翟麗佳 閔鳳玲 周 瑋 高小惠 張麗娜

隨著我國人口老齡化，老年急性白血病的發(fā)病率逐漸增高，尤其是急性髓系白血病(AML)占了較大比例。多數(shù)老年患者伴有基礎(chǔ)疾病，臟器功能有所衰退，對標準化療耐受性下降，同時老年患者的耐藥性較年輕人高，不良核型發(fā)生率高，由骨髓增生異常綜合征(MDS)轉(zhuǎn)化比例增高，化療的完全緩解率(CR)、總體有效率下降，中位生存時間縮短，因此，選擇合適的治療方案、延長生存時間并提高生活質(zhì)量尤為重要。近年來CAG/HAG 預(yù)激方案在老年AML 治療中的效果得到較多證實［1，2］，本研究觀察了CAG/HAG 預(yù)激方案治療21 例老年AML 患者的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1.材料與方法

1.1 材料 選取2009 年6 月～2014 年5 月在我院接受治療的年齡＞60 歲的老年初治AML 患者21 例，均根據(jù)細胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)進行分型確診。細胞形態(tài)學(xué):根據(jù)FAB 分型:M1型5 例，M2型11 例，M5型5 例;免疫分型:21 例均表達CD13、CD33，18 例CD34陽性，17 例CD117陽性，16例HLA-DR 陽性，5 例CD14陽性，5 例CD7陽性，1 例CD19、CD56陽性。細胞遺傳學(xué):不良染色體核型7 例，復(fù)雜核型4例，預(yù)后中等核型12 例，預(yù)后良好核型2 例，均為t(8;21)染色體異位，其中伴c-kit 突變1 例，正常核型8 例，其中伴FLT3突變2 例，7 號染色體丟失2 例，8 號染色體異常2 例，inv(3q)1 例，t(9;11)染色體1 例。21 例患者中男性10 例，女性21 例;年齡65～81 歲，平均年齡68.16 ±3.48 歲;所有患者白細胞(WBC)計數(shù)均＜10 ×109/L，平均WBC 計數(shù)(3.52 ±0.14)×109/L，血紅蛋白(Hb)含量(71.57 ±2.63)g/L，血小板(PLT)計數(shù)(21.58 ±3.07)×109/L。合并糖尿病5 例，高血壓病5 例，乙型肝炎3 例，冠心病4 例，腦出血1 例，銀屑病1 例;同時發(fā)生髓外侵犯5 例，肝臟多發(fā)占位1 例，淺表淋巴結(jié)腫大2 例，縱隔淋巴結(jié)侵犯1 例，臀部包塊1 例;由MDS 轉(zhuǎn)化的白血病5 例。

1.2 方法 CAG/HAG 預(yù)激方案:13 例采用CAG 方案治療，8 例采用HAG 方案治療。CAG 方案為:阿克拉霉素10mg/d，連續(xù)靜脈給藥10～14 天;阿糖胞苷15mg/(m2·d)，分2 次皮下注射，d1-14;重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)300μg/d。HAG 方案為:高三尖杉酯堿1～2mg/d，連續(xù)靜脈給藥10～14 天，阿糖胞苷及G-CSF 用法同上。如WBC 計數(shù)＞20 ×109/L 則暫停G-CSF，待恢復(fù)至＜10.0 ×109/L 再使用?；熗瑫r給予止吐，堿化，適當水化，保護心、肝、腎等治療，并給予成分輸血等支持治療，PLT ＜20 ×109/L 者予單純PLT 輸注，Hb ＜60g/L 者予懸浮紅細胞治療。治療14 天后達到CR者原方案再鞏固1 次，達到部分緩解(PR)者給予原方案再誘導(dǎo)治療1 次，未緩解(NR)者更換化療方案。緩解后序貫給予DA、MA、EA、IDA、HA 等方案交替維持治療1～10 個療程。

1.3 觀察指標 觀察21 例患者的臨床療效、不良反應(yīng)及隨訪結(jié)果。

1.4 療效判定 以骨髓象、血象和臨床表現(xiàn)3 項內(nèi)容綜合判定臨床療效。CR:骨髓象見原始粒細胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原始單核細胞+幼稚單核細胞或原始淋巴細胞+幼稚淋巴細胞數(shù)≤5%，紅細胞及巨核細胞系正常;血象見Hb≥100g/L(男)或≥90g/L(女性及兒童)，中性粒細胞計數(shù)≥1.5 ×109/L，PLT 計數(shù)≥100 ×109/L，分類中無白血病細胞;臨床表現(xiàn)無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正常或接近正常。PR:骨髓象見原始粒細胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原始單核細胞+幼稚單核細胞或原始淋巴細胞+幼稚淋巴細胞數(shù)＞5%且≤20%，或血象及臨床表現(xiàn)中有任何一項未達到CR。NR:骨髓象、血象及臨床表現(xiàn)均未達PR。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2.結(jié)果

