范 軍，薛典富，甄茂盛（安徽省滁州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院麻醉科，安徽 滁州 239000）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是指麻醉和手術(shù)后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其臨床癥狀表現(xiàn)為記憶力減退，抽象思維、定向力障礙，同時(shí)伴有社交能力減弱。POCD在老年手術(shù)患者中十分常見(jiàn)，可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增多，住院時(shí)間和費(fèi)用增加，嚴(yán)重影響患者預(yù)后和康復(fù)。Catherine C等的研究顯示老年患者非心臟手術(shù)后1周POCD發(fā)生率為56%，術(shù)后3個(gè)月發(fā)生率為24.9%[1]。Newman MF的研究發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)后2周POCD發(fā)生率為52%，術(shù)后6周、6個(gè)月和5年P(guān)OCD發(fā)生率分別為36%、24%和42%[2]。POCD的機(jī)制目前尚未清楚，因此無(wú)法有效預(yù)防和治療。隨著社會(huì)老齡化的發(fā)展趨勢(shì)，老年患者接受手術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙無(wú)疑會(huì)使老齡社會(huì)的諸多問(wèn)題更加嚴(yán)峻。這使得POCD成為近幾年麻醉科臨床和基礎(chǔ)研究的熱門(mén)領(lǐng)域之一。

1 POCD的相關(guān)危險(xiǎn)因素

POCD的誘發(fā)因素未明，是多種因素共同作用導(dǎo)致，可能與年齡、身體狀況、用藥史、精神狀態(tài)、受教育程度以及應(yīng)用抗膽堿能藥物、手術(shù)麻醉、術(shù)后疼痛、感染等有關(guān)。

1.1 年齡：POCD可發(fā)生于不同年齡段的患者，但是，國(guó)際POCD研究小組的一項(xiàng)多中心研究提出高齡是POCD的一個(gè)顯著獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[3-4]。這可能與老年患者的病理生理改變有關(guān)。老年人腦組織呈現(xiàn)退行性改變，神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少，神經(jīng)元能量供應(yīng)不足，腦代謝逐漸減低，同時(shí)肝腎功能減退，對(duì)藥物的耐受及消除水平下降，這些均可導(dǎo)致老年患者接受手術(shù)打擊后出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙。

1.2 身體狀況：心肌梗死和腦卒中的老年患者由于腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力差，導(dǎo)致或加重腦組織缺血缺氧，使得POCD的發(fā)生率明顯增加。然而，圍術(shù)期精神過(guò)度緊張焦慮，也可誘發(fā)POCD的發(fā)生。

1.3 麻醉：20世紀(jì)70年代以來(lái)，學(xué)者普遍認(rèn)為全身麻醉藥物與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。Rasmussen LS等對(duì)438例年齡大于60歲的非心臟手術(shù)患者進(jìn)行調(diào)查研究表明，盡管局部麻醉可能可以減輕術(shù)后早期POCD的發(fā)生率，但在術(shù)后3個(gè)月全身麻醉與局部麻醉患者POCD的發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。此后多項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似結(jié)果，即麻醉方式的選擇和麻醉藥物的不同并不影響POCD的發(fā)生。因此，POCD的發(fā)生是否主要由麻醉因素引起還需進(jìn)一步佐證。

1.4 手術(shù)與應(yīng)激：應(yīng)激反應(yīng)指機(jī)體突然受到強(qiáng)烈有害刺激（如手術(shù)、失血、感染等）時(shí)，通過(guò)下丘腦引起血中促腎上腺皮質(zhì)激素濃度迅速升高，糖皮質(zhì)激素大量分泌，由應(yīng)激因子對(duì)機(jī)體的有害作用所引起的一種非特異性緊張狀態(tài)。應(yīng)激反應(yīng)可造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境的重大改變，強(qiáng)烈持續(xù)的應(yīng)激可通過(guò)一系列神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制損害海馬神經(jīng)元，從而造成認(rèn)知功能受損。

