張 波，趙 彬，張鈺宣，梅 丹

0 引言

“藥品說明書之外的用法”(Unlabeled uses,off-label uses,out-of-label usage or outside of labeling)是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法。它的具體含義包括適應(yīng)證、給藥途徑、給藥劑量、使用人群等與藥品說明書內(nèi)容不同。盡管“說明書之外的用法”在當(dāng)前藥物治療中發(fā)揮著重要的作用，但它涉及到醫(yī)療責(zé)任、倫理學(xué)、醫(yī)保報(bào)銷以及藥品安全性和有效性等一系列問題。“藥品說明書之外的用法”在國內(nèi)外廣泛存在[1-5]。本文對我院“藥品說明書之外的用法”現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查，探討“藥品說明書之外的用法”相關(guān)問題和對策。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象 對我院“藥品說明書之外的用法”的現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查。

1.2 研究方法 本項(xiàng)目設(shè)計(jì)了“藥品說明書之外的用法”申報(bào)表，內(nèi)容包括藥品基本信息(通用名、商品名、劑型和規(guī)格)、“藥品說明書之外的用法”基本信息(包括適應(yīng)證、劑量、人群、給藥途徑和依據(jù)等)，收集各臨床科室常用的“藥品說明書之外的用法”。在本研究中，上報(bào)“藥品說明書之外的用法”的入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足以下條件之一：符合國際指南用法；符合國內(nèi)指南用法；符合專家共識(專著、診療常規(guī))；或有其他循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持(文獻(xiàn)報(bào)道、個案報(bào)道)。

1.3 數(shù)據(jù)分析 本文從臨床科室分布、藥品種類、超說明書用藥類型、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等方面對“藥品說明書之外的用法”進(jìn)行分析。采用WHO的ATC分類系統(tǒng)對藥品種類進(jìn)行分類。有多個ATC編碼的藥品，根據(jù)其說明書主要適應(yīng)證分類；無ACT編碼的藥品，根據(jù)ATC分類原則及其說明書主要適應(yīng)證分類[3]。

2 結(jié)果

2.1 科室分布和藥物分布 全院共有18個臨床科室上報(bào)了548項(xiàng)“藥品說明書之外的用法”，占全院總科室的42.9%(18/42)。從科室來看，排在前6位的科室依次是呼吸科(136項(xiàng)，24.8%)、兒科(111項(xiàng)，20.3%)、腫瘤內(nèi)科(95項(xiàng)，17.3%)、心理醫(yī)學(xué)科(54項(xiàng)，9.9%)、皮膚科(43項(xiàng)，7.8%)和風(fēng)濕免疫科(27項(xiàng)，4.9%)，上述6個科室上報(bào)的“說明書之外的用法”占全院“藥品說明書之外的用法”的85%(466/548)。

從藥物來看，涉及“超藥品說明書用藥”的藥品品種有155種，占我院全部藥品種類的15.6%(155/993)。排名前3位的藥品類別分別是抗腫瘤藥及免疫調(diào)節(jié)劑(53種，34.2%)、神經(jīng)系統(tǒng)用藥(17種，11.0%)、消化和代謝用藥(13種，8.4%)和心血管系統(tǒng)用藥(13種，8.4%)。

2.2 “藥品說明書之外的用法”分類 我院超說明書用藥主要表現(xiàn)在超適應(yīng)證用藥(95.4%)，其次是藥品的使用人群不在說明書批準(zhǔn)范圍(16.6%)。另外，約21.2%的“藥品說明書之外的用法”同時在適應(yīng)證、給藥劑量、給藥途徑或使用人群等2個或2個以上方面存在超說明書用藥。見表1。

表1 我院“藥品說明書之外的用藥”類型(n=548)

2.3 “藥品說明書之外的用法”的評價

2.3.1 依據(jù)分類 我院548項(xiàng)說明書之外的用法均有依據(jù)，其中，91項(xiàng)用法(16.6%)是被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的說明書用法，見表2；256項(xiàng)用法(46.7%)符合國際指南用法；122項(xiàng)用法(22.3%)符合專家共識。上述3種“說明書之外的用法”證據(jù)等級類型占總數(shù)的84.5%(463/548)，見表3。

