程永浩

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京100050）

隨著國(guó)家“十一五”、“十二五”“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)的實(shí)施，我國(guó)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)了由仿制為主向自主創(chuàng)新為主的歷史性、戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)變，研制出一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重大創(chuàng)新藥物品種，部分創(chuàng)新藥物品種質(zhì)量明顯提升，但是與西方發(fā)達(dá)國(guó)家相比還有很大的差距。國(guó)家對(duì)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)，給予了政策支持和鼓勵(lì)，但對(duì)創(chuàng)新藥物市場(chǎng)化的政策支持缺乏延續(xù)性、協(xié)調(diào)性，沒(méi)有形成從研究開(kāi)發(fā)到上市、產(chǎn)業(yè)化完整的政策支持體系。創(chuàng)新藥物市場(chǎng)化過(guò)程中，無(wú)法進(jìn)入醫(yī)保目錄，嚴(yán)重制約創(chuàng)新藥物的市場(chǎng)化，影響了企業(yè)創(chuàng)新的積極性，阻礙了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。本文就我國(guó)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化激勵(lì)政策，對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的影響提出對(duì)策和參考。

1 美國(guó)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化激勵(lì)政策

1.1 創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)激勵(lì)政策

美國(guó)新藥批準(zhǔn)前的激勵(lì)政策主要是通過(guò)減免納稅、聯(lián)邦經(jīng)費(fèi)補(bǔ)貼、加速新藥審評(píng)速度等措施鼓勵(lì)制藥企業(yè)對(duì)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)。

1.1.1 美國(guó)FDA新藥審評(píng)研究中心(CDER)制定了全面、詳細(xì)、富有可操作性的創(chuàng)新藥物研發(fā)指南[1]

FDA會(huì)根據(jù)需要修訂或撤銷現(xiàn)行的指南，以便在新的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不斷出現(xiàn)的情況下，這些指南仍保持有效的狀態(tài)。其目的是讓企業(yè)及時(shí)了解FDA對(duì)創(chuàng)新藥物研發(fā)的最新技術(shù)要求及標(biāo)準(zhǔn)，減少創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的盲目性，達(dá)到指導(dǎo)企業(yè)有效研發(fā)，縮短創(chuàng)新藥物研發(fā)周期的目的。

1.1.2 處方藥申報(bào)收費(fèi)制度

美國(guó)國(guó)會(huì)于1992年通過(guò)了《處方藥申請(qǐng)付費(fèi)法》(Prescription Drug User Fee Act，PDUFA)，要求藥品申報(bào)者交納費(fèi)用，并要求FDA必須在限定的時(shí)間內(nèi)完成審批工作。對(duì)于企業(yè)提交的創(chuàng)新藥物臨床研究申請(qǐng)，若FDA30天內(nèi)沒(méi)有反饋消息，企業(yè)就可以按照提交的方案進(jìn)行臨床研究。FDA則著重對(duì)創(chuàng)新藥物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，嚴(yán)格監(jiān)管臨床研究過(guò)程，并在該創(chuàng)新藥物申報(bào)生產(chǎn)時(shí)進(jìn)行全面、系統(tǒng)地評(píng)審，壓縮研發(fā)周期。

1.1.3 罕見(jiàn)病藥品法

由于患者數(shù)量不多，新藥潛在市場(chǎng)較少，罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)對(duì)企業(yè)而言缺乏經(jīng)濟(jì)動(dòng)力，外加收容罕見(jiàn)病患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的困難，美國(guó)國(guó)會(huì)于1983年通過(guò)了《罕見(jiàn)病藥品法》，以鼓勵(lì)罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)[2]。該法為罕見(jiàn)病藥品研發(fā)的主辦者提供的一系列優(yōu)惠政策主要包括:基金資助，主要用于罕見(jiàn)病藥品的臨床研究；稅收減免，罕見(jiàn)病藥的臨床研究階段費(fèi)用享有50%的課稅扣除優(yōu)惠，在15年內(nèi)有效，剩余的50%可以減稅，總的稅收減免可達(dá)臨床研究總費(fèi)用的70%；優(yōu)先評(píng)審，按照治療潛能，罕見(jiàn)病藥品大多符合優(yōu)先評(píng)審的條件；申請(qǐng)費(fèi)減免。此外，還為罕見(jiàn)病藥品申請(qǐng)上市的臨床前和臨床研究提供咨詢幫助，以縮短研究時(shí)間，降低開(kāi)發(fā)成本。

