趙勇 崔明勇

（山東省醫(yī)藥工業(yè)設(shè)計(jì)院，山東濟(jì)南 250013）

1 前言

生物治療通常指免疫保護(hù)治療等九個(gè)方面的治療方式，其從操作模式上可分為細(xì)胞治療和非細(xì)胞治療。細(xì)胞治療是指利用某些具有特定功能的細(xì)胞特性，采用生物工程方法獲取和通過(guò)體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后，使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體、促進(jìn)組織器官再生和機(jī)體康復(fù)等治療功效，從而達(dá)到治療疾病目的的一種治療方法（見(jiàn)圖1）。而非細(xì)胞治療主要是指抗體治療、藥物治療、細(xì)胞因子治療等利用細(xì)胞特性以外的治療方法和手段，這方面的工程介紹較多，本文不再過(guò)多的敘述。

圖1 細(xì)胞治療方法示意圖

細(xì)胞治療又稱為自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)（CLS-care life of science），簡(jiǎn)稱CLS 療法。CLS 自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)是一種新興的、具有顯著療效的生物治療方式，以其良好的療效，副作用小，更個(gè)體化和個(gè)性化等獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，提供了一種有前景的選擇。目前主要用于腫瘤、肝炎等疑難病癥的治療。

2 細(xì)胞治療的組成與流程

自體免疫細(xì)胞制備及治療流程如圖2：

細(xì)胞治療中心主要由臨床診斷治療、自體免疫細(xì)胞制備、康復(fù)保健和實(shí)驗(yàn)室研究與檢測(cè)四個(gè)主要部分和配套的行政服務(wù)、動(dòng)力保障等輔助設(shè)施組成。

臨床治療主要是完成對(duì)患者的篩選、抽血檢測(cè)和治療以及康復(fù)觀察和治療記錄等工作；細(xì)胞制備主要是對(duì)所得到的外周血進(jìn)行無(wú)菌放大培養(yǎng)為回輸提供臨床產(chǎn)品；康復(fù)保健是對(duì)患者檢前檢后的精神狀態(tài)的調(diào)節(jié)和心理干預(yù)；研發(fā)主要是結(jié)合臨床個(gè)體化的治療要求有針對(duì)性的就某些問(wèn)題進(jìn)行研究工作。各主要功能區(qū)域組成大致如下：

臨床治療區(qū)域由接待室（導(dǎo)診）、診斷室、采血室、回輸?shù)冉M成；

細(xì)胞制備區(qū)域由人凈區(qū)域、細(xì)胞擴(kuò)大純化、滅活、冷藏、清洗滅菌以及檢測(cè)等組成；康復(fù)保健區(qū)域由健身、休閑、理療、休息等組成；研發(fā)區(qū)由研發(fā)室、理化室、PCR 室、準(zhǔn)備室與培訓(xùn)室等組成；

行政區(qū)域由辦公室、會(huì)議室、衛(wèi)生設(shè)施等組成；動(dòng)力區(qū)域由冷機(jī)室、供氣室、HVAC 室、制水間等組成。

3 各區(qū)域功能要求與工程措施

根據(jù)自體免疫細(xì)胞制備、治療、康復(fù)所要求的條件，以及國(guó)家有關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)布局，并需符合環(huán)境、衛(wèi)生和藥品的管理標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 細(xì)胞制備區(qū)

3.1.1 工藝布局要求與設(shè)計(jì)

圖2 細(xì)胞治療流程圖

細(xì)胞制備是通過(guò)對(duì)從患者體內(nèi)采集的外周血進(jìn)行體外加工處理，包括培養(yǎng)擴(kuò)增、純化除菌等工藝操作后，制備出可再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的生物工程產(chǎn)品。

細(xì)胞制備的核心區(qū)域?yàn)闊o(wú)菌區(qū)，其工藝布局應(yīng)按工藝流程的要求確定，并根據(jù)工藝設(shè)備安裝和維修、管線布置及氣流組織形式等各種技術(shù)措施的要求綜合確定，避免人流和物流之間的交叉混雜，分別設(shè)置人員和物料進(jìn)出區(qū)域通道。其中，對(duì)有危害的活性微生物加工或加工過(guò)程中產(chǎn)生有危害的活性微生物的區(qū)域宜按雙通道更衣設(shè)計(jì)，且應(yīng)根據(jù)操作流程設(shè)置區(qū)域進(jìn)入與區(qū)域退出，并在空間上留有一定的間隔和距離。