表2 由于國內(nèi)外藥品說明書不同造成的“藥品說明書之外的用法”

表3 我院“藥品說明書之外的用藥” 依據(jù)分類(n=548)

2.3.2 MICROMEDEX有效性、推薦級別和證據(jù)等級評價 MICROMEDEX 推薦、證據(jù)和有效性評價(Micromedex Recommendation，Evidence and Efficacy Rating)是用于評價藥物用法循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的常用方法,也是美國決定“說明書之外的用法”是否報(bào)銷的重要依據(jù)。它主要從有效性、是否推薦和證據(jù)等級等3方面進(jìn)行詳細(xì)的描述。有效性等級包括治療有效(Class Ⅰ)、證據(jù)支持有效(Class Ⅱa)、有效性具有爭議(Class Ⅱb)和治療無效(Class Ⅲ) 4個等級，有效性等級依次減弱；推薦等級包括推薦使用(Class Ⅰ)、大多數(shù)情況下推薦使用(Class Ⅱa)、在某些情況下推薦使用(Class Ⅱb)、不推薦使用(Class Ⅲ)和不明確(Class indeterminate)5個等級，推薦等級依次減弱；證據(jù)等級包括A類、B類、C類和沒有證據(jù)4類，證據(jù)等級依次減弱。

在548項(xiàng)“說明書之外的用法”中，260項(xiàng)(42.8%)已被MICROMEDEX收錄，有效性、推薦級別和證據(jù)等級見表4。

表4 “說明書之外的用法”的有效性、推薦級別和證據(jù)等級分類(n=260)

在MICROMEDEX收錄的260項(xiàng)用法中，有3項(xiàng)“說明書之外的用法”的療效評價是無效的；18項(xiàng) “說明書之外的用法”是不推薦使用的，見表5。其余288項(xiàng)(52.6%)用法未被MICROMEDEX收納和評估，表明盡管我院上報(bào)的“說明書之外的用法”具有各種依據(jù)，但仍有52.6%用法未被MICROMEDEX收錄，表明這些“說明書之外的用法”值得進(jìn)一步商榷，部分未被MICROMEDEX收錄的用法見表6。

表5 MICROMEDEX不推薦使用的“藥品說明書之外的用法” 舉例

表6 MICROMEDEX未收錄的“藥品說明書之外的用法” 舉例

3 討論

3.1 “說明書之外的用法”產(chǎn)生的原因和相關(guān)問題 造成“說明書之外的用法”產(chǎn)生的原因是多方面的[6]。首先是藥品審批方面，1938年美國的FDA只要求制藥公司提供藥品安全性數(shù)據(jù)，1962年Kefauver-Harris修正案強(qiáng)制要求FDA批準(zhǔn)的新藥應(yīng)提供有效性證據(jù)。因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物對于某個適應(yīng)證具有安全性和有效性。藥品審批整個過程大概需要10年。制藥公司若修改說明書也需要花費(fèi)大量時間和費(fèi)用。另外，某些說明書之外的用法已經(jīng)大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，獲得美國FDA審批，成為說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證，但國內(nèi)制藥廠家未對藥品說明書進(jìn)行更新，也造成了“說明書之外的用法”，如甲氨蝶呤、羥氯喹等。本研究顯示，約16.6%(91項(xiàng))“說明書之外的用法”已在美國FDA批準(zhǔn)，在美國屬于說明書用法，但國內(nèi)藥品說明書由于未進(jìn)行申報(bào)或更新，造成了“藥品說明書之外的用法”。此外，為加快進(jìn)口藥品申報(bào)和審批速度，國外制藥廠家僅對部分藥品適應(yīng)證進(jìn)行申報(bào)，造成了同一廠家生產(chǎn)的藥品在不同國家批準(zhǔn)的適應(yīng)證不同，如替加環(huán)素，阿加曲班和厄洛替尼等(見表2)。一旦藥品上市，F(xiàn)DA并未限制或管控醫(yī)生如何使用。其次是臨床需求方面，當(dāng)患者病情危重或在終末期時，沒有合理的替代藥品，醫(yī)生可能會嘗試使用臨床實(shí)踐、專業(yè)討論或文獻(xiàn)報(bào)道獲得了“說明說之外的用法”。另外，某些特殊人群(兒科、老年、妊娠或腫瘤患者)由于臨床試驗(yàn)的操作可行性和倫理學(xué)因素，并未進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)，造成了“藥品說明書之外的用法”在兒科患者和腫瘤患者廣泛存在[5,7-8]。