1.2 創(chuàng)新藥物上市后的激勵(lì)政策

美國(guó)對(duì)批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥物通過(guò)延長(zhǎng)專利期限以及數(shù)據(jù)保護(hù)政策，補(bǔ)償新藥研發(fā)的投入，起到很好的激勵(lì)作用。

1.2.1 延長(zhǎng)專利期保護(hù)

美國(guó)國(guó)會(huì)于1984年通過(guò)了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法》(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act)，允許經(jīng)FDA批準(zhǔn)首次上市銷售或使用的藥品專利可以獲得一次最長(zhǎng)5年的專利期延長(zhǎng)，但藥品批準(zhǔn)后的帶有延長(zhǎng)的總專利期不得超過(guò)14年。專利保護(hù)是抵制仿制藥最有效的法律手段。對(duì)于制藥業(yè)而言，藥品專利的有效保護(hù)期（從產(chǎn)品上市銷售至專利期滿）是新藥主辦者收回研發(fā)成本并支持下一輪新藥研發(fā)的重要保證。而實(shí)際上，由于藥品研發(fā)和審批的漫長(zhǎng)過(guò)程，很多藥品在批準(zhǔn)上市后專利保護(hù)已過(guò)期或即將過(guò)期，這顯然損害了新藥研發(fā)者的利益，也降低了其創(chuàng)新的積極性。通過(guò)專利期延長(zhǎng)可保護(hù)企業(yè)創(chuàng)新藥物研發(fā)投入的利益。

1.2.2 數(shù)據(jù)保護(hù)

美國(guó)在《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(Food Drug and Cosmetics Act，F(xiàn)DCA)的第355節(jié)中對(duì)藥品數(shù)據(jù)保護(hù)規(guī)定：在一定的保護(hù)期內(nèi)，F(xiàn)DA不能依賴新藥申請(qǐng)人為了獲得首次上市批準(zhǔn)而提交的能夠證明藥品安全性與有效性的未披露的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)批準(zhǔn)其仿制藥的上市，除非仿制藥申請(qǐng)者能夠提供自行取得的安全性與有效性數(shù)據(jù)，或者獲得新藥所有者的“使用授權(quán)”，否則，在這段數(shù)據(jù)保護(hù)期內(nèi)，F(xiàn)DA不再受理該新藥的仿制藥申請(qǐng)[3]。

5年期保護(hù):適用于含有新化學(xué)實(shí) 體（New Chemical Entity，NCE）的新藥，從該藥品獲得FDA批準(zhǔn)之日算起。FDA對(duì)NCE的定義是含有FDA從未在其他新藥注冊(cè)申請(qǐng)中批準(zhǔn)過(guò)的活性基的藥品，而活性基指的是使藥品具有生理與藥理活性的分子或離子，包括不同的鹽類及酯類，因此已獲準(zhǔn)分子的新的鹽類或酯類不受數(shù)據(jù)保護(hù)。

3年期保護(hù):適用于增加了新適應(yīng)癥或新用途及其他變化類別的已被FDA批準(zhǔn)的藥品，保護(hù)期從針對(duì)增加的新適應(yīng)癥或新用途提出的新藥申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)被批準(zhǔn)之日算起。

2 我國(guó)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化政策的影響及對(duì)策

2.1 建立創(chuàng)新藥物投入政府政策激勵(lì)機(jī)制，加大創(chuàng)新藥物投融資體系建設(shè)

目前我國(guó)政府投資基礎(chǔ)研究與國(guó)外相比還是差得很遠(yuǎn)，基礎(chǔ)研究薄弱，創(chuàng)新性不足。我國(guó)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)資金投入不完整，沒(méi)有形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的投入支撐體系，無(wú)法滿足創(chuàng)新藥物研發(fā)所需的高額、長(zhǎng)期的經(jīng)費(fèi)投入，未能形成創(chuàng)新藥物研發(fā)的技術(shù)鏈條，從而使新藥最終上市、獲得利潤(rùn)回報(bào)投資者。

