鄧國華

（中石化上海工程有限公司，上海 200120）

藥品安全始終是全球制藥業(yè)、政府監(jiān)管與公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。對于許多制藥企業(yè)而言，隨著藥品動(dòng)物試驗(yàn)的廣泛應(yīng)用，動(dòng)物房已逐漸成為藥廠基本配置。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要用于無菌制劑的質(zhì)量控制和新藥研發(fā)的臨床前安全評價(jià)。在無菌制劑的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，主要包括了注射劑的熱原檢查、生物制品的熱原、異常毒性檢查，以及部分注射劑和生物制品的升壓或降壓物質(zhì)檢查，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大多是鼠、兔等小動(dòng)物。在新藥研發(fā)的臨床前安全評價(jià)環(huán)節(jié)，需要開展急性慢性毒性、病理組織學(xué)、生殖毒性、遺傳毒性、安全藥理學(xué)等各項(xiàng)研究，所涉及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種類也從鼠、兔等小動(dòng)物到犬、猴等大動(dòng)物。

隨著醫(yī)藥行業(yè)所使用動(dòng)物數(shù)量及規(guī)模的不斷增加，尤其是近年來，新藥研發(fā)企業(yè)大量涌現(xiàn),藥物臨床前安全評價(jià)的市場迅速擴(kuò)張。筆者認(rèn)為，對動(dòng)物房廢水處理問題的重視程度亟需提高，動(dòng)物房廢水不應(yīng)成為醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)的企業(yè)污染防治的盲點(diǎn)。

1 動(dòng)物房廢水的基本情況

一般醫(yī)藥企業(yè)的動(dòng)物房分為普通動(dòng)物房和動(dòng)物生物安全實(shí)驗(yàn)室兩大類。我國大部分醫(yī)藥企業(yè)的動(dòng)物房為普通動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室；少數(shù)生物制品企業(yè)和新藥研發(fā)單位的動(dòng)物房屬于動(dòng)物生物安全實(shí)驗(yàn)室，一般為ABSL-3以下級別。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室內(nèi)涉及的病原微生物的情況，以ABSL-1、ABSL-2、ABSL-3、ABSL-4（animal bio-safety level，ABSL）表示從事動(dòng)物活體操作的實(shí)驗(yàn)室的相應(yīng)生物安全防護(hù)水平。一級防護(hù)水平最低，四級防護(hù)水平最高。

動(dòng)物房廢水的主要來源是大動(dòng)物（猴、犬等）的排泄物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中產(chǎn)生的廢水，動(dòng)物籠具沖洗水和地面沖洗水等。

動(dòng)物房廢水有其自身的特點(diǎn), 比如日排水量較大，且隨實(shí)驗(yàn)進(jìn)展程度有較大波動(dòng)且間斷性強(qiáng)。對于擁有大動(dòng)物的動(dòng)物房，其廢水可能含有動(dòng)物毛發(fā)、糞便、尿液和血液等。對于生物安全防護(hù)水平較高的動(dòng)物房廢水，可能含有活的病毒、細(xì)菌、真菌或者寄生蟲等病原微生物，潛在風(fēng)險(xiǎn)較大。

2 動(dòng)物房廢水的處置要求

針對醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)物房廢水，環(huán)保部門還沒有出臺(tái)具體的處理規(guī)范和污染物排放的標(biāo)準(zhǔn)，但建設(shè)項(xiàng)目環(huán)評及批復(fù)中一般都要求此類廢水先要進(jìn)行預(yù)處理后，才能納入城市排水管網(wǎng)或企業(yè)污水處理站進(jìn)行后續(xù)處理。

對于普通動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室、生物安全防護(hù)水平較低的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室（ABSL-1 及以下級別）產(chǎn)生的廢水，由于該類實(shí)驗(yàn)室一般都不涉及高致病性病原微生物，且生物危害可預(yù)知。其廢水預(yù)處理的要求一般是參照 《醫(yī)療機(jī)構(gòu)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》（GB18466—2005）。具體是在該標(biāo)準(zhǔn)的表1 傳染病、結(jié)核病醫(yī)療機(jī)構(gòu)水污染物排放限值中選取糞大腸菌群數(shù)、腸道致病菌、腸道病毒和結(jié)核桿菌作為衛(wèi)生指標(biāo)執(zhí)行（詳見表1）。上述廢水，目前采取的常規(guī)處置措施是采用化學(xué)消毒進(jìn)行預(yù)處理。