另外，與規(guī)?；幤飞a(chǎn)相對(duì)比，由于產(chǎn)品有唯一性的要求，因此，除考慮將潔物物流和污物物流分開(kāi)，以及分別設(shè)置人員和物料的進(jìn)出口通道外，還應(yīng)通過(guò)主要操作流程的單向流設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確生產(chǎn)，防止臨床用藥出現(xiàn)差錯(cuò)。另外，在有活性微生物的制備區(qū)域所有物品均應(yīng)先行滅活后再外傳，并考慮合理的壓差梯度方向和空氣流流向，防止氣溶膠污染的發(fā)生（見(jiàn)圖3）。

存貯區(qū)主要存放各類冰箱、干燥箱、液氮罐、無(wú)菌培養(yǎng)液、培養(yǎng)瓶等，此環(huán)境也需要清潔無(wú)塵，并考慮房間流通空氣的供給。

清洗滅菌區(qū)應(yīng)與制備等其他區(qū)域有效分開(kāi)，并在區(qū)域內(nèi)完成細(xì)胞培養(yǎng)所需的清洗、準(zhǔn)備、消毒等工作。

項(xiàng)目建筑平面和空間布局設(shè)計(jì)應(yīng)具有靈活性，無(wú)菌區(qū)或潔凈區(qū)的主體結(jié)構(gòu)宜采用大空間或大跨度柱網(wǎng)，不宜采用內(nèi)墻承重的結(jié)構(gòu)形式。潔凈區(qū)圍護(hù)結(jié)構(gòu)的材料應(yīng)滿足保溫、隔熱、防火、防潮、隔聲性能等要求。潔凈裝修區(qū)的耐火等級(jí)應(yīng)不低于二級(jí)，應(yīng)采用氣密性好且在溫度和濕度變化的作用下變形小的材料。

無(wú)菌區(qū)的凈化措施可采用工作區(qū)局部?jī)艋腿铱諝鈨艋嘟Y(jié)合的形式，并滿足空氣或潔凈度等級(jí)的要求，需要注意的是氣流流速除滿足生產(chǎn)工藝的要求外，還應(yīng)滿足空氣潔凈度等級(jí)和人體生理的需求。目前，國(guó)內(nèi)外在建和已經(jīng)建設(shè)完成的自體免疫細(xì)胞治療中心所采用的潔凈技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，還不是很統(tǒng)一，即便在我國(guó)由于管理和隸屬關(guān)系的不同，所采用的標(biāo)準(zhǔn)也不一樣，但大部分采用的是醫(yī)療無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)，而采用藥品無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)的較少。考慮到我國(guó)的經(jīng)濟(jì)實(shí)力的逐步增強(qiáng)，在諸多領(lǐng)域已經(jīng)有能力與國(guó)際接軌，因此，建議新建自體免疫細(xì)胞治療中心的無(wú)菌制備區(qū)，采用SFDA 發(fā)布的2010 版GMP 無(wú)菌區(qū)的技術(shù)要求進(jìn)行設(shè)計(jì)和建造，以滿足患者不斷提高的醫(yī)療要求，并滿足進(jìn)一步開(kāi)展國(guó)際交流和對(duì)外醫(yī)療的要求。

項(xiàng)目的公用系統(tǒng)與傳統(tǒng)的大型公共設(shè)施和工業(yè)設(shè)施有明顯的區(qū)別，呈現(xiàn)品種多、用量少，在供應(yīng)質(zhì)量和供應(yīng)的可靠性上要求嚴(yán)格的特點(diǎn)，因此，建議項(xiàng)目公用系統(tǒng)盡量采用社會(huì)資源解決。例如，注射用水如自行生產(chǎn)和供應(yīng)，不僅需要很大的場(chǎng)地，維護(hù)和運(yùn)行的成本也很高；無(wú)菌氮?dú)夂投趸細(xì)怏w也不建議在裝置內(nèi)生產(chǎn)供應(yīng)，建議利用社會(huì)資源解決。

