呂秀云 崔麗英 成忠紅

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructiv sleep apnea hyponea syndrome,OSAHS)是由于睡眠時(shí)上氣道部分或完全阻塞引起的呼吸暫停和通氣不足，伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，頻繁發(fā)生血氧飽和度下降、白天嗜睡等癥狀。在成年人中的發(fā)病率為2%～4%[1]。它是一種具有潛在危險(xiǎn)性的常見疾病，長期患病易誘發(fā)心腦血管、血糖等多方面的疾病[2-3]。目前有關(guān)OSAHS是否可引起靜脈系統(tǒng)疾病研究較少，本研究旨在通過檢測(cè)反應(yīng)靜脈系統(tǒng)疾病的一些分子標(biāo)記物來分析血栓前分子標(biāo)記物是否與OSAHS有相關(guān)性，以便進(jìn)一步早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療由OSAHS引起的血栓性疾病。

對(duì)象與方法

一、 研究對(duì)象

選擇我院呼吸內(nèi)科2010年、2011年所有診斷為OSAHS的580例患者(統(tǒng)稱為OSAHS組)，其中輕度患者為180例，中度為290例，重度為110例。所有患者均符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(修訂稿)》。OSAHS組年齡分布在38～60(47.6±6.9)歲，而正常健康人組為50例，年齡分布在37～60(46.5±6.2)歲。所有的研究對(duì)象均排除呼吸、血液、消化、內(nèi)分泌等其他方面的基礎(chǔ)疾病，且OSAHS組與健康組在年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、性別心血管疾病、血糖等方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

所有研究對(duì)象均經(jīng)過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(PSG，德國萬曼公司)監(jiān)測(cè)7 h以上，監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括腦電圖、眼電圖、下頜頦肌電圖、口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、心電圖，而且采用脈氧儀監(jiān)測(cè)指端動(dòng)脈血氧飽和度。本研究以呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)和夜間最低動(dòng)脈血氧飽和度(arterial oxygen satnration,SaO2)反映阻塞性睡眠呼吸暫停病情的嚴(yán)重程度。OSAHS病情分度標(biāo)準(zhǔn)：①輕度：AHI 5～20，最低SaO2≥86%；②中度：AHI 21～40，最低SaO2≥80%～85%；③重度：AHI>41，最低SaO2≤79%。D-二聚體(D-dimer)≥500 μg/L為陽性，血紅蛋白(hemoglobin,Hb)≥160 g/L為陽性。

二、 研究方法

檢測(cè)指標(biāo)：D-dimer、Hb、P-選擇素(P-selectin)、人凝血酶原片段F1+2(F1+2)、血漿抗凝血酶Ⅲ(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)。

標(biāo)本收集：所有研究對(duì)象于次日晨監(jiān)測(cè)完畢后立即抽取靜脈血10 ml，其中2 ml用0.2 ml 2%依地酸二鈉抗凝，以離心半徑8 cm 3000 r/min離心10 min，取上清液，置于-20 ℃冰箱保存，用于P-selectin測(cè)定；5 ml用129 mmol/L檸檬酸鈉抗凝，采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)AT-Ⅲ、F1+2、D-dimer；3 ml用于Hb檢測(cè)。

主要儀器：F1+2、P-selectin、AT-Ⅲ、D-dimer采用重慶醫(yī)科大學(xué)維多生物工程研究所生產(chǎn)的全自動(dòng)血流變快速測(cè)量儀、德國BE生產(chǎn)的全自動(dòng)血凝儀測(cè)定。Hb采用Sysmex1800i 血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以表示，組均數(shù)兩兩比較的方差分析及直線相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

健康組、輕度組、中度組、重度組的D-dimer(μg/L)和Hb(g/L)如表1所示，DSAHS患者組D-dimer、Hb、P-selectin和F1+2均高于健康組，而AT-Ⅲ低于健康組。經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)，四組間P-selectin方差齊性(P>0.05)，使用SNK法進(jìn)行組間兩兩比較；四組間Hb、D-dimer、F1+2、AT-Ⅲ指標(biāo)都方差不齊(P<0.05)，使用Dunnett T3法進(jìn)行組間兩兩比較。輕度組在P-selectin、F1+2、AT-Ⅲ水平與健康組相比無明顯差異；中度組、重度組D-dimer、Hb、P-selectin、F1+2、AT-Ⅲ水平與健康組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，輕度組D-dimer、Hb、AT-Ⅲ水平與健康組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而P-selectin、F1+2與健康組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。從表1中可知，OSAHS患者組D-dimer和HGB均高于健康組，而且隨著病情的加重逐步升高在所有OSAHS患者中，在重度組中有4例發(fā)生肺栓塞，有6例發(fā)生下肢靜脈血栓。