表1 傳染病、結(jié)核病醫(yī)療機(jī)構(gòu)水污染物排放限值（日均值）

對于防護(hù)水平較高的動(dòng)物房廢水，可能含有高致病性病原微生物，其預(yù)處理措施會(huì)依據(jù)生物安全實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)要求執(zhí)行?！秾?shí)驗(yàn)室生物安全通用要求》（GB19489—2008）中規(guī)定，“對于生物安全防護(hù)水平較高的動(dòng)物生物安全實(shí)驗(yàn)室（ABSL-2 及以上級別）產(chǎn)生的廢水，應(yīng)消毒滅菌處理”；《生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范》（GB50346—2011）中規(guī)定，“ABSL-2 防護(hù)區(qū)污水的處理裝置可采用化學(xué)消毒或高溫滅菌方式。三級和四級生物安全實(shí)驗(yàn)室防護(hù)區(qū)活毒廢水的處理裝置應(yīng)采用高溫滅菌方式”。目前在實(shí)際項(xiàng)目中，一般在動(dòng)物房內(nèi)設(shè)獨(dú)立管網(wǎng)收集廢水，收集后的廢水需統(tǒng)一進(jìn)行滅菌預(yù)處理，多以高溫滅菌法為常見。動(dòng)物房可能涉及的高致病性病原微生物種類主要取決于其實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和特點(diǎn)，一般會(huì)選擇一定時(shí)期內(nèi)操作的特定微生物作為目標(biāo)微生物，以監(jiān)測滅菌效果。

3 動(dòng)物房廢水的化學(xué)消毒

3.1 常用化學(xué)消毒方式

3.1.1 液氯

液氯消毒由于其成本較低，是一種應(yīng)用廣泛的消毒方法。氯在水中分解產(chǎn)生次氯酸，依靠其較強(qiáng)的氧化作用可以滅活水中的絕大多數(shù)致病細(xì)菌。但是液氯消毒也有明顯的缺點(diǎn)，液氯與水中的氨反應(yīng)會(huì)生成氯胺，降低消毒效率。另外，液氯消毒容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，如三氯甲烷等，有生物毒性。因此，目前液氯消毒在國內(nèi)逐漸受到限制。

3.1.2 二氧化氯

二氧化氯是目前公認(rèn)的安全高效的強(qiáng)力殺菌劑，對廢水中病原微生物包括病毒、芽孢、異養(yǎng)菌和真菌等，均有殺滅效果。其主要優(yōu)勢是消毒過程不產(chǎn)生有機(jī)氯化物，消毒效果不受pH 的影響。但其制取設(shè)備相對復(fù)雜，對操作管理要求比較高。

3.1.3 次氯酸鈉

次氯酸鈉也是使用較早的一種消毒劑，其原理是利用次氯酸根與水反應(yīng)生成弱電解質(zhì)的次氯酸，其消毒機(jī)理與液氯消毒相同。次氯酸鈉消毒劑可以直接在市場上購買，來源較為方便。但次氯酸鈉消毒劑消毒能力弱，溶液易變質(zhì)，不易儲(chǔ)存。

3.1.4 臭氧

臭氧具有很強(qiáng)的氧化能力，其氧化性比氧、氯、二氧化氯以及高錳酸鉀等都高，是常用氧化劑中氧化能力最強(qiáng)的。同時(shí)，臭氧在水溶液中分解產(chǎn)生的自由基活性，對微生物的滅活效果比幾種含氯消毒劑都好，殺菌能力大約是次氯酸的10～100 倍。但是，目前國內(nèi)生產(chǎn)的臭氧發(fā)生器一般都以空氣為原料，產(chǎn)率比較低，設(shè)備復(fù)雜，投資大，運(yùn)行能耗大，所以臭氧消毒的性價(jià)比不高。另外，空氣中臭氧濃度超過一定的限值對人體健康有害，使用時(shí)必須有相應(yīng)的安全防范措施，如尾氣處理。

目前工程實(shí)踐中含氯消毒劑的投加量一般為30～50 mg/L，接觸時(shí)間一般大于1.5 h，余氯要求控制在6.5～10 mg/L。臭氧的投加量一般為30～50 mg/L，接觸時(shí)間一般大于0.5 h。采用含氯消毒劑進(jìn)行廢水預(yù)處理后，廢水可能會(huì)存在一些生物毒性，如果直接并入企業(yè)二級污水處理站會(huì)對生化處理產(chǎn)生影響，因此需要考慮脫氯的問題。目前常見的脫氯方式是添加過量的二氧化硫等還原性藥劑(如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉)。另外，活性炭也是一種較好的脫氯劑[1]。