“藥品說明書之外的用法”會引起一系列問題[7,9-10]。首先，藥品的安全性和有效性是否得到驗(yàn)證。某些“藥品說明書之外的用法”缺乏大量、科學(xué)的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，其安全性和有效性仍需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。其次，醫(yī)療責(zé)任和倫理學(xué)問題?！逗諣栃粱浴访鞔_表明“若醫(yī)生認(rèn)為新的治療方法能夠治愈疾病、恢復(fù)健康或緩解痛苦，那么醫(yī)生有權(quán)使用新的治療方法”。醫(yī)生有責(zé)任告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)，必要時簽署知情同意書等。另外還有藥品報(bào)銷問題。各國的政策差別很大，某些保險(xiǎn)公司通常對“已接受的標(biāo)準(zhǔn)治療”和說明書用法給予報(bào)銷。

3.2 “說明書之外的用法”對策和建議 “藥品說明書之外的用法”在國外非常普遍。1982年4月，美國FDA對“藥品說明書之外的用法”發(fā)表聲明，“不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法”。2011年，F(xiàn)DA發(fā)布了“說明書之外用法”的說明，強(qiáng)調(diào)“若使用藥品說明書之外用法，醫(yī)生應(yīng)充分了解該藥品，并且具有強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)和臨床證據(jù)，并就藥品的使用和效果做好記錄”，但FDA不允許制藥公司對“說明書之外的用法”進(jìn)行推廣。英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(The Medicine and Healthcare Products Regulatory Agent,MHRA)發(fā)表聲明，強(qiáng)調(diào)醫(yī)生在“藥品說明書之外用法”問題上的建議和責(zé)任，如開具“藥品說明書之外的用法”前，應(yīng)有充分的證據(jù)和相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，使用過程對患者進(jìn)行監(jiān)測和隨訪，并記錄使用“說明書之外的用法”的原因[11]。澳大利亞藥品管理局(Therapeutic Goods Administration,TGA)并沒有“說明書之外用法”的特別聲明或指導(dǎo)原則，但有學(xué)者建議，如果有高質(zhì)量的證據(jù)支持，允許說明書之外的用法，否則不得使用[]。日本藥品和醫(yī)療器械局(Pharmaceutical and Medical Devices Agent,PDMA)目前沒有對“說明書之外用法”發(fā)表聲明。從全球角度考慮，通常認(rèn)為醫(yī)生開具“說明書之外的用法”是允許的，它引起了各國藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)的關(guān)注[11]。

廣東省藥學(xué)會發(fā)布了國內(nèi)首個專家共識，共識建議在具備了某些條件后，臨床可以使用“說明書之外用法”[12]。國內(nèi)也出現(xiàn)了《超藥品說明書用藥參考》的專著，它根據(jù)臨床實(shí)際應(yīng)用情況，收集了目前臨床常用的、主要的“藥品說明書之外的用法”，并列舉了大量國內(nèi)外參考文獻(xiàn)，編寫成本書。該書不但列出各主要藥品的說明書之外的用法，還按照循證醫(yī)學(xué)的要求，列舉了證據(jù)等級和文獻(xiàn)來源[13]。

本研究結(jié)果顯示，“藥品說明書之外的用法”現(xiàn)象在客觀上現(xiàn)實(shí)存在，它產(chǎn)生的原因很多，它涉及到藥品有效性、醫(yī)療責(zé)任、倫理學(xué)和報(bào)銷等問題，存在巨大法律風(fēng)險(xiǎn)。衛(wèi)生行政部門應(yīng)明確對待“藥品說明書之外的用法”的態(tài)度，建立相應(yīng)的管理制度；制藥公司應(yīng)積極推薦說明書的更新，特別是跨國公司在藥品申報(bào)時應(yīng)維持藥品說明書在不同國家的一致性；醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)規(guī)范醫(yī)生醫(yī)療行為，慎重使用“藥品說明書之外的用法”。

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