手術(shù)是造成患者應(yīng)激反應(yīng)最強(qiáng)烈的因素，近年來(lái)，手術(shù)因素對(duì)POCD的影響引起了廣泛關(guān)注。手術(shù)創(chuàng)傷使腦內(nèi)炎性反應(yīng)細(xì)胞、IL-1β、IL-6、TNF-α等高水平表達(dá)，從而導(dǎo)致POCD的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)注射脂多糖激活免疫系統(tǒng)，可導(dǎo)致IL-1、IL-6、TNF-α等外周和中樞的炎性反應(yīng)因子增加，并且這些炎性反應(yīng)因子的增加與認(rèn)知功能的減退密切相關(guān)[6]。此外，體外循環(huán)患者POCD的發(fā)生率明顯較其他類(lèi)型手術(shù)高，這可能與體外循環(huán)下血液與異物接觸，微小栓子形成，低體溫及血液破壞引起炎性反應(yīng)因子大量釋放等加重免疫反應(yīng)的因素有關(guān)。

1.5 其他：教育程度、術(shù)后感染和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥等，都可能成為POCD的誘發(fā)因素。

2 POCD的可能發(fā)病機(jī)制

國(guó)內(nèi)外研究證明，POCD的發(fā)病機(jī)制涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，是多因素共同作用的結(jié)果。

2.1 神經(jīng)機(jī)制：膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，M膽堿能突觸是記憶形成的基礎(chǔ)，乙酰膽堿Ach可增強(qiáng)谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，增強(qiáng)信號(hào)選擇能力，其分布的復(fù)雜性決定了中樞膽堿能系統(tǒng)在影響認(rèn)知功能方面的重要性。

中樞膽堿能系統(tǒng)的功能隨著老齡化而逐漸減退，膽堿能系統(tǒng)的各項(xiàng)指標(biāo)隨著年齡增長(zhǎng)而降低，這與臨床調(diào)查結(jié)果相吻合，年齡越大，POCD的發(fā)生率越高。術(shù)前抗膽堿能藥物，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后炎性反應(yīng)均會(huì)降低中樞膽堿能系統(tǒng)功能，從而引起患者術(shù)后認(rèn)知功能減退[7-8]。

長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)是突觸傳遞效率持續(xù)性增強(qiáng)的表現(xiàn)，被認(rèn)為是學(xué)習(xí)與記憶的精神基礎(chǔ)。麻醉藥物可通過(guò)抑制NMDA受體，阻斷突觸后膽堿能神經(jīng)元的突觸傳遞，抑制LTP，易化長(zhǎng)時(shí)程突觸減弱，影響學(xué)習(xí)和記憶，在POCD的發(fā)生中具有重要意義[9]。

2.2 非神經(jīng)機(jī)制：生理狀態(tài)下，細(xì)胞因子參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、損傷修復(fù)，自身免疫反應(yīng)過(guò)程。在疾病的病理生理過(guò)程（包括腦缺血引起的急性神經(jīng)變性和阿爾茨海默病的慢性神經(jīng)變性）中，一旦外界因素通過(guò)直接或間接途徑啟動(dòng)細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)自分泌或多種細(xì)胞因子間相互作用產(chǎn)生更多細(xì)胞因子，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，甚至引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷[10-11]。

研究表明炎性反應(yīng)免疫反應(yīng)在POCD的發(fā)病機(jī)制中也可能起到重要作用。生理狀態(tài)下，促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-2、IFN-γ、TNF-α）和抗炎細(xì)胞因子（IL-4、IL-10、TGF-β）趨于動(dòng)態(tài)的平衡，免疫反應(yīng)正受二者動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)，這種平衡很容易被手術(shù)創(chuàng)傷所打破，引起局部炎性反應(yīng)甚至全身性炎性反應(yīng)，影響機(jī)體正常的生理功能。

