong independent prognostic factor of reduced survival inno gastric carcinomas[J]. Cancer，2008， 89（11） ： 224-227.

[14] Lee SR，Shin HO. Detemining the effect of transforming growth factor-B1 on odk4 and p27 in gastric cancer and cholangiocarcinoma[J]. Oncol Lett，2013，5（2）：694-698.

[15] 王立輝，楊靜玉，崔巍，等. 幽門螺桿菌感染與胃癌中p21和p27表達(dá)的關(guān)系[J]. 微生物學(xué)雜志，2008，28（2）： 40-43.

（收稿日期：2014-03-13）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，以相關(guān)系數(shù)-1

2 結(jié)果

2.1 Hp檢測(cè)結(jié)果

56例胃癌患者均行14C-UBT檢測(cè)，儀器見(jiàn)封三圖1。結(jié)果顯示，Hp感染38例，感染率為67.9%。

2.2 p27蛋白表達(dá)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系

p27蛋白在胃癌組織中主要以細(xì)胞漿和（或）細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色染色為主同，見(jiàn)封三圖2。其表達(dá)率與患者的性別、年齡和腫瘤大小無(wú)相關(guān)性（P>0.05），而與胃癌組織分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表 1。

2.3 Hp感染與p27蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，Hp感染與胃癌組織中p27蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究呈負(fù)相關(guān)（r=-0.486，P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

Hp感染是胃癌發(fā)生發(fā)展的Ⅰ類致病原，Hp具有黏附性，分泌的毒素有致病性，導(dǎo)致胃黏膜病變，Hp還是一種硝酸鹽還原劑，具有催化亞硝化作用而引起致癌作用，發(fā)生癌變的順序?yàn)椋郝匝装Y——萎縮性胃炎——萎縮性胃炎伴腸化——異型增生——癌變[8]，但Hp感染引起胃癌發(fā)生并非單一機(jī)制所致，與人體內(nèi)癌基因的激活和突變及抑癌基因的失活有關(guān)，與胃癌發(fā)生相關(guān)的癌基因包括ras基因、c-myc和Bcl-2活化[9]，抑癌基因包括野生型P53、APC、DCC、p27等。p27是近些年發(fā)現(xiàn)的新的CKI基因[10] （細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，cyclin-dependent kinase inhibitors）， p27包含兩個(gè)有編碼功能的外顯子和一個(gè)無(wú)功能的外顯子及一個(gè)內(nèi)含子，定位于人體12p13交界處，研究發(fā)現(xiàn)[11]，p27蛋白具有多種生物學(xué)功能，可直接抑制Cyclin-CDK（細(xì)胞周期素-細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶）復(fù)合物的生物學(xué)活性從而阻止細(xì)胞通過(guò)G1/S期轉(zhuǎn)換的“關(guān)卡”[12]，同時(shí)還可以作為細(xì)胞外刺激信號(hào)的潛在媒介來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期[13]，p27作為細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)控因子，被認(rèn)為是一種抑癌基因，具有抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的作用。在對(duì)乳腺癌、肺癌、和內(nèi)分泌腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)p27蛋白表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)、分化、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等密切相關(guān)[14]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：Hp陽(yáng)性表達(dá)率呈遞減時(shí)，而p27蛋白表達(dá)呈升高趨勢(shì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，Hp感染與胃癌組織中p27蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這一結(jié)果說(shuō)明，Hp 感染可引起胃黏膜抑癌基因 p27 表達(dá)降低或缺失，從而導(dǎo)致胃黏膜癌變的發(fā)生，其機(jī)制可能為，Hp感染可能使p27在胃癌的進(jìn)展過(guò)程中逐漸喪失了作為細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子的抑癌作用，導(dǎo)致胃癌發(fā)生，同時(shí)p27下降可引起細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞黏附性下降[15]，從而導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。這也可能是Hp感染引起胃癌發(fā)生的機(jī)制之一。

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[7] 蘇連明，艾 江，孔祥紅. 結(jié)直腸癌PTEN基因表達(dá)及與P-ERK相關(guān)性研究，中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志[J].2012，21（3）：300-303.

[8] 趙紅燕，張鳳榮，單恩忠. 萎縮性胃炎 Hp 感染陽(yáng)性率和Ki -67增殖的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)醫(yī)療前沿，2010，5（8） ： 1-2.

[9] Yu XW，Xu Y，Gong YH，et al. Helicobacter pylori induces malignant transformation of gastric epithelial cells in vitro[J]. APMIS，2011，119（3）：187-197.

