梁大偉，王悅秋

(雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥學(xué)檢驗(yàn)系，四川 雅安 625000)

海洋生物堿2,3-二羥基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑的簡(jiǎn)易合成

梁大偉*，王悅秋

(雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥學(xué)檢驗(yàn)系，四川 雅安 625000)

2,3-二羥基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑(1)是一種從海綿體中提取的具有多種潛在生物活性的天然海洋生物堿. 本文作者以3,6-二溴吲哚(2)與5,6-二乙酰氧基吲哚(3)為原料，經(jīng)過(guò)酸催化偶聯(lián)、分子間成環(huán)兩步關(guān)鍵反應(yīng)構(gòu)建吲哚[3,2-a]咔唑母核；所構(gòu)建的吲哚[3,2-a]咔唑母核在堿性條件下水解脫去酚羥基上的酯基，即得到目標(biāo)化合物1，總收率為48%.

海洋生物堿；吲哚；咔唑；合成

海洋有機(jī)生物體已經(jīng)成為天然產(chǎn)物的主要來(lái)源之一，其中孕育著大量結(jié)構(gòu)新穎且活性廣泛的有機(jī)分子[1-2]. 而海洋生物堿作為其中一類研究較多的活性分子，近年來(lái)受到了合成化學(xué)家與藥物化學(xué)家們的廣泛關(guān)注[3]，它們具有抗感染[4]、抗抑郁與焦慮[5]、抗病毒、抗炎、抗寄生蟲藥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療等多種生物活性[6]. 2,3-二羥基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑 (1) 是WRIGHT課題組[7]于2013年從深海植物Asteropus的海綿體中提取分離的一種天然海洋生物堿，它對(duì)病原真菌白色念珠菌與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度分別為25與50 mg/L；同時(shí)，在測(cè)試PANC1人胰腺癌與NCI/ADR-RES卵巢癌細(xì)胞株時(shí)，沒(méi)有顯示出毒副作用，具有潛在的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值.

本文作者在相關(guān)吲哚[3,2-a]咔唑衍生物的合成文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一條三步簡(jiǎn)易法合成1，其中以3,6-二溴吲哚(2)與5,6-二乙酰氧基吲哚(3)為原料，經(jīng)過(guò)酸催化偶聯(lián)、分子間成環(huán)兩步關(guān)鍵反應(yīng)構(gòu)建吲哚[3,2-a]咔唑母核，最后，在堿性條件下水解脫去酚羥基上的酯基即可合成目標(biāo)化合物1(圖1).

圖1 2,3-二羥基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑(1)的合成路線Fig.1 Synthesis of 2,3-dihydroxy-10-bromoindolo[3,2-a]carbazole (1)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

原料購(gòu)于Sigma公司與韶遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司，分析純；溶劑為市售分析純，常規(guī)干燥劑干燥，未經(jīng)過(guò)進(jìn)一步處理，直接使用. 反應(yīng)均采用薄層層析 (TLC) 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，顯色劑采用碘熏；產(chǎn)物分離所用柱層析硅膠 (300～400目)、薄層層析硅膠 (GF254) 均為青島海洋化工廠產(chǎn)品. 熔點(diǎn)儀為Thomas-Hoover型，溫度計(jì)未加校正；核磁采用Bruker ARX-400型核磁共振儀測(cè)定，DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；質(zhì)譜采用Agilent-6 120 LC/MS測(cè)定，ESI離子源.

1.2 合成方法

1.2.1 6-溴-2-(5′,6′-二乙酰氧基-3′-吲哚基)吲哚(4)的合成

將3,6-二溴吲哚 (2) (546 mg，2 mmol) 與5,6-二乙酰氧基吲哚(3) (466 mg，2 mmol) 溶于20 mL的無(wú)水二氯甲烷溶液，然后向其中加入0.06 mL的三氟乙酸，氮?dú)獗Ｗo(hù)下常溫?cái)嚢璺磻?yīng)約1 h. 反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中滴加氨水中和反應(yīng)溶液至pH=7，分出有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，并經(jīng)減壓濃縮得粗品，進(jìn)一步采用硅膠柱層析(乙酸乙酯和石油醚的體積比為1∶3) 純化得571 mg的淡棕色固體6-溴-2-(5′,6′-二乙酰氧基-3′-吲哚基)吲哚(4)，收率為67%. m.p.: 217～219 ℃，ESI-MS (m/z): 427.1 (M+1)+，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.63(br s, 1H, NH), 10.95 (br s, 1H, NH), 8.01 (s, 1H, pyrrole-H), 6.87～7.65 (m, 6H, indole-H), 2.10 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3).