圖3 制備區(qū)布置參考圖

3.1.2 設(shè)備性能要求與選擇

無(wú)菌區(qū)內(nèi)應(yīng)采用防塵和防微生物污染的設(shè)備和設(shè)施，設(shè)備表面應(yīng)平整和光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫落，表面宜采用不銹鋼或其他金屬外殼保護(hù)。并注意一些有特殊要求的設(shè)施設(shè)備的要求，例如：制備區(qū)需要使用的工作臺(tái)，在安裝和選用時(shí)，臺(tái)面要以光滑壓塑做表面，為白色或灰色，以利于解剖組織及酚紅顯示pH的觀察等，其主要設(shè)備詳見(jiàn)下表。

3.2 臨床診斷與治療

本區(qū)的任務(wù)是診斷、治療、預(yù)防人體疾病或評(píng)估人體健康提供信息，對(duì)取自人體的材料（比如：外周血）進(jìn)行生物學(xué)、微生物學(xué)、生物物理學(xué)、免疫學(xué)、化學(xué)、血液細(xì)胞學(xué)、血液免疫學(xué)、細(xì)胞學(xué)等的檢驗(yàn)，并提供其檢驗(yàn)范圍的咨詢服務(wù)，包括對(duì)患者的解釋和進(jìn)一步向患者提出適當(dāng)檢驗(yàn)建議。

3.3 研發(fā)實(shí)驗(yàn)室

臨床研發(fā)實(shí)驗(yàn)室是主要承擔(dān)患者的個(gè)性化和針對(duì)性的研究，通常按生物安全防護(hù)在二級(jí)防護(hù)水平考慮。項(xiàng)目所需設(shè)施、設(shè)備和材料（含防護(hù)屏障）應(yīng)盡可能符合國(guó)家相關(guān)的二級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)和要求，以提高設(shè)施的適應(yīng)能力和應(yīng)用范圍。

3.4 康復(fù)區(qū)域

康復(fù)區(qū)域通常按照休閑能力模式設(shè)計(jì)，包括三個(gè)主要方面：功能干預(yù)、休閑教育、娛樂(lè)參與。在準(zhǔn)確評(píng)估患者的功能缺損的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)和實(shí)施特殊的干預(yù)措施，利用各種治療技術(shù)，開(kāi)展提高功能的訓(xùn)練科目，最終目標(biāo)是排除存在的缺陷和障礙，提高患者的生存與生活能力。

表 常用的儀器和設(shè)備選用一覽表

康復(fù)區(qū)設(shè)計(jì)應(yīng)強(qiáng)調(diào)人、環(huán)境、建筑三者的共存與融合，以提高接受健康養(yǎng)生服務(wù)群體的服務(wù)質(zhì)量為目標(biāo)，創(chuàng)造更具人性化空間，要考慮接受健康服務(wù)個(gè)體的活動(dòng)、健身的需求，力求功能特點(diǎn)突出，適用便捷有效。

設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)使各區(qū)間的聯(lián)系更加方便，使人們?nèi)雲(yún)^(qū)后看到各個(gè)建筑物之間的豐富空間，創(chuàng)造出移步換景的視覺(jué)效果，避免幽深和空洞的視覺(jué)感受。

細(xì)胞治療中心各區(qū)之間的布置要求，參見(jiàn)圖4。

3.5 問(wèn)題討論

生物細(xì)胞治療中心項(xiàng)目涵蓋了藥品的生產(chǎn)性功能、產(chǎn)品研發(fā)功能和診療功能等多個(gè)功能區(qū)域，如何定義此類設(shè)施的建筑屬性和類別，不僅關(guān)乎到設(shè)施的建設(shè)管理，還關(guān)乎到設(shè)施的使用管理，只有規(guī)范的管理才能有效體現(xiàn)建筑物的良好功能，為社會(huì)提供可以預(yù)見(jiàn)的規(guī)范化的服務(wù)。

圖4 中心總體布置示例

[1] GB50346-2011.生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范[S].

[2] GB19489—2008.實(shí)驗(yàn)室生物安全通用要求[S].

[3] WS233—2002.微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則[S].

[4] WS/T251—2005.臨床實(shí)驗(yàn)室安全準(zhǔn)則[S].

[5] 實(shí)驗(yàn)室生物安全手冊(cè)[M].（WHO，第3 版，2004-11）

[6] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 修訂)[S].（中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部）.

[7] 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范[S].(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2003)

[8] ISO15189，2007.醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室—質(zhì)量和能力的專用要求[S].

[9] 美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正法案最終規(guī)則（2003）[S].