表1 OSAHS組與健康組指標(biāo)比較

討 論

流行病學(xué)調(diào)查已經(jīng)證明OSAHS是個(gè)不可忽視的健康問題[4]。臨床研究表明OSAHS對(duì)全身多個(gè)系統(tǒng)均會(huì)產(chǎn)生影響，包括可能引起高血壓、高脂血癥、胰島素抵抗、空腹血糖增高、心腦血管疾病等[5]。桂耀松等[6]報(bào)道了OSAHS可引起下肢靜脈血栓栓塞性、肺栓塞等疾病。楊曉玲等[7]報(bào)道了OSAHS患者可出現(xiàn)炎性介質(zhì)如TNF-α、超敏C-反應(yīng)蛋白、血尿酸、內(nèi)皮生長因子、一氧化氮等的變化。但是目前關(guān)于血栓前分子標(biāo)記物變化和OSAHS相關(guān)性研究不多。

本研究通過對(duì)580例OSAHS患者及50名健康者的一些血栓前分子標(biāo)記物P-selectin、F1+2、AT-Ⅲ、D-dimer、Hb等進(jìn)行檢測(cè)，以便于明確上述標(biāo)記物與OSAHS的相關(guān)性。血栓前分子標(biāo)記物中P-selectin被認(rèn)為是血小板和內(nèi)皮細(xì)胞活化的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，它是血小板膜表面的糖蛋白分子，有多種凝血因子受體，在血小板黏附、聚集、釋放過程中以及介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附方面發(fā)揮著重要作用。F1+2是反映凝血酶已形成的最敏感指標(biāo)[9]。D-dimer是表示纖維蛋白形成及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的敏感指標(biāo)[10]。AT-Ⅲ是一種由肝臟合成的肝素依賴性抗凝血酶蛋白，與肝素結(jié)合后對(duì)凝血酶及激活的凝血因子均有抑制作用，當(dāng)生成減少或者消耗增多時(shí)均可促進(jìn)血栓的形成[11]。Hb被認(rèn)為是一種反映血液黏稠度的重要標(biāo)志。

研究結(jié)果表明：OSAHS輕度組與健康組相比血栓前分子標(biāo)記物F1+2、D-dimer、AT-Ⅲ、P-selectin、HGB水平方面無明顯差異；而中度組及重度組與健康組相比有明顯差異。OSAHS患者F1+2、D-dimer、P-selectin、Hb升高及AT-Ⅲ降低均提示患者存在內(nèi)皮受損及凝血系統(tǒng)活化、抗凝血系統(tǒng)消耗、繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)、血小板活性增強(qiáng)等高凝狀態(tài)，可能是OSAHS伴發(fā)心腦血管栓塞性疾病的高危狀態(tài)。引起高凝狀態(tài)的機(jī)制可能是：①缺氧和/或CO2潴留及酸中毒等因素?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板、促進(jìn)凝血及繼發(fā)纖溶功能亢進(jìn)；②OSAHS患者睡眠時(shí)反復(fù)覺醒刺激兒茶酚胺合成釋放增加，腎上腺素通過黏附血小板表面的α2受體使細(xì)胞內(nèi)cAMP減少而活化血小板，使P-selectin升高[4-13]；③長期缺氧可改變內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活及血小板的活化。

本研究結(jié)果提示OSAHS患者存在血液動(dòng)力學(xué)異常及凝血系統(tǒng)激活、抗凝血物質(zhì)消耗、血小板活化等異常，有明顯的發(fā)生心腦血管及下肢、肺血管栓塞性疾病的傾向。因此，治療OSAHS患者除了積極糾正缺氧，緩解CO2潴留外，還應(yīng)積極進(jìn)行抗血小板、抗血管病變、抗凝治療，并定期監(jiān)測(cè)F1+2、D-dimer、P-selectin、Hb及AT-Ⅲ，以預(yù)防OSAHS患者發(fā)生血栓的形成，降低發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)，提高治愈率。

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