1.2.2 2,3-二乙酰氧基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑(5)的合成

將6-溴-2-(5′,6′-二乙酰氧基-3′-吲哚基)吲哚(4) (426 mg，1 mmol) 與二甲氨基乙醛縮二乙醇(177 mg，1.1 mmol) 溶解于10 mL的醋酸中，升溫回流8 h. 反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入適量水中，用二氯甲烷萃取 (3 × 15 mL)，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得粗品，進(jìn)一步采用硅膠柱層析 (乙酸乙酯和石油醚的體積比為1∶3) 純化得351 mg棕色固體2,3-二乙酰氧基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑(5)，收率為78%. m.p. > 250 ℃，ESI-MS (m/z): 451.1 (M+1)+，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.61 (br s, 1H, NH), 10.93 (br s, 1H, NH), 7.93 (d, 1H,J= 5.2 Hz, Ar-H), 7.89 (s, 1H, Ar-H), 7.82 (d, 1H,J= 5.6 Hz, Ar-H), 7.61 (d, 1H,J= 1.2 Hz, Ar-H), 7.18 (dd, 1H,J= 1.2, 5.2 Hz, Ar-H), 7.13 (d, 1H,J= 5.6 Hz, Ar-H), 6.87 (s, 1H, Ar-H), 2.10 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3).

1.2.3 2,3-二羥基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑(1)的合成

將2,3-二乙酰氧基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑(5) (351 mg，0.78 mmol) 溶于10 mL的四氫呋喃與二氯甲烷 (1∶1, 體積比) 的混合溶液中，加入15%的氫氧化鈉溶液 (3.12 mmol)，升溫回流1 h. 反應(yīng)完畢，減壓濃縮除去大部分溶劑，向殘余物中加入適量的水，并用5%稀鹽酸調(diào)pH=7，用二氯甲烷萃取 (3 × 15 mL)，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得粗品，進(jìn)一步硅膠柱層析 (乙酸乙酯和石油醚的體積比為1∶2) 純化得263 mg棕色固體2,3-二羥基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑(1)，收率為92%. m.p. > 250 ℃，ESI-MS (m/z): 367.0 (M+1)+，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.63 (br s, 1H, NH), 10.94 (br s, 1H, NH), 9.31 (br s, 1H, OH), 9.20 (br s, 1H, OH), 7.96 (d, 1H,J= 5.2 Hz, Ar-H), 7.88 (s, 1H, Ar-H), 7.86 (d, 1H,J= 5.6 Hz, Ar-H), 7.62 (d, 1H,J= 1.2 Hz, Ar-H), 7.19 (dd, 1H,J= 1.2, 5.2 Hz, Ar-H), 7.12 (d, 1H,J= 5.6 Hz, Ar-H), 6.88 (s, 1H, Ar-H).

2 結(jié)果與討論

2,3′-二吲哚化合物的構(gòu)建方法很多，如鹵代吲哚在銅催化下偶聯(lián)[8]，硒催化兩分子吲哚偶聯(lián)[9]，路易酸(SnCl4)及質(zhì)子酸(CF3COOH、HCl、HBr)催化偶聯(lián)反應(yīng)[10]. 本文作者選擇質(zhì)子酸CF3COOH催化3,6-二溴吲哚(2)與5,6-二乙酰氧基吲哚(3)偶聯(lián)反應(yīng)合成6-溴-2-(5′,6′-二乙酰氧基-3′-吲哚基)吲哚(4)，收率為67%. 進(jìn)一步與二甲氨基乙醛縮二乙醇在醋酸體系中回流發(fā)生成環(huán)反應(yīng)[11]生成2,3-二乙酰氧基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑(5)，收率為78%. 最后，化合物5在堿性條件下2與3-位酯基水解，較高收率(92%)的生成目標(biāo)化合物2,3-二羥基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑(1).

3 結(jié)論

本文作者以3,6-二溴吲哚(2)與5,6-二乙酰氧基吲哚(3)為原料，經(jīng)過(guò)三氟乙酸催化偶聯(lián)反應(yīng)，以及與二甲氨基乙醛縮二乙醇分子間成環(huán)兩步關(guān)鍵反應(yīng)構(gòu)建吲哚[3,2-a]咔唑母核，最后在堿性條件下水解脫去酚羥基上的酯基合成了具有多種潛在生物活性的天然海洋生物堿化合物2,3-二羥基-10-溴吲哚[3,2-a]咔唑(1). 反應(yīng)步驟較短，易于操作.

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[責(zé)任編輯：任鐵鋼]

Facilesynthesisofmarinealkaloid2,3-dihydroxyl-
10-bromoindolo[3,2-a]carbazole

LIANG Dawei*, WANG Yueqiu

(DepartmentofPharmacy&Laboratory,Ya′anVacationalCollege,Ya′an625000,Sichuan,China)

2,3-dihydroxy-10-bromoindolo[3,2-a]carbazole (1) is a natural marine alkaloid isolated from a marine sponge possessing a variety of potent biological activities. With 3,6-dibromoindole (2) and 5,6-diacetoxyindole (3) as the starting materials, indolo[3,2-a]carbazole framework is constructed through acid promoted coupling reaction and intermolecular cyclization, the two key steps for construction of the framework. Resultant indolo[3,2-a]carbazole framework is hydrolyzed under alkaline condition to eliminate the ester group in phenolic hydroxyl group affording the target compound1with an overall yield of 48%.

marine alkaloid; indolo; carbazole; synthesis

2014-06-16.

梁大偉 (1985-)，男，博士，主要從事藥物及藥物中間體的合成研究.*

，E-mail：ldawei@yahoo.com.

O 626. 2

A

1008-1011(2014)05-0453-03

10.14002/j.hxya.2014.05.004