2.1 臨床療效 治療14 天后，21 例患者中CR14 例(66.67%)，PR2 例(9.52%)，NR5 例(23.81%)，總有效率76.19%(16/21)。NR 中有4 例為預(yù)后不良核型，1 例為正常核型伴FLT3 突變。PR 給予再次誘導(dǎo)后1 例達CR，NR 患者再誘導(dǎo)治療后1 例達PR，余未緩解。

2.2 不良反應(yīng) ①骨髓抑制:21 例患者中20 例出現(xiàn)骨髓抑制(95.24%)，平均骨髓抑制時間為10～14 天，粒細胞缺乏期達1 周左右，所有患者PLT 均＜20 ×109/L，期間需予PLT 輸注1～4 次，紅細胞輸注量約4～8U。②感染:21 例患者中11 例發(fā)生感染，有明確病原菌6 例，其中肺部感染8 例(38.10%)，敗血癥1 例(4.76%)，肛周感染1 例(4.76%)，腸道感染1 例(4.76%)。③其他不良反應(yīng):胃腸道反應(yīng)5 例(23.81%)，輕度肝功能損害2 例(9.52%)，心功能不全1 例(4.76%)，消化道出血1 例(4.76%)。

2.3 隨訪 21 例患者獲得3～26 個月隨訪，截止末次隨訪時間2014 年8 月，死亡19 例(90.48%)，中位生存時間13個月。1 例獲得最長生存時間26 個月，目前仍在隨訪中，染色體為t(8;21);1 例最短生存期者僅為3 個月，為復(fù)雜核型。

3.討論

AML 是造血干細胞特異性和克隆性改變的血液系統(tǒng)疾病，惡性程度很高。在成人急性白血病中，發(fā)病年齡在60 歲以上的AML 患者占了50%，老年患者由于機體適應(yīng)能力差、治療引起的不良反應(yīng)多，因此遠期預(yù)后較差，死亡率高［3］。在近10 余年中，老年急性白血病的治療效果并未明顯提高，其中AML 的CR 率僅為50%，中位生存期5～6 月，5 年生存率僅為4%［4］。具有不良染色體核型的患者，CR 率＜30%［5］。根據(jù)中國專家共識［6］中細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)預(yù)后分組資料顯示，年齡＞60 歲的AML 患者預(yù)后較好的比例僅為3.6%。目前老年AML 的治療方案有標準化療、去甲基化藥物治療、姑息治療、新藥臨床實驗及骨髓移植等。標準化療在CR 率和總生存率方面優(yōu)于姑息治療，但由于老年患者合并癥多，部分患者難以耐受，且部分患者由MDS 轉(zhuǎn)化而來，患者的耐藥發(fā)生率增加，常規(guī)化療療效欠佳，CR 率偏低。此外，隨著年齡的增加，基因組雜合性缺失顯著增加，導(dǎo)致基因高度不穩(wěn)定［7］，使得不良核型在老年患者中比率增高，這也成為影響預(yù)后的重要因素。

多數(shù)學(xué)者認為，對老年AML 患者應(yīng)慎重采用強烈化療方案［8］，治療方案應(yīng)個體化，化療藥物劑量宜小，可適當延長療程。由于老年人干細胞的自我復(fù)制和增殖能力較差，導(dǎo)致該年齡段患者化療后骨髓增生不良的時間延長，誘導(dǎo)死亡的風(fēng)險加大，而G-CSF 可刺激AML 細胞從G0期進入細胞增殖的S 期，因此將化療藥與G-CSF 相結(jié)合，可促進中性粒細胞的恢復(fù)。CAG/HAG 預(yù)激方案均采取小劑量化療藥與G-CSF 結(jié)合，其中阿克拉霉素對多藥耐藥細胞有確切療效，G-CSF 可提高其作用，阿糖胞苷、高三尖杉酯堿對髓系白血病細胞及其祖細胞均有細胞毒性作用，在低濃度下即可抑制其自我更新，因此該方案既能抑制白血病細胞的克隆并促進其凋亡，又可增強白細胞對藥物的敏感性，更加符合老年患者的治療需求［9］。吳小津等［10］采用該方案治療老年和非老年AML 患者，結(jié)果表明老年患者的總有效率顯著高于非老年患者，也證實了該方案應(yīng)用于老年患者的優(yōu)勢。陳懿建等［8］采用CAG 預(yù)激方案治療老年AML 患者的CR 率顯著高于常規(guī)化療組，3 年無病生存時間也顯著長于常規(guī)化療組，且不良反應(yīng)并未增加。趙立云［11］研究表明，采用CAG/HAG 方案治療老年AML，無論是否聯(lián)合中藥治療，CR 率均可達32.00%以上。本組21 例患者均采用CAG/HAG 方案進行誘導(dǎo)，其中CR14 例，PR2 例，NR5 例，總有效率為76.19%，與上述報道基本一致;但本組研究樣本較小，不良反應(yīng)及遠期療效有待臨床大樣本研究進一步證實。

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