鄧麗媛

摘 要：文章對纈沙坦膠囊溶出度測定方法進行驗證，分別依照2010年版中國藥典第二部纈沙坦膠囊"溶出度"檢查項下的規(guī)定，考察市售品在不同溶出介質(zhì)中的溶出度。以pH6.8磷酸鹽緩沖液、水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.2磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)每分鐘，參照溶出度測定法第一法，依法操作，測定市售品（諾華公司）在不同溶出介質(zhì)中的溶出度，同時采用f2相似因子法考察相似性，以評價自制纈沙坦膠囊的質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：纈沙坦膠囊；溶出曲線；f2相似因子

纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合（其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20000倍）。本品不作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、腎素和其它受體，不抑制與血壓和鈉平衡有關(guān)的離子通道；由于本品對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶沒有抑制作用，不影響體內(nèi)緩激肽水平，因而導(dǎo)致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）。

纈沙坦是血管緊張素（Ang）Ⅱ受體拮抗劑類的新一代降壓藥，由瑞士諾華公司開發(fā)成功后，首先在德國上市。這里以諾華公司生產(chǎn)的Diovan（規(guī)格為80mg）為參比制劑，對比研究我們企業(yè)自制的纈沙坦膠囊。

1 材料

ZRS-8G型智能溶出儀（天津大學(xué)無線電廠）；ZRS-8G智能溶出儀；PHS-3C酸度計（上海雷磁儀器廠）；Adventurer電子分析天平AR1140（上海奧豪斯國際貿(mào)易有限公司）；纈沙坦膠囊 （規(guī)格： 80mg）批號20131001自制；Diovan（規(guī)格： 80mg，批號X0862），纈沙坦對照品（中國藥品生物制品檢定所），試劑均為分析純。

2 方法

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

分別精密移取1.0mg/ml的儲備液1.2ml、2.5ml、5.0ml、10.0ml、20.0ml置于200ml 容量瓶中，溶出介質(zhì)定容，得到濃度分別是6μg/ml、12.5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別測定吸光度。以纈沙坦?jié)舛菴為橫坐標(biāo)，以吸光度A為縱坐標(biāo)，進行線性回歸，回歸方程為：A=0.0192C-0.0314R=0.9998。結(jié)果表明纈沙坦在6～100μg/ml濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

2.2 精密度

精密稱取纈沙坦適量，pH6.8磷酸緩沖液溶解并稀釋成纈沙坦?jié)舛燃s為16μg/ml對照溶液。連續(xù)進樣6次，測定吸光度，計算RSD，結(jié)果表明，RSD為0.89%，符合方法學(xué)要求，系統(tǒng)精密度良好。

2.3 方法回收率

分別精密量取纈沙坦對照品儲備液（氯吡格雷濃度約為1.0mg/ml）1.6ml、2.0ml、2.5ml于100ml量瓶中，加入空白輔料，溶出介質(zhì)，搖勻后過濾，作為供試品溶液；精密量取硫酸氫氯吡格雷對照品儲備液（氯吡格雷濃度約為1.0mg/ml）1.6ml至100ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，得每1ml中約含纈沙坦16μg的溶液，作為對照品溶液；取上述溶液按照分光光度法測定，計算平均回收率。結(jié)果表明，平均回收率為99.81，RSD%為1.90。該方法回收率較高，能夠準(zhǔn)確測定溶出度的樣品濃度。

2.4 方法穩(wěn)定性

將纈沙坦?jié)舛葹?6μg/ml的溶液對照品分別在0、2、4、6、8、10、12h時取樣測定吸光度A，結(jié)果表明在室溫條件下，供試品溶液12h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.5 溶出度測定方法

參照2010版中國藥典二部附錄XC第一法溶出測定法中有關(guān)纈沙坦膠囊溶出的測定方法，采用籃法裝置，以1000mlpH6.8磷酸鹽緩沖溶液作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100rpm，分別在5、10、20、30、45、60min取出溶出杯中的溶液各10ml（同時補加等量新鮮同溫的溶出介質(zhì)），過濾，測定吸光度；另取市售品Diovan同法操作。

2.6 釋放度數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

文章采用FDA推薦的相似因子法評價溶出度，以確定仿制品與對照藥品的溶出差異性。其公式如下[3]：

f2=50lg{[1+（1/n）Σ（Rt-Tt）2]-0.5×100}

其中Rt和Tt分別為參比制劑和實驗制劑在t時間的累計釋放百分率，n是取樣點數(shù)。相似因子f2=91.80趨近于100，說明曲線的相似性越好。一般f2值大于50，就可以判斷參比制劑和自制制劑釋放行為相似。

3 市售與自制在不同pH溶出介質(zhì)下的溶出曲線對比圖

為進一步考察自制片體外溶出與市售片Diovan的差異性，文章采用“2.8”溶出度測定方法項下內(nèi)容，分別考察了市售Diovan與自制樣品在pH1.0鹽酸溶液、pH2.0鹽酸緩沖液、pH4.5醋酸緩沖液、pH6.2磷酸緩沖液和蒸餾水的體外釋放情況，分別測定自制片與市售片Diovan的溶出曲線。

結(jié)果表明，自制硫酸氫氯吡格雷片與市售片在pH1.0鹽酸溶液、pH2.0鹽酸緩沖液、pH4.5醋酸緩沖液、pH6.2磷酸緩沖液和蒸餾水中相似因子分別為63，69，81，77，64。

4 討論

結(jié)果表明，在pH1.0、pH2.0鹽酸緩沖液，pH4.5醋酸緩沖液，6.2磷酸緩沖液，pH6.8磷酸鹽緩沖溶液下釋放度相似因子均大于50；自制片與市售片體外釋放基本相同。

參考文獻(xiàn)

[1]中華人民共和國藥典.二部附錄XC[S].

[2]中華人民共和國藥典.纈沙坦膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[S].1137.

[3]夏錦輝，劉昌孝.固體藥物制劑的體外溶出度的統(tǒng)計學(xué)評價分析[J].中國藥學(xué)雜志.2000，35（2）：130-131.