總之，動(dòng)物房廢水化學(xué)消毒預(yù)處理措施的選擇，既要考慮消毒效果、運(yùn)行的安全穩(wěn)定，又要兼顧投資成本、運(yùn)行費(fèi)用。企業(yè)可以結(jié)合廠內(nèi)二級污水處理站出水的消毒工藝，統(tǒng)籌考慮廢水預(yù)處理化學(xué)消毒劑的選擇。目前，含氯消毒劑仍占有主導(dǎo)地位，尤其在中型以下規(guī)模的藥品生產(chǎn)企業(yè)和以藥物安全評價(jià)、研發(fā)為主業(yè)的企業(yè)被廣泛應(yīng)用。對于大型藥品生產(chǎn)企業(yè)，由于其自身的生產(chǎn)管理水平較高，逐步開始使用臭氧技術(shù)，一方面可以對企業(yè)污水處理站的廢水進(jìn)行深度處理，另一方面可以兼顧動(dòng)物房廢水的消毒問題。

3.2 工程實(shí)例

國內(nèi)某臨床前藥物安全評價(jià)研究中心，擁有80 間非嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房和28 間嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房。動(dòng)物房均屬于普通動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室，不涉及生物安全等級。企業(yè)的廢水主要來源是大動(dòng)物（猴、犬等）的排泄物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中產(chǎn)生廢水，動(dòng)物籠具沖洗水、地面沖洗水和生活污水等。由于企業(yè)位于工業(yè)園區(qū)內(nèi)，廢水經(jīng)預(yù)處理滿足園區(qū)污水廠納管標(biāo)準(zhǔn)即可。廠內(nèi)污水處理設(shè)施的設(shè)計(jì)進(jìn)出水水質(zhì)情況見表2。

筆者設(shè)計(jì)廢水預(yù)處理系統(tǒng)時(shí)采用了“化糞池+二氧化氯消毒”的工藝。動(dòng)物房的廢水收集后首先排至化糞池，其出水經(jīng)調(diào)節(jié)后，由泵（帶鉸刀）送至接觸消毒池用二氧化氯消毒后納管排入園區(qū)污水處理廠。該項(xiàng)目的廢水預(yù)處理流程見圖1。

表2 污水處理設(shè)施設(shè)計(jì)進(jìn)、出水水質(zhì)

圖1 某臨床前藥物安全評價(jià)研究中心動(dòng)物房廢水預(yù)處理工藝

化糞池的設(shè)計(jì)參數(shù)是依據(jù)廢水停留時(shí)間不小于36 h，污泥清掏周期1a，在給排水圖集03S702 中直接選用的。標(biāo)準(zhǔn)的三格式設(shè)計(jì)，前端一格初步沉渣，后面兩格進(jìn)行污水厭氧腐化處理。實(shí)踐證明通過化糞池的設(shè)置，可以有效去除部分SS 及有機(jī)物污染物，對后續(xù)二氧化氯投加量的控制極為有利。二氧化氯是按45 mg/L 投加量投加，消毒接觸時(shí)間按1.5 h 設(shè)計(jì)。該項(xiàng)目建成投運(yùn)以來，出水水質(zhì)均滿足園區(qū)污水廠的接管標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)效果，可見該預(yù)處理措施是完全可行的。

對于建設(shè)在工業(yè)園區(qū)內(nèi)的藥物安全評價(jià)企業(yè)，其廢水來源主要是動(dòng)物房廢水，選擇氧化性較強(qiáng)的二氧化氯化學(xué)消毒劑，即可滿足消毒要求，又可以對COD的去除產(chǎn)生一定效果。一般廢水經(jīng)上述流程處理后即可滿足納管標(biāo)準(zhǔn)，接入園區(qū)污水管網(wǎng)。因此，上述廢水預(yù)處理流程對于類似企業(yè)是可借鑒的。

4 動(dòng)物房廢水的高溫滅菌

4.1 高溫滅菌的原理

高溫對廢水中微生物有明顯的致死作用。高溫滅菌主要是利用高溫使菌體變性或凝固，酶失去活性，而使細(xì)菌死亡。但在細(xì)菌凝固之前，DNA 單螺旋斷裂的細(xì)微變化已發(fā)生，可能是主要的致死因素。高溫下病毒DNA 和RNA 中的化學(xué)鍵吸收熱量導(dǎo)致鍵斷裂的過程是病毒高溫失活的核心。細(xì)菌蛋白質(zhì)、核酸等化學(xué)結(jié)構(gòu)是由氫鍵連接的，而氫鍵是較弱的化學(xué)鍵，當(dāng)菌體受熱時(shí)，氫鍵遭到破壞，蛋白質(zhì)、核酸、酶等結(jié)構(gòu)也隨之被破壞，失去其生物學(xué)活性，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。此外，高溫亦可導(dǎo)致胞膜功能損傷而使小分子物質(zhì)以及降解的核糖體漏出。

4.2 工藝流程

廢水高溫滅菌一般有序批式和連續(xù)式兩種方式。

4.2.1 序批式

廢水收集后送至溫控滅菌罐（不同滅菌罐之間可以相互切換）進(jìn)行高溫滅菌處理，在溫控滅菌罐內(nèi)保持滅活的溫度并停留一定時(shí)間，待病菌全部被殺死后,廢水需冷卻至40℃以下后,并入企業(yè)的污水處理站。具體流程示意見圖2。