研究表明，觀(guān)察脾切除術(shù)后大鼠海馬內(nèi)炎性反應(yīng)細(xì)胞因子IL-1βmRNA、TNF-αmRNA及IL-1β、TNF-α表達(dá)的情況，及其對(duì)海馬神經(jīng)元的影響，可以發(fā)現(xiàn)海馬組織內(nèi)激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，IL-1β和TNF-α表達(dá)增多，同時(shí)行為學(xué)測(cè)試表明大鼠的學(xué)習(xí)與記憶功能明顯受損，有理由推斷IL-1β和TNF-α參與了POCD的發(fā)病。IL-1β和TNF-α作為參與免疫反應(yīng)與炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，可能通過(guò)以下機(jī)制參與POCD的發(fā)病。谷氨酸鹽合成酶可將神經(jīng)元內(nèi)過(guò)多的谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽從而保護(hù)其免受興奮性毒性作用侵害，而IL-1β和TNF-α則可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酸鹽合成酶。IL-1β可調(diào)節(jié)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的前體蛋白APP的合成，而且可以上調(diào)神經(jīng)元中NF-κB相關(guān)的核復(fù)合體的表達(dá)，以加強(qiáng)APP的轉(zhuǎn)錄，并且IL-1β可抑制突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。此外，IL-1還可能通過(guò)參與脂質(zhì)過(guò)氧化，鈣離子內(nèi)流，活化黏附分子等過(guò)程造成或加重神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力減退。TNF-α還可通過(guò)與神經(jīng)元膜受體上的死亡域結(jié)合，引發(fā)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，機(jī)體內(nèi)IL-1β和TNF-α含量的增加可以對(duì)學(xué)習(xí)記憶以及其他認(rèn)知功能產(chǎn)生一定負(fù)面影響。

綜上所述，手術(shù)所致應(yīng)激可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，激發(fā)強(qiáng)烈的外周炎性反應(yīng)，產(chǎn)生大量外周炎性反應(yīng)因子，外周炎性反應(yīng)因子可通過(guò)直接或間接通路激發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生過(guò)度的炎性反應(yīng)時(shí)，大量炎性反應(yīng)因子可干擾神經(jīng)元內(nèi)生物合成、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響突觸連接，產(chǎn)生神經(jīng)毒性引起細(xì)胞退行性改變，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而損害機(jī)體的學(xué)習(xí)及記憶功能。在老年患者，腦組織呈現(xiàn)退行性改變，長(zhǎng)期存在慢性炎性反應(yīng)改變，小膠質(zhì)細(xì)胞處于高敏感狀態(tài)，受到輕微的外周炎性反應(yīng)刺激，老年患者易發(fā)生夸大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)及記憶功能受損，引發(fā)POCD。這一點(diǎn)與臨床上POCD多發(fā)生于老年患者相吻合。

3 POCD的診斷

目前尚沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的量表來(lái)診斷POCD，缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)手段，臨床上評(píng)定POCD主要通過(guò)神經(jīng)心理量表來(lái)進(jìn)行，其中應(yīng)用很廣泛的一個(gè)認(rèn)知篩查量表是簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表，總分30分，得分越低表示認(rèn)知功能越差。該量表簡(jiǎn)便易行，不受情緒影響，但易受患者教育程度影響，且在隨訪(fǎng)過(guò)程中不夠靈敏，故POCD的評(píng)定仍需多組量表全面評(píng)估。

4 POCD與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隱匿發(fā)病，常見(jiàn)于老年人。近年來(lái)，有人注意到POCD與AD在易感因素與臨床癥狀上有許多相似之處，尤其是POCD與早期A(yíng)D有相似的認(rèn)知障礙，因此POCD與AD的潛在聯(lián)系越來(lái)越吸引研究者的目光。AD患者的老年斑是一種神經(jīng)炎性斑塊，研究表明，炎性反應(yīng)在A(yíng)D的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，并且小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可能是POCD和AD的共同潛在機(jī)制。以相應(yīng)模型研究POCD與AD的聯(lián)系，可能對(duì)探求POCD的發(fā)病機(jī)制有重要啟示。

5 POCD的防治

由于POCD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明了，因此目前尚無(wú)特效防治方法。目前的研究多集中于術(shù)中維持合適的麻醉深度、注意機(jī)體重要臟器的保護(hù)，控制圍術(shù)期炎性反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)等方面，可給我們提供更多的思考。術(shù)中維持合適的麻醉深度，可有效降低術(shù)中知曉的發(fā)生率從而減少術(shù)后心理和行為異常的發(fā)生，可維持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定從而降低圍術(shù)期炎性反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)的水平。

患者出現(xiàn)POCD癥狀后，臨床上目前還是給予對(duì)癥治療為主，術(shù)后譫妄和煩躁多給予氟哌利多鎮(zhèn)靜，術(shù)后抑郁則給予抗抑郁治療。國(guó)外目前已有將抗炎、免疫調(diào)節(jié)的藥物應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病如AD的治療，抗炎治療是否對(duì)POCD的防治有效尚未知曉。

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