[10] 張廣建，寇有為，王強(qiáng). 胃癌組織中p27表達(dá)與cyclinD1，cyclinE表達(dá)的相關(guān)性[J]. 世界華人消化雜志，2007，15（36）：3809-3814.

[11] Wei Z，Jiang X，Qiao H，et al. STAT3 interacts with Skp2/p27/p21 pathway to regulate the motility and invasion of gastric cancer cells[J]. Cell Signal，2013，25（4）：931-938.

[12] 李勝水，許華，楊晶. p27和ILK在胃癌及癌前病變中的表達(dá)及意義[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（1）：128-130.

[13] Sgambato A，Migaldi M，Leocata P，et al. Loss of p27kip1 expresssion is a strong independent prognostic factor of reduced survival inno gastric carcinomas[J]. Cancer，2008， 89（11） ： 224-227.

[14] Lee SR，Shin HO. Detemining the effect of transforming growth factor-B1 on odk4 and p27 in gastric cancer and cholangiocarcinoma[J]. Oncol Lett，2013，5（2）：694-698.

[15] 王立輝，楊靜玉，崔巍，等. 幽門螺桿菌感染與胃癌中p21和p27表達(dá)的關(guān)系[J]. 微生物學(xué)雜志，2008，28（2）： 40-43.

（收稿日期：2014-03-13）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，以相關(guān)系數(shù)-1

2 結(jié)果

2.1 Hp檢測(cè)結(jié)果

56例胃癌患者均行14C-UBT檢測(cè)，儀器見(jiàn)封三圖1。結(jié)果顯示，Hp感染38例，感染率為67.9%。

2.2 p27蛋白表達(dá)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系

p27蛋白在胃癌組織中主要以細(xì)胞漿和（或）細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色染色為主同，見(jiàn)封三圖2。其表達(dá)率與患者的性別、年齡和腫瘤大小無(wú)相關(guān)性（P>0.05），而與胃癌組織分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期密切相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表 1。

2.3 Hp感染與p27蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，Hp感染與胃癌組織中p27蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究呈負(fù)相關(guān)（r=-0.486，P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

Hp感染是胃癌發(fā)生發(fā)展的Ⅰ類致病原，Hp具有黏附性，分泌的毒素有致病性，導(dǎo)致胃黏膜病變，Hp還是一種硝酸鹽還原劑，具有催化亞硝化作用而引起致癌作用，發(fā)生癌變的順序?yàn)椋郝匝装Y——萎縮性胃炎——萎縮性胃炎伴腸化——異型增生——癌變[8]，但Hp感染引起胃癌發(fā)生并非單一機(jī)制所致，與人體內(nèi)癌基因的激活和突變及抑癌基因的失活有關(guān)，與胃癌發(fā)生相關(guān)的癌基因包括ras基因、c-myc和Bcl-2活化[9]，抑癌基因包括野生型P53、APC、DCC、p27等。p27是近些年發(fā)現(xiàn)的新的CKI基因[10] （細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，cyclin-dependent kinase inhibitors）， p27包含兩個(gè)有編碼功能的外顯子和一個(gè)無(wú)功能的外顯子及一個(gè)內(nèi)含子，定位于人體12p13交界處，研究發(fā)現(xiàn)[11]，p27蛋白具有多種生物學(xué)功能，可直接抑制Cyclin-CDK（細(xì)胞周期素-細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶）復(fù)合物的生物學(xué)活性從而阻止細(xì)胞通過(guò)G1/S期轉(zhuǎn)換的“關(guān)卡”[12]，同時(shí)還可以作為細(xì)胞外刺激信號(hào)的潛在媒介來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期[13]，p27作為細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)控因子，被認(rèn)為是一種抑癌基因，具有抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的作用。在對(duì)乳腺癌、肺癌、和內(nèi)分泌腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)p27蛋白表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)、分化、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等密切相關(guān)[14]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：Hp陽(yáng)性表達(dá)率呈遞減時(shí)，而p27蛋白表達(dá)呈升高趨勢(shì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，Hp感染與胃癌組織中p27蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這一結(jié)果說(shuō)明，Hp 感染可引起胃黏膜抑癌基因 p27 表達(dá)降低或缺失，從而導(dǎo)致胃黏膜癌變的發(fā)生，其機(jī)制可能為，Hp感染可能使p27在胃癌的進(jìn)展過(guò)程中逐漸喪失了作為細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子的抑癌作用，導(dǎo)致胃癌發(fā)生，同時(shí)p27下降可引起細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞黏附性下降[15]，從而導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。這也可能是Hp感染引起胃癌發(fā)生的機(jī)制之一。

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（收稿日期：2014-03-13）