“十一五”期間，“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)開(kāi)始實(shí)施，研制出一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重大創(chuàng)新藥物品種。資料顯示[4]，截至2010年9月底，在“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)支持下，全國(guó)已有16個(gè)品種獲得新藥證書(shū)，20個(gè)品種提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)；10多個(gè)自主研發(fā)的新藥在發(fā)達(dá)國(guó)家進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，36個(gè)品種處于Ⅲ期臨床研究階段，96個(gè)品種處于Ⅰ、Ⅱ期臨床研究階段。部分創(chuàng)新藥物品種質(zhì)量明顯提升，接近國(guó)際先進(jìn)水平；我國(guó)藥物創(chuàng)新體系初步形成，醫(yī)藥企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新主體地位得到強(qiáng)化，新藥研發(fā)水平得到整體提升。

隨著我國(guó)“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)的實(shí)施，政府的投入帶動(dòng)引導(dǎo)了科研院所和企業(yè)開(kāi)展創(chuàng)新藥物研究。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)該進(jìn)一步完善我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)投入體系，建設(shè)政府、企業(yè)、風(fēng)投及社會(huì)資金多渠道的投融資體系。進(jìn)一步改革國(guó)家科技重大專項(xiàng)、973、863以及自然基金的科技經(jīng)費(fèi)投入機(jī)制，優(yōu)化資源配置。借鑒美國(guó)經(jīng)驗(yàn)，加大對(duì)國(guó)家創(chuàng)新型企業(yè)的扶持力度，引導(dǎo)和支持創(chuàng)新要素向有創(chuàng)新能力的醫(yī)藥企業(yè)集聚。實(shí)施企業(yè)研發(fā)費(fèi)用的稅前抵扣政策、自主創(chuàng)新技術(shù)和產(chǎn)品的政府采購(gòu)政策，完善稅收激勵(lì)政策機(jī)制；實(shí)施有利于加強(qiáng)自主創(chuàng)新基地能力建設(shè)的財(cái)稅、金融政策，從經(jīng)濟(jì)上鼓勵(lì)企業(yè)實(shí)施創(chuàng)新開(kāi)發(fā)。完善風(fēng)險(xiǎn)投資、天使基金等投融資體系，積極探索引導(dǎo)社會(huì)資金投入的長(zhǎng)效機(jī)制，發(fā)揮資本市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥物的研究開(kāi)發(fā)的促進(jìn)作用。建立創(chuàng)新藥物研發(fā)的多元化的投融資體系，必將加快我國(guó)創(chuàng)新藥物的研究開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。

2.2 建立系統(tǒng)科學(xué)的創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)指南類政策文件，指導(dǎo)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)

目前，我國(guó)還在沿用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心2005年發(fā)布的《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，由于當(dāng)時(shí)的藥品注冊(cè)管理辦法的缺陷，該指導(dǎo)原則科學(xué)性、系統(tǒng)性差，至今我國(guó)藥品注冊(cè)的相關(guān)法律法規(guī)中還沒(méi)有像美國(guó)FDA新藥研發(fā)指南的文件。這導(dǎo)致我國(guó)新藥研發(fā)的盲目性、不規(guī)范性、低水平重復(fù)。建議制定新的藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法，形成我國(guó)全面系統(tǒng)、科學(xué)、可操作的創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)指南文件，來(lái)指導(dǎo)進(jìn)行科學(xué)有效的新藥研究開(kāi)發(fā)，減少盲目性。

2.3 建立高效、科學(xué)的創(chuàng)新藥物審評(píng)制度，加快創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)

我國(guó)現(xiàn)行的藥品注冊(cè)管理辦法，雖然明確了我國(guó)藥品注冊(cè)監(jiān)管體制中快速審批向特殊審批的轉(zhuǎn)變，但現(xiàn)階段藥品特殊審批政策尚未付諸執(zhí)行，且相關(guān)實(shí)施細(xì)則一直未出臺(tái)。我國(guó)還沒(méi)有類似美國(guó)的罕見(jiàn)病、兒科用藥等方面的激勵(lì)政策法規(guī)，建議出臺(tái)對(duì)疑難危重疾病創(chuàng)新藥物具有科學(xué)性、可操作性的特殊審評(píng)制度，加大對(duì)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)的激勵(lì)力度。

2.4 建立系統(tǒng)的創(chuàng)新藥物上市后的激勵(lì)政策，加快我國(guó)創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)化

我國(guó)《藥品管理法實(shí)施條例》中雖然有數(shù)據(jù)保護(hù)的條款，但是現(xiàn)在看，對(duì)我國(guó)創(chuàng)新藥物上市后的激勵(lì)效果很小，很難激發(fā)制藥企業(yè)的創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)的積極性。借這次修改藥品管理法、專利法時(shí)機(jī)，參考國(guó)際慣例，制定我國(guó)相應(yīng)的專利期延長(zhǎng)、數(shù)據(jù)保護(hù)政策法規(guī)，來(lái)保護(hù)我國(guó)制藥企業(yè)的合法利益，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。