4.2.2 連續(xù)式

廢水進(jìn)入調(diào)節(jié)罐后，經(jīng)熱交換器預(yù)加熱處理后進(jìn)入加熱滅菌器，在滅菌器內(nèi)廢水被高溫滅菌，已滅菌的廢水再進(jìn)入熱交換器進(jìn)行冷卻，冷卻后的廢水通過排污口排出，熱交換器是使已滅菌的高溫廢水對進(jìn)入待處理廢水進(jìn)行預(yù)加熱，同時(shí)自己得到冷卻，以節(jié)約能源。具體流程示意見圖3。

圖2 序批式蒸汽加熱滅菌裝置流程示意圖

圖3 連續(xù)式高溫滅菌裝置流程示意圖

相比較而言，序批式高溫滅菌主要優(yōu)勢是初期投資小，在系統(tǒng)故障時(shí)可以臨時(shí)用化學(xué)消毒法替代，滅菌罐互為備用便于檢修；缺點(diǎn)是占地面積較大，廢水等待處理時(shí)間較長。連續(xù)式高溫滅菌主要優(yōu)勢是處理能力強(qiáng)，最大限度減少廢水的儲(chǔ)存量，加熱效率高，大幅降低了加熱時(shí)間和能量損耗，且節(jié)省空間[2]。缺點(diǎn)是初期投資較高，故障應(yīng)急措施不夠完善，一般沒有備用設(shè)備。序批式和連續(xù)式高溫滅菌工藝各有特點(diǎn)，但兩者安全可靠，均可以靈活調(diào)整滅菌的溫度和廢水接觸時(shí)間。二者根本區(qū)別在于序批式將廢水儲(chǔ)存后再處理，連續(xù)式則采取邊收集邊處理的方式?？傊陨蟽煞N高溫滅菌方式各有利弊，設(shè)計(jì)時(shí)需結(jié)合實(shí)際工程的特點(diǎn)合理選擇。

4.3 廢水高溫滅菌的影響因素

4.3.1 溫度

溫度是保證徹底消滅各種病毒、病原體最關(guān)鍵因素。溫度一般采用121℃、134℃等[3]，由于現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)耐熱達(dá)到此溫度的病菌，故新近發(fā)展的熱處理技術(shù)設(shè)備溫度已能達(dá)到l50℃或更高。

4.3.2 接觸時(shí)間

一定的接觸時(shí)間，是滅菌效果的重要保證，接觸時(shí)間可根據(jù)需要調(diào)整，是技術(shù)設(shè)備先進(jìn)性的標(biāo)志之一。在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，一般要求達(dá)到滅菌的程度，以微生物數(shù)目降低6 個(gè)數(shù)量級或達(dá)到10-6級為準(zhǔn)，即微生物殘留的概率為百萬分之一。目前實(shí)驗(yàn)室廢水通常的滅菌時(shí)間為30 min。

4.3.3 冷卻方式

由于廢水被加熱，必須冷卻到一定溫度以下才能并入企業(yè)污水處理站。

序批式高溫滅菌一般采用夾套冷卻的方式，當(dāng)滅菌過程完成后，冷卻循環(huán)水進(jìn)入夾套對罐體內(nèi)高溫廢水進(jìn)行冷卻，將廢水溫度由100～150℃降至40℃以下[4]。

連續(xù)式高溫滅菌一般采用熱交換器進(jìn)行熱交換的方式，該方式只冷卻最終液體，通過熱電偶以及PLC控制，保證外排廢水溫度達(dá)到40℃以下。罐體的熱量可以保留，這樣可節(jié)省大量冷卻水以及下次加熱所需能量，處理效率高。

5 結(jié)束語

動(dòng)物房的廢水屬于可能含有致病微生物和未知生物因子的生物危害廢水，嚴(yán)重威脅著環(huán)境安全和人群健康，必須進(jìn)行無害化的預(yù)處理。同時(shí)，需要依據(jù)動(dòng)物房的防護(hù)水平有針對性的選擇合適的消毒滅菌措施，既要堅(jiān)決杜絕環(huán)境污染事故的發(fā)生，也要避免出現(xiàn)“大馬拉小車”的現(xiàn)象。筆者認(rèn)為為了控制廢水消毒滅菌的效果，建議采用指示微生物作為檢驗(yàn)指標(biāo)。指示微生物應(yīng)選擇耐受性強(qiáng)、易于檢測的微生物做指標(biāo)。比如枯草芽胞桿菌黑色變種芽孢耐消毒劑和物理消毒的條件強(qiáng)于一般的病原微生物，易于獲得和檢測，無致病性，可以選擇其作為指示微生物指標(biāo)。

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