目前，我國(guó)創(chuàng)新藥物上市后面臨招標(biāo)、入院、入醫(yī)保三道關(guān)卡，創(chuàng)新藥物在市場(chǎng)轉(zhuǎn)化過(guò)程中，受到了現(xiàn)行的新藥定價(jià)、醫(yī)保目錄和藥品集中招標(biāo)采購(gòu)政策的嚴(yán)重影響，無(wú)法直接進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄成為創(chuàng)新藥市場(chǎng)轉(zhuǎn)化遭遇的最大障礙。這就極大降低了制藥企業(yè)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)的投資回報(bào)率，使其很難有足夠的資金投入研發(fā)，嚴(yán)重影響制藥企業(yè)創(chuàng)新的積極性，阻礙醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新能力提高。

數(shù)據(jù)顯示，藥品進(jìn)入醫(yī)保目錄后，其年銷售能提高2～4倍。且創(chuàng)新藥物一旦被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，就意味著該產(chǎn)品能夠直接進(jìn)入各省藥品招標(biāo)目錄參與招標(biāo)。我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物丁苯酞就是一個(gè)很好的案例：石藥集團(tuán)研發(fā)生產(chǎn)的該藥2002年正式上市、2009年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。未進(jìn)醫(yī)保前，年銷售額最高不超過(guò)2億元；到了進(jìn)醫(yī)保后的2010年，年銷售額就達(dá)到4億元，2013年銷售額達(dá)到10億元。

建議我國(guó)建立創(chuàng)新藥物準(zhǔn)入基本藥物目錄和醫(yī)保目錄政策機(jī)制：參考美國(guó)、日本、英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，規(guī)定創(chuàng)新藥物批準(zhǔn)上市一年后，如果安全有效、沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，自動(dòng)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄；出臺(tái)臨床醫(yī)生在同等條件下優(yōu)先處方自主創(chuàng)新藥物的鼓勵(lì)政策，擴(kuò)大自主創(chuàng)新藥物的臨床使用量，以提高企業(yè)自主創(chuàng)新的積極性。這樣形成從創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)到上市、產(chǎn)業(yè)化協(xié)調(diào)一致、完整的國(guó)家政策支持體系。

總之，國(guó)家政策法規(guī)對(duì)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化以及制藥行業(yè)的健康發(fā)展起著非常關(guān)鍵的作用。目前，我國(guó)創(chuàng)新藥物投入不足，藥品注冊(cè)法律法規(guī)不科學(xué)、不協(xié)調(diào)，創(chuàng)新藥物上市后，不能直接進(jìn)入醫(yī)保目錄，保護(hù)政策不完善，無(wú)法形成協(xié)調(diào)一致的激勵(lì)機(jī)制。參考西方發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)，建立中國(guó)特色的創(chuàng)新藥物：從研究開(kāi)發(fā)到上市、產(chǎn)業(yè)化協(xié)調(diào)一致、系統(tǒng)的國(guó)家政策法規(guī)激勵(lì)體系，使得創(chuàng)新藥物上市后，實(shí)行專利延長(zhǎng)、數(shù)據(jù)保護(hù)，盡快進(jìn)入醫(yī)保目錄，制藥企業(yè)研發(fā)投入得到回報(bào)，使得企業(yè)有能力、積極性持續(xù)進(jìn)行創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)，促進(jìn)我國(guó)制藥行業(yè)快速、健康發(fā)展。

【1】丁錦希，趙敏.中美創(chuàng)新藥物研發(fā)監(jiān)管激勵(lì)政策的比較研究.中國(guó)新藥雜志，2009，18(5):387-392.

【2】楊莉，李野，徐瑩.美國(guó)的新藥研發(fā)激勵(lì)政策.中國(guó)新藥雜志，2007，16(13):986-998.

【3】楊莉，陳玉文，連桂玉，黃哲，孟令全.藥品數(shù)據(jù)保護(hù)在世界各國(guó)的發(fā)展研究.中國(guó)新藥雜志，2011，20(9):766-770.

【4】胡芳.新藥創(chuàng)制：從夢(mèng)想變成現(xiàn)實(shí)［N］.中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2